DISLIPIDEMIAS
Las enfermedades cardiovasculares constituyen la primera causa de muerte en México; entre los factores de
riesgo se encuentra el hipercolesterolemia, cuya incidencia ha ido en aumento por el consumo de grasas
saturadas, el sedentarismo y otros factores de riesgo mayores como el tabaquismo, la diabetes y la
hipertensión arterial. Las dislipidemias son un conjunto de enfermedades asintomáticas causadas por
concentraciones anormales de las lipoproteínas sanguíneas.
Se clasifican por síndromes que engloban diversas etiologías y distintos riesgos cardiovasculares. Se debe
establecer su etiología y la probabilidad de que causen un evento cardiovascular. En la Encuesta Nacional de
Salud 2006 se informa una prevalencia de hipercolesterolemia en la población general de 26.5 %, 28.8 % en
las mujeres y 22.7 % en los hombres. La prevalencia general del hipercolesterolemia es de 50.6 %, 56.9 % en
las mujeres y 44.2 % en los hombres. La dislipidemia más frecuente es la hipoalfalipoproteinemia (58.9 % en
la población total, 69.7 % en los hombres y 48.8 % en las mujeres).
COLESTEROL
El colesterol (3-hidroxi-5,6 colesteno) es una molécula indispensable para la vida, desempeña funciones
estructurales y metabólicas que son vitales para el ser humano. Se encuentra anclado estratégicamente en
las membranas de cada célula donde modula la fluidez, permeabilidad y en consecuencia su función. Esta
regulación implica que el contenido en colesterol de las membranas modifica la actividad de las enzimas
ancladas en ellas, así como la de algunas proteínas transportadoras y de receptores de membrana. El
colesterol proviene de la dieta o es sintetizado por nuestras células (principalmente en los hepatocitos); es
precursor de otras biomoléculas fisiológicamente importantes tales como, las hormonas esteroideas
(andrógenos, estrógenos, progestágenos, gluco y mineralcorticoides), ácidos biliares y la vitamina D.
Sin embargo, la acumulación excesiva de colesterol en nuestros tejidos y altas concentraciones en sangre
(hipercolesterolemia), pueden tener consecuencias patológicas altamente prevalentes en la población
mexicana. Esto es particularmente cierto para las células endoteliales que forman la pared arterial, donde la
acumulación de colesterol inicia la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Numerosos estudios
epidemiológicos y retrospectivos han mostrado una relación directa entre el colesterol total y el colesterol
unido a Lipoproteínas de Baja Densidad (C-LDL) con la morbilidad y mortalidad debida a causas
cardiovasculares. El efecto concomitante en la inhibición de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A
reductasa (HMG-CoAR) y de la absorción de colesterol a nivel intestinal, mediante estatinas y ezetimiba,
respectivamente, maximizan el descenso del C-LDL, relacionado con una reducción de las complicaciones
cardiovasculares como la hipertensión, la ateroesclerosis y muerte por complicaciones coronarias.
El colesterol presente en nuestro organismo, se obtiene principalmente de dos fuentes: De la dieta (colesterol
exógeno) y la síntesis endógena (colesterol endógeno). Prácticamente todos los tejidos que contienen células
nucleadas son capaces de sintetizar colesterol. La fracción microsómica (retículo endoplásmico) del citosol es
responsable de su síntesis.
BIOSINTESIS DEL COLESTEROL
El colesterol se sintetiza a partir del acetil-coenzima A
Virtualmente, todas las células humanas tienen la capacidad de sintetizar colesterol. El hígado es el lugar
principal para su síntesis, mientras que, en el intestino, la corteza suprarrenal y las gónadas se sintetizan
cantidades menores. La síntesis de la molécula de colesterol requiere una fuente de átomos de carbono, una
fuente de poder reductor y cantidades significativas de energía. El acetil-coenzima A (acetil-CoA) proporciona
un punto de partida de alta energía. Puede proceder de diferentes fuentes, incluida la (3-oxidación de ácidos
grasos de cadena larga, la deshidrogenación del piruvato y la oxidación de aminoácidos cetogénicos como
,leucina e isoleucina. El poder reductor lo proporciona la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducida
(NADPH), que se genera en la vía de las pentosas fosfato. La energía adicional la proporciona la rotura del
trifosfato de adenosina (ATP). En general, la producción de 1 mol de colesterol requiere 18 moles de acetil-
CoA, 3 6 moles de ATP y 16 moles de NADPH. Todas las reacciones biosintéticas tienen lugar en el
citoplasma, aunque algunas requieren enzimas que se encuentran unidas a las membranas del retículo
endoplasmático.
