Annual Research Review: The (epi)genetics of neurodevelopmental disorders in the era of
whole-genome sequencing – unveiling the dark matter
Kiser, Rivero & Lesch
Neuro-ontwikkelingsstoornissen (NDD’s) zoals intellectuele beperking (ID), autisme spectrum stoornis (ASD) en
aandachts-tekort/hyperactiviteit stoornis (ADHD) vertonen overlap, gekenmerkt door een vroeg ontstaan van
ernstige beperkingen in de domeinen aandacht, motivatie, cognitie en emotie. Dit kan genetisch veroorzaakt
worden door enkele, zeldzame genomische variaties of door vaker voorkomende varianten, of door beide.
Deze interactie van genetische varianten veroorzaakt waarschijnlijk een genetische ‘last’ wat tekorten in het
ontwikkelingstraject veroorzaakt.
ADHD:
ADHD wordt beschreven als een heterogeen syndroom wat bestaat uit aandachtsproblemen die niet passen bij
de ontwikkeling, hyperactiviteit, verhoogde impulsiviteit en motivationele/emotionele disregulatie. Het wordt
vaak gezien als een extreem van gedragskenmerken, die voorkomt in gezinnen met een complexe interactie
tussen meerdere genen die het individuele fenotype beïnvloedt. Het wordt dus gezien als een
ontwikkelingsspectrum van kenmerken die door de hele populatie vertoond worden, wat getransformeerd
wordt in een categorische diagnose gebaseerd op grenswaarden die verkregen zijn van observaties met
‘onaangepast’ gedrag in kinderen. De grenswaarden zijn gebaseerd op oordelen over de mate van beperking in
het normaal sociaal kunnen functioneren.
Autisme Spectrum Disorder:
ASD wordt gekenmerkt door tekorten in sociale cognitie, communicatieve interactie en emotioneel leren en
patronen van repetitief, beperkt gedrag of interesses en verzet tegen onvoorspelbare veranderingen van de
dagelijkse routine. ASD komt meer voor onder jongens dan onder meisjes; 75% is mannelijk. Hier zijn
verschillende mogelijke verklaringen voor. Zo zou het kunnen dat meisjes of vrouwen met ASD een hogere druk
hebben om zich aan te passen vergeleken met jongens of mannen met dezelfde beperkingen. Het zou ook
kunnen dat ASD een extreme vorm van de mannelijke hersenen representeert, met een hoge gevoeligheid
voor structuur en nalatigheid van de gedachten van andere mensen. Individuen met ASD vertonen atypische
empathie, maar ze zijn wel meer responsief tegenover andere individuen met ASD.
Verstandelijke beperking:
Verstandelijke beperking (ID) bevat een heterogene groep van stoornissen met verschillende mate van
verstandelijke beperkingen, sociale beperkingen en gedragsmaladaptatie. Mutaties in chromosomen en
mutaties in enkele en groepen genen zijn geïdentificeerd als causaal in sommige gevallen, maar in de meeste
gevallen is de oorzaak onbekend. Verstandelijke beperkingen worden gedifferentieerd als syndroom of als geen
syndroom.
De meerderheid van de NDD’s zijn een opeenhoping van complexe kenmerken, die waarschijnlijk gemoduleerd
worden door veel verschillende risico- en protectieve genetische varianten. Deze genetische onderbouwingen
worden weer beïnvloed door interacties met omgevingsinvloeden. De NDD’s komen vaak samen voor. Zo
komen bij mensen met ASD ook vaak aandachtsproblemen en ongepaste impulsiviteit voor en bij mensen met
ADHD ook vaak taalachterstand (pragmatiek) en overgevoeligheid.
Uit verschillende onderzoeken blijkt dat in ADHD, ASD en ADHD met ASD een grote erfelijkheidscomponent
bevat. Een onderzoek bij kinderen van 9-12 jaar vond dat er een algemene onderliggende genetische factor is
in zowel categorieën van ASD als ADHD-kenmerken die 30-40% van de variantie verklaart. Daarnaast waren er
kleinere genetische en omgevingsinvloeden die voor ongeveer 4-6% extra variantie verklaren. Er zijn dus zowel
gedeelde als unieke genetische factoren die in interactie met de omgeving beide stoornissen veroorzaken.
Risicogenen worden ook gedeeld voor fundamentele neurale mechanismen tussen NDD’s en andere
neuropsychiatrische stoornissen. Er wordt gedacht dat deze combinaties van stoornissen dezelfde genetische
factoren delen maar ook overlappen en etiologische gemeenschappelijkheden hebben. Een gedeelde invloed
van genetische variantie en relatief hoge maten van comorbiditeit suggereert dat er waarschijnlijk
gemeenschappelijke, genetische mechanismen in NDD’s zijn.