Tres moléculas de acetil-CoA se transforman en una molécula de ácido mevalónico de 6 átomos de carbono.
Los dos primeros pasos se producen en el citoplasma y consisten en reacciones de condensación que
conducen a la formación de 3-hidroxi- 3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Estas reacciones, catalizadas por la
acetoacetil-CoA tiolasa y por la HMG-CoA sintasa, son comunes a la formación de cuerpos cetónicos, aunque
este último proceso tiene lugar en el interior de la mitocondria.
La reacción limitante en la biosíntesis de colesterol es la que está catalizada por la enzima HMG-CoA
reductasa (HMGR), que conduce a la formación irreversible de ácido mevalónico. La reacción utiliza dos
moléculas de NADPH. La HMGR está incrustada en el retículo endoplasmático y está controlada a varios
niveles: mediante inhibición por retroalimentación, por la tasa de su degradación, por fosforilación (es activa
en un estado no fosforilado) y por cambios en la expresión génica.
También está afectada por varias hormonas: la insulina y la triyodotironina aumentan su actividad, mientras
que el glucagón y el cortisol la inhiben. La HMGR también puede estar fosforilada (y por tanto inhibida) por la
enzima «sensora de energía», la cinasa dependiente de AMP. Los oxiesteroles también regulan la HMGR.
Tres moléculas de ácido mevalónico son fosforiladas en dos reacciones que requieren cinasas y ATP. Una
descarboxilación posterior da lugar a las unidades isom éricas de 5 carbonos de isopreno, isopentenil
pirofosfato y dimetilalil pirofosfato, que se condensan para formar geranil pirofosfato. El geranil pirofosfato se
alarga hasta geranil-geranil pirofosfato. Una condensación adicional con isopentil pirofosfato producirá la
molécula de 15 átomos de carbono, farnesil pirofosfato. Además de ser un intermediario en la biosíntesis del
colesterol, el farnesil pirofosfato es el punto de ramificación hacia la vía de la síntesis del dolicol (un sustrato
de la síntesis de glucoproteínas) y de la ubiquinona.
La escualeno sintasa condensa dos moléculas de farnesil pirofosfato para formar escualeno, un hidrocarburo
de 30 átomos de carbono que contiene seis dobles enlaces, lo que le permite plegarse formando un anillo
similar al núcleo esteroideo. En esta etapa están implicados varios intermediarios. Antes del cierre del anillo,
el escualeno se convierte en escualeno 2 ,3-óxido, mediante la acción de la escualeno monooxigenasa. Esta
monooxigenasa dependiente de NADPH inserta la molécula de oxígeno en la estructura. Seguidamente se
forma un ciclo bajo la acción de la enzima oxidoescualeno ciclasa, dando lugar a lanosterol. En las plantas
existe un producto diferente de la ciclación del escualeno conocido como cicloartenol, que seguidamente es
metabolizado a una serie de fitosteroles, como el sitosterol, en vez de a colesterol.
El escualeno, el lanosterol y todos los intermediarios posteriores en la síntesis del colesterol son moléculas
hidrófobas. Para que tengan lugar los pasos finales de la vía metabólica en un medio acuoso, los
intermediarios reaccionan mientras se encuentran unidos a una proteína de transporte del escualeno y del
esterol. La conversión desde el lanosterol de 30 átomos de carbono a colesterol de 27 implica reacciones de
descarboxilación, isomerización y una reducción. Esto se lleva a cabo por una enzima del citocromo P-450, la
colesterol 24-hidroxilasa (CYP46A1, presente en el cerebro) y la 2 7-hidroxilasa (CYP2 7A1, presente en otros
tejidos). El 2 7-hidroxicolesterol puede atravesar la barrera hematoencefálica sin necesidad de un
transportador que requiera energía. El 2 5-hidroxicolesterol regula los receptores X hepáticos (LXR). En el
cerebro, y también a través de los LXR, regula la expresión de la apolipoproteína E (un transportador
importante del colesterol en el cerebro) y la expresión de los transportadores ABCA1, ABCG1 y ABCG4
presentes en las membranas de los astrocitos.
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE COLESTEROL
En la regulación de la concentración intracelular del colesterol intervienen numerosos factores. En
circunstancias normales, existe una relación inversa entre la ingesta dietética de colesterol y su biosíntesis.
,Ello asegura un aporte diario relativamente constante de colesterol y también explica por qué la restricción
dietética sólo consigue una moderada reducción en la concentración plasmática de colesterol. Obsérvese que
el «aporte externo» en el caso de una célula no es necesariamente lo mismo que la fuente dietética. El
colesterol exógeno alcanza la célula principalmente en el interior de las lipoproteínas: como componente de
los remanentes de los quilomicrones, remanentes de VLDL, o como LDL. Estas lipoproteínas se unen a los
receptores apoB/E presentes en las membranas plasmáticas y los complejos lipoproteína/receptor son
captados dentro de la célula. En el citoplasma, las vesículas que transportan los complejos internalizados se
ven sometidas a la acción de enzimas lisosomales, que separan las LDL del receptor e hidrolizan los ésteres
de colesterol. El colesterol libre es liberado a la membrana y la apolipoproteína B de las LDL es degradada.
Las dos fuentes de colesterol, la síntesis de novo y el aporte externo a partir de lipoproteínas tienen una
relación recíproca. La concentración intracelular de colesterol (intramembrana) es un factor clave para la
regulación de la síntesis de colesterol y la expresión de los receptores de las LDL. De este modo, el aumento
de la concentración del mismo ocasiona lo siguiente:
La reducción tanto de la actividad como de la expresión de la HMG-CoA reductasa, que limita la
síntesis de colesterol.
Una regulación a la baja de los receptores LDL, lo que limita la entrada de colesterol a las células.
Un incremento en el paso de colesterol y de fosfolípido desde la célula a las apolipoproteínas A (es
decir, lipoproteína de alta densidad [HDL]).
Un incremento en la tasa de conversión de colesterol a ácidos biliares, y con ello, de su excreción.
Las SREBP se sintetizan como precursores inactivos de 120 kDa, y forman una parte integral de la membrana
del retículo endoplasmático. Se unen a una proteína del retículo endoplasmático conocida como proteína
activadora de la escisión de las SRBEP (SCAP). El complejo SCAP/SREBP se transfiere desde dicho retículo
hasta el aparato de Golgi, donde las SRBEP son escindidas por una proteasa, liberando los factores de
transcripción activos, los cuales a su vez se translocan al núcleo y activan todos los genes de la vía de
síntesis del colesterol. Este proceso está sometido a un mecanismo regulador ingenioso.
, Las moléculas de colesterol se unen a dominios de membrana sensores de colesterol («receptores de
colesterol») presentes en la proteína SCAP. Esto permite que el complejo SCAP/SREBP se una a otra
proteína del retículo endoplasmático, la Insig- 1 (Insig representa «gen inducido por insulina»). La estabilidad
del complejo SCAP/SRBEP/ Insig-1 es un regulador crucial. Esto funciona de la siguiente manera: Cuando el
colesterol se agota, el complejo SCAP/SRBEP se disocia de la Insig-1 y viaja hasta el aparato de Golgi. Sin
embargo, cuando la concentración de colesterol en la membrana es alta, el colesterol unido al SCAP induce
un cambio conformacional que estabiliza al complejo SCAP/SRBEP/Insig-1, bloqueando su movimiento hasta
el aparato de Golgi. Como consecuencia, se produce una disminución en la SRBEP nuclear y los genes de la
transcripción asociados a la síntesis de colesterol continúan reprimidos. La síntesis de colesterol está inhibida.