1
whole-genome sequencing – unveiling the dark matter
Kiser, Rivero & Lesch
Neuro-ontwikkelingsstoornissen (NDD’s) zoals intellectuele beperking (ID), autisme spectrum stoornis (ASD) en
aandachts-tekort/hyperactiviteit stoornis (ADHD) vertonen overlap, gekenmerkt door een vroeg ontstaan van
ernstige beperkingen in de domeinen aandacht, motivatie, cognitie en emotie. Dit kan genetisch veroorzaakt
worden door enkele, zeldzame genomische variaties of door vaker voorkomende varianten, of door beide.
Deze interactie van genetische varianten veroorzaakt waarschijnlijk een genetische ‘last’ wat tekorten in het
ontwikkelingstraject veroorzaakt.
ADHD:
ADHD wordt beschreven als een heterogeen syndroom wat bestaat uit aandachtsproblemen die niet passen bij
de ontwikkeling, hyperactiviteit, verhoogde impulsiviteit en motivationele/emotionele disregulatie. Het wordt
vaak gezien als een extreem van gedragskenmerken, die voorkomt in gezinnen met een complexe interactie
tussen meerdere genen die het individuele fenotype beïnvloedt. Het wordt dus gezien als een
ontwikkelingsspectrum van kenmerken die door de hele populatie vertoond worden, wat getransformeerd
wordt in een categorische diagnose gebaseerd op grenswaarden die verkregen zijn van observaties met
‘onaangepast’ gedrag in kinderen. De grenswaarden zijn gebaseerd op oordelen over de mate van beperking in
het normaal sociaal kunnen functioneren.
Autisme Spectrum Disorder:
ASD wordt gekenmerkt door tekorten in sociale cognitie, communicatieve interactie en emotioneel leren en
patronen van repetitief, beperkt gedrag of interesses en verzet tegen onvoorspelbare veranderingen van de
dagelijkse routine. ASD komt meer voor onder jongens dan onder meisjes; 75% is mannelijk. Hier zijn
verschillende mogelijke verklaringen voor. Zo zou het kunnen dat meisjes of vrouwen met ASD een hogere druk
hebben om zich aan te passen vergeleken met jongens of mannen met dezelfde beperkingen. Het zou ook
kunnen dat ASD een extreme vorm van de mannelijke hersenen representeert, met een hoge gevoeligheid
voor structuur en nalatigheid van de gedachten van andere mensen. Individuen met ASD vertonen atypische
empathie, maar ze zijn wel meer responsief tegenover andere individuen met ASD.
Verstandelijke beperking:
Verstandelijke beperking (ID) bevat een heterogene groep van stoornissen met verschillende mate van
verstandelijke beperkingen, sociale beperkingen en gedragsmaladaptatie. Mutaties in chromosomen en
mutaties in enkele en groepen genen zijn geïdentificeerd als causaal in sommige gevallen, maar in de meeste
gevallen is de oorzaak onbekend. Verstandelijke beperkingen worden gedifferentieerd als syndroom of als geen
syndroom.
De meerderheid van de NDD’s zijn een opeenhoping van complexe kenmerken, die waarschijnlijk gemoduleerd
worden door veel verschillende risico- en protectieve genetische varianten. Deze genetische onderbouwingen
worden weer beïnvloed door interacties met omgevingsinvloeden. De NDD’s komen vaak samen voor. Zo
komen bij mensen met ASD ook vaak aandachtsproblemen en ongepaste impulsiviteit voor en bij mensen met
ADHD ook vaak taalachterstand (pragmatiek) en overgevoeligheid.
Uit verschillende onderzoeken blijkt dat in ADHD, ASD en ADHD met ASD een grote erfelijkheidscomponent
bevat. Een onderzoek bij kinderen van 9-12 jaar vond dat er een algemene onderliggende genetische factor is
in zowel categorieën van ASD als ADHD-kenmerken die 30-40% van de variantie verklaart. Daarnaast waren er
kleinere genetische en omgevingsinvloeden die voor ongeveer 4-6% extra variantie verklaren. Er zijn dus zowel
gedeelde als unieke genetische factoren die in interactie met de omgeving beide stoornissen veroorzaken.
Risicogenen worden ook gedeeld voor fundamentele neurale mechanismen tussen NDD’s en andere
neuropsychiatrische stoornissen. Er wordt gedacht dat deze combinaties van stoornissen dezelfde genetische
factoren delen maar ook overlappen en etiologische gemeenschappelijkheden hebben. Een gedeelde invloed
van genetische variantie en relatief hoge maten van comorbiditeit suggereert dat er waarschijnlijk
gemeenschappelijke, genetische mechanismen in NDD’s zijn.
1