El exceso de colesterol también disminuye el valor de Insig-1 ARNm. Cuando las células vuelven a verse
privadas de colesterol, el SCAP/SRBEP se disocia de la Insig-1 y el complejo vuelve a ser libre para moverse
hacia el aparato de Golgi, restableciendo los niveles de SRBEP nuclear y reiniciando la síntesis de colesterol.
Las SRBEP también inducen la síntesis de Insig-1.
El HMGR posee también un dominio que detecta colesterol. Cuando la cifra de colesterol es alta, el HMGR, al
igual que el complejo SCAP/SRBEP se une a la proteína Insig-1. Sin embargo, en este caso el efecto de dicha
unión es diferente: aumenta la ubiquitinación de la enzima y la canaliza hacia su degradación. El efecto neto
es la inhibición de la síntesis de colesterol.
Además del efecto sobre la síntesis del colesterol, las SRBEP aumentan la expresión del gen del receptor de
las LDL e influyen en la síntesis de ácidos grasos. En los mamíferos hay dos SRBEP íntimamente
relacionadas, la SRBEP la y le, producidas por el mismo gen mediante empalmes alternativos. La SRBEP2
regula la síntesis de colesterol y la expresión génica del receptor de las LDL, mientras que la SREBP le
controla la síntesis de ácidos grasos. La SRBEP la induce todos los genes sensibles a las SRBEP.
La SRBEPlc está regulada al alza por los LXR. Los LXR son factores de transcripción activados por ligandos
que son miembros de una superfamilia de receptores nucleares. Forman heterodímeros con otras moléculas
similares, como los receptores de retinoides X (RXR) y los receptores de farnesil X (FXR). Los complejos
resultantes se unen a elementos de respuesta de los LXR en el ADN, regulando la expresión génica. Los LXR
son sensibles a la concentración intracelular de colesterol y contribuyen tanto a la regulación de su síntesis
Las enfermedades cardiovasculares constituyen la primera causa de muerte en México; entre los factores de
riesgo se encuentra el hipercolesterolemia, cuya incidencia ha ido en aumento por el consumo de grasas
saturadas, el sedentarismo y otros factores de riesgo mayores como el tabaquismo, la diabetes y la
hipertensión arterial. Las dislipidemias son un conjunto de enfermedades asintomáticas causadas por
concentraciones anormales de las lipoproteínas sanguíneas.
Se clasifican por síndromes que engloban diversas etiologías y distintos riesgos cardiovasculares. Se debe
establecer su etiología y la probabilidad de que causen un evento cardiovascular. En la Encuesta Nacional de
Salud 2006 se informa una prevalencia de hipercolesterolemia en la población general de 26.5 %, 28.8 % en
las mujeres y 22.7 % en los hombres. La prevalencia general del hipercolesterolemia es de 50.6 %, 56.9 % en
las mujeres y 44.2 % en los hombres. La dislipidemia más frecuente es la hipoalfalipoproteinemia (58.9 % en
la población total, 69.7 % en los hombres y 48.8 % en las mujeres).
COLESTEROL
El colesterol (3-hidroxi-5,6 colesteno) es una molécula indispensable para la vida, desempeña funciones
estructurales y metabólicas que son vitales para el ser humano. Se encuentra anclado estratégicamente en
las membranas de cada célula donde modula la fluidez, permeabilidad y en consecuencia su función. Esta
regulación implica que el contenido en colesterol de las membranas modifica la actividad de las enzimas
ancladas en ellas, así como la de algunas proteínas transportadoras y de receptores de membrana. El
colesterol proviene de la dieta o es sintetizado por nuestras células (principalmente en los hepatocitos); es
precursor de otras biomoléculas fisiológicamente importantes tales como, las hormonas esteroideas
(andrógenos, estrógenos, progestágenos, gluco y mineralcorticoides), ácidos biliares y la vitamina D.
Sin embargo, la acumulación excesiva de colesterol en nuestros tejidos y altas concentraciones en sangre
(hipercolesterolemia), pueden tener consecuencias patológicas altamente prevalentes en la población
mexicana. Esto es particularmente cierto para las células endoteliales que forman la pared arterial, donde la
acumulación de colesterol inicia la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Numerosos estudios
epidemiológicos y retrospectivos han mostrado una relación directa entre el colesterol total y el colesterol
unido a Lipoproteínas de Baja Densidad (C-LDL) con la morbilidad y mortalidad debida a causas
cardiovasculares. El efecto concomitante en la inhibición de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A
reductasa (HMG-CoAR) y de la absorción de colesterol a nivel intestinal, mediante estatinas y ezetimiba,
respectivamente, maximizan el descenso del C-LDL, relacionado con una reducción de las complicaciones
cardiovasculares como la hipertensión, la ateroesclerosis y muerte por complicaciones coronarias.
El colesterol presente en nuestro organismo, se obtiene principalmente de dos fuentes: De la dieta (colesterol
exógeno) y la síntesis endógena (colesterol endógeno). Prácticamente todos los tejidos que contienen células
nucleadas son capaces de sintetizar colesterol. La fracción microsómica (retículo endoplásmico) del citosol es
responsable de su síntesis.
BIOSINTESIS DEL COLESTEROL
El colesterol se sintetiza a partir del acetil-coenzima A
Virtualmente, todas las células humanas tienen la capacidad de sintetizar colesterol. El hígado es el lugar
principal para su síntesis, mientras que, en el intestino, la corteza suprarrenal y las gónadas se sintetizan
cantidades menores. La síntesis de la molécula de colesterol requiere una fuente de átomos de carbono, una
fuente de poder reductor y cantidades significativas de energía. El acetil-coenzima A (acetil-CoA) proporciona
un punto de partida de alta energía. Puede proceder de diferentes fuentes, incluida la (3-oxidación de ácidos
grasos de cadena larga, la deshidrogenación del piruvato y la oxidación de aminoácidos cetogénicos como
,leucina e isoleucina. El poder reductor lo proporciona la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducida
(NADPH), que se genera en la vía de las pentosas fosfato. La energía adicional la proporciona la rotura del
trifosfato de adenosina (ATP). En general, la producción de 1 mol de colesterol requiere 18 moles de acetil-
CoA, 3 6 moles de ATP y 16 moles de NADPH. Todas las reacciones biosintéticas tienen lugar en el
citoplasma, aunque algunas requieren enzimas que se encuentran unidas a las membranas del retículo
endoplasmático.
Tres moléculas de acetil-CoA se transforman en una molécula de ácido mevalónico de 6 átomos de carbono.
Los dos primeros pasos se producen en el citoplasma y consisten en reacciones de condensación que
conducen a la formación de 3-hidroxi- 3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Estas reacciones, catalizadas por la
acetoacetil-CoA tiolasa y por la HMG-CoA sintasa, son comunes a la formación de cuerpos cetónicos, aunque
este último proceso tiene lugar en el interior de la mitocondria.
La reacción limitante en la biosíntesis de colesterol es la que está catalizada por la enzima HMG-CoA
reductasa (HMGR), que conduce a la formación irreversible de ácido mevalónico. La reacción utiliza dos
moléculas de NADPH. La HMGR está incrustada en el retículo endoplasmático y está controlada a varios
niveles: mediante inhibición por retroalimentación, por la tasa de su degradación, por fosforilación (es activa
en un estado no fosforilado) y por cambios en la expresión génica.
También está afectada por varias hormonas: la insulina y la triyodotironina aumentan su actividad, mientras
que el glucagón y el cortisol la inhiben. La HMGR también puede estar fosforilada (y por tanto inhibida) por la
enzima «sensora de energía», la cinasa dependiente de AMP. Los oxiesteroles también regulan la HMGR.
Tres moléculas de ácido mevalónico son fosforiladas en dos reacciones que requieren cinasas y ATP. Una
descarboxilación posterior da lugar a las unidades isom éricas de 5 carbonos de isopreno, isopentenil
pirofosfato y dimetilalil pirofosfato, que se condensan para formar geranil pirofosfato. El geranil pirofosfato se
alarga hasta geranil-geranil pirofosfato. Una condensación adicional con isopentil pirofosfato producirá la
molécula de 15 átomos de carbono, farnesil pirofosfato. Además de ser un intermediario en la biosíntesis del
colesterol, el farnesil pirofosfato es el punto de ramificación hacia la vía de la síntesis del dolicol (un sustrato
de la síntesis de glucoproteínas) y de la ubiquinona.
La escualeno sintasa condensa dos moléculas de farnesil pirofosfato para formar escualeno, un hidrocarburo
de 30 átomos de carbono que contiene seis dobles enlaces, lo que le permite plegarse formando un anillo
similar al núcleo esteroideo. En esta etapa están implicados varios intermediarios. Antes del cierre del anillo,
el escualeno se convierte en escualeno 2 ,3-óxido, mediante la acción de la escualeno monooxigenasa. Esta
monooxigenasa dependiente de NADPH inserta la molécula de oxígeno en la estructura. Seguidamente se
forma un ciclo bajo la acción de la enzima oxidoescualeno ciclasa, dando lugar a lanosterol. En las plantas
existe un producto diferente de la ciclación del escualeno conocido como cicloartenol, que seguidamente es
metabolizado a una serie de fitosteroles, como el sitosterol, en vez de a colesterol.
El escualeno, el lanosterol y todos los intermediarios posteriores en la síntesis del colesterol son moléculas
hidrófobas. Para que tengan lugar los pasos finales de la vía metabólica en un medio acuoso, los
intermediarios reaccionan mientras se encuentran unidos a una proteína de transporte del escualeno y del
esterol. La conversión desde el lanosterol de 30 átomos de carbono a colesterol de 27 implica reacciones de
descarboxilación, isomerización y una reducción. Esto se lleva a cabo por una enzima del citocromo P-450, la
colesterol 24-hidroxilasa (CYP46A1, presente en el cerebro) y la 2 7-hidroxilasa (CYP2 7A1, presente en otros
tejidos). El 2 7-hidroxicolesterol puede atravesar la barrera hematoencefálica sin necesidad de un
transportador que requiera energía. El 2 5-hidroxicolesterol regula los receptores X hepáticos (LXR). En el
cerebro, y también a través de los LXR, regula la expresión de la apolipoproteína E (un transportador
importante del colesterol en el cerebro) y la expresión de los transportadores ABCA1, ABCG1 y ABCG4
presentes en las membranas de los astrocitos.
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE COLESTEROL
En la regulación de la concentración intracelular del colesterol intervienen numerosos factores. En
circunstancias normales, existe una relación inversa entre la ingesta dietética de colesterol y su biosíntesis.
,Ello asegura un aporte diario relativamente constante de colesterol y también explica por qué la restricción
dietética sólo consigue una moderada reducción en la concentración plasmática de colesterol. Obsérvese que
el «aporte externo» en el caso de una célula no es necesariamente lo mismo que la fuente dietética. El
colesterol exógeno alcanza la célula principalmente en el interior de las lipoproteínas: como componente de
los remanentes de los quilomicrones, remanentes de VLDL, o como LDL. Estas lipoproteínas se unen a los
receptores apoB/E presentes en las membranas plasmáticas y los complejos lipoproteína/receptor son
captados dentro de la célula. En el citoplasma, las vesículas que transportan los complejos internalizados se
ven sometidas a la acción de enzimas lisosomales, que separan las LDL del receptor e hidrolizan los ésteres
de colesterol. El colesterol libre es liberado a la membrana y la apolipoproteína B de las LDL es degradada.
Las dos fuentes de colesterol, la síntesis de novo y el aporte externo a partir de lipoproteínas tienen una
relación recíproca. La concentración intracelular de colesterol (intramembrana) es un factor clave para la
regulación de la síntesis de colesterol y la expresión de los receptores de las LDL. De este modo, el aumento
de la concentración del mismo ocasiona lo siguiente:
La reducción tanto de la actividad como de la expresión de la HMG-CoA reductasa, que limita la
síntesis de colesterol.
Una regulación a la baja de los receptores LDL, lo que limita la entrada de colesterol a las células.
Un incremento en el paso de colesterol y de fosfolípido desde la célula a las apolipoproteínas A (es
decir, lipoproteína de alta densidad [HDL]).
Un incremento en la tasa de conversión de colesterol a ácidos biliares, y con ello, de su excreción.
Las SREBP se sintetizan como precursores inactivos de 120 kDa, y forman una parte integral de la membrana
del retículo endoplasmático. Se unen a una proteína del retículo endoplasmático conocida como proteína
activadora de la escisión de las SRBEP (SCAP). El complejo SCAP/SREBP se transfiere desde dicho retículo
hasta el aparato de Golgi, donde las SRBEP son escindidas por una proteasa, liberando los factores de
transcripción activos, los cuales a su vez se translocan al núcleo y activan todos los genes de la vía de
síntesis del colesterol. Este proceso está sometido a un mecanismo regulador ingenioso.
, Las moléculas de colesterol se unen a dominios de membrana sensores de colesterol («receptores de
colesterol») presentes en la proteína SCAP. Esto permite que el complejo SCAP/SREBP se una a otra
proteína del retículo endoplasmático, la Insig- 1 (Insig representa «gen inducido por insulina»). La estabilidad
del complejo SCAP/SRBEP/ Insig-1 es un regulador crucial. Esto funciona de la siguiente manera: Cuando el
colesterol se agota, el complejo SCAP/SRBEP se disocia de la Insig-1 y viaja hasta el aparato de Golgi. Sin
embargo, cuando la concentración de colesterol en la membrana es alta, el colesterol unido al SCAP induce
un cambio conformacional que estabiliza al complejo SCAP/SRBEP/Insig-1, bloqueando su movimiento hasta
el aparato de Golgi. Como consecuencia, se produce una disminución en la SRBEP nuclear y los genes de la
transcripción asociados a la síntesis de colesterol continúan reprimidos. La síntesis de colesterol está inhibida.
El exceso de colesterol también disminuye el valor de Insig-1 ARNm. Cuando las células vuelven a verse
privadas de colesterol, el SCAP/SRBEP se disocia de la Insig-1 y el complejo vuelve a ser libre para moverse
hacia el aparato de Golgi, restableciendo los niveles de SRBEP nuclear y reiniciando la síntesis de colesterol.
Las SRBEP también inducen la síntesis de Insig-1.
El HMGR posee también un dominio que detecta colesterol. Cuando la cifra de colesterol es alta, el HMGR, al
igual que el complejo SCAP/SRBEP se une a la proteína Insig-1. Sin embargo, en este caso el efecto de dicha
unión es diferente: aumenta la ubiquitinación de la enzima y la canaliza hacia su degradación. El efecto neto
es la inhibición de la síntesis de colesterol.
Además del efecto sobre la síntesis del colesterol, las SRBEP aumentan la expresión del gen del receptor de
las LDL e influyen en la síntesis de ácidos grasos. En los mamíferos hay dos SRBEP íntimamente
relacionadas, la SRBEP la y le, producidas por el mismo gen mediante empalmes alternativos. La SRBEP2
regula la síntesis de colesterol y la expresión génica del receptor de las LDL, mientras que la SREBP le
controla la síntesis de ácidos grasos. La SRBEP la induce todos los genes sensibles a las SRBEP.
La SRBEPlc está regulada al alza por los LXR. Los LXR son factores de transcripción activados por ligandos
que son miembros de una superfamilia de receptores nucleares. Forman heterodímeros con otras moléculas
similares, como los receptores de retinoides X (RXR) y los receptores de farnesil X (FXR). Los complejos
resultantes se unen a elementos de respuesta de los LXR en el ADN, regulando la expresión génica. Los LXR
son sensibles a la concentración intracelular de colesterol y contribuyen tanto a la regulación de su síntesis
