H3. concepten van overerfbare epigenetica
mitotische erfelijkheid
1. cellulaire differentiatie
Meest bekende voorbeeld van overerving = celdifferentiatie
• Een cel moet specialiseren, eenmaal dit is gebeurd zal de cel nog proliferen maar is het niet
meer mogelijk om van functie te veranderen (levercel blijft levercel,…)
• Dus niet enkel DNA moet verdubbeld worden, ook de methylatiepatronen in de dochtercel
moeten gekopieerd worden
Eénmaal dat het weefsel gedifferentieerd is tijdens de embryogenese, heb je continue
weefselvervanging waarbij dus oude cellen vervangen worden door nieuwe cellen.
Na het vormen van bv een levercel, zal deze levercel vervangen worden door een nieuwe levercel
waarbij zowel het DNA als de epigenetische code van de levercel gekopieerd moet worden.
Werking
• Een embryonale stamcel heeft nog geen epigenetische code → deze stamcel is omnipotent
en heeft nog de mogelijkheid om te differentiëren in alle soorten celtypen
• Tijdens de ontwikkeling ontstaat de epigenetische barcode door externe signalen waardoor
een stamcel bv differentieert tot een levercel
• In weefsels die zich continu hernieuwen, heb je stamcelcompartimenten → dit zijn
weefselspecifieke stamcellen (maag, lever,…)
• Deze stamcellen hebben nog een zekere plasticiteit
en zijn niet finaal gedifferentieerd → ze gaan een
deel van de stamcelsignatuur van de lever mee
moeten kopiëren tijdens de celdeling waarbij dan
ook nog eens finale differentiatie plaatsvindt → Dit
alles moet gekopieerd kunnen worden in
nakomelingen
!! Elk gespecialiseerd celtype heeft een unieke DNA
methylatie code
!! Cellulaire differentiatie blijft behouden over veel
celdelingen
Celtype specifieke differentiatie
Dit proces is mogelijk door 2 master TF-complexen → polycomb en trithorax die een belangrijke
invloed hebben tijdens de embryogenese (organogenese, vorming ledematen,…)
1
, • zijn betrokken in de bepaling van de actieve of onderdrukte toestand van de genexpressie en
dus de cellulaire differentiatie
• Dit doen ze door verschillende methylatie patronen op het DNA te zetten
• Polycomb complexen zijn eiwitten die vooral zorgen voor silencing (repressie)
• Trithorax complexen zijn eiwitten die vooral zorgen voor activatie
• Celdifferentiatie vereist dat polycomb en trithorax eiwitten naar de juiste plaatsen getarget
worden in het genoom (in deze targetting zijn ncRNAs belangrijk) tijdens de
ontwikkelingsbiologie
• De embryogenese hangt heel hard af van het evenwicht tussen deze 2 eiwitten op de
verschillende genen
• Hoxa gen cluster is belangrijk → software om
organismen te maken
• Embyrogenese: in verschillende stadia zijn er
verschillende hoxa genen die aan of uit staan →
choreografie van hoxagenen wordt gestuurd
door de binding van trithorax en polycomb
complexen
• Long non coding RNA’s zijn belangrijk om
chromatinecomplexen te vormen → lnRNA gaan
juiste complexen op juiste genen steken →
targeting van polycomb en trithorax complexen
gaat heel sterk gestuurd worden door lncRNA’s
die juiste complexen op juiste hoxgenes gaan
afzetten
o Polycomb en trithorax TF-complexen zijn essentieel voor assemblering van
chromatinemodifiers (writers,erasers)
o Figuur : TA = transcriptional activator en TR = transcriptional repressor
Drosophila als model voor cellulaire differentiatie
Resultaat van chromatine activatie of repressie gaat hoxagenen aan of uit zetten zodat in bepaalde
regio’s van de vlieg de hoxagenen net wel of net niet tot expressie komen.
Figuur: kleurenpalet hoxagenen
• Heel gesegmenteerd → Eenmaal er segmentatie is
kan per segment een bepaald hoxa gen tot expressie
komen
• Spaciale expressieregulatie en extra regulatie door
epitranscriptomics
o als er nog geen segmentatie is (heel vroeg in
embryogenese) → nog geen compartimentalisatie → lokale translatie van
hoxagenen door epitranscriptoom regulatie → bepaalde RNA’s met een bepaalde
methylatie gaan naar één kant van embryo getransporteerd worden
• Aantal hox mRNA’s gaan zelf ook gemethyleerd worden waardoor je asymmetrische
expressie krijgt of translatie van sommige van die hoxagenen
2
mitotische erfelijkheid
1. cellulaire differentiatie
Meest bekende voorbeeld van overerving = celdifferentiatie
• Een cel moet specialiseren, eenmaal dit is gebeurd zal de cel nog proliferen maar is het niet
meer mogelijk om van functie te veranderen (levercel blijft levercel,…)
• Dus niet enkel DNA moet verdubbeld worden, ook de methylatiepatronen in de dochtercel
moeten gekopieerd worden
Eénmaal dat het weefsel gedifferentieerd is tijdens de embryogenese, heb je continue
weefselvervanging waarbij dus oude cellen vervangen worden door nieuwe cellen.
Na het vormen van bv een levercel, zal deze levercel vervangen worden door een nieuwe levercel
waarbij zowel het DNA als de epigenetische code van de levercel gekopieerd moet worden.
Werking
• Een embryonale stamcel heeft nog geen epigenetische code → deze stamcel is omnipotent
en heeft nog de mogelijkheid om te differentiëren in alle soorten celtypen
• Tijdens de ontwikkeling ontstaat de epigenetische barcode door externe signalen waardoor
een stamcel bv differentieert tot een levercel
• In weefsels die zich continu hernieuwen, heb je stamcelcompartimenten → dit zijn
weefselspecifieke stamcellen (maag, lever,…)
• Deze stamcellen hebben nog een zekere plasticiteit
en zijn niet finaal gedifferentieerd → ze gaan een
deel van de stamcelsignatuur van de lever mee
moeten kopiëren tijdens de celdeling waarbij dan
ook nog eens finale differentiatie plaatsvindt → Dit
alles moet gekopieerd kunnen worden in
nakomelingen
!! Elk gespecialiseerd celtype heeft een unieke DNA
methylatie code
!! Cellulaire differentiatie blijft behouden over veel
celdelingen
Celtype specifieke differentiatie
Dit proces is mogelijk door 2 master TF-complexen → polycomb en trithorax die een belangrijke
invloed hebben tijdens de embryogenese (organogenese, vorming ledematen,…)
1
, • zijn betrokken in de bepaling van de actieve of onderdrukte toestand van de genexpressie en
dus de cellulaire differentiatie
• Dit doen ze door verschillende methylatie patronen op het DNA te zetten
• Polycomb complexen zijn eiwitten die vooral zorgen voor silencing (repressie)
• Trithorax complexen zijn eiwitten die vooral zorgen voor activatie
• Celdifferentiatie vereist dat polycomb en trithorax eiwitten naar de juiste plaatsen getarget
worden in het genoom (in deze targetting zijn ncRNAs belangrijk) tijdens de
ontwikkelingsbiologie
• De embryogenese hangt heel hard af van het evenwicht tussen deze 2 eiwitten op de
verschillende genen
• Hoxa gen cluster is belangrijk → software om
organismen te maken
• Embyrogenese: in verschillende stadia zijn er
verschillende hoxa genen die aan of uit staan →
choreografie van hoxagenen wordt gestuurd
door de binding van trithorax en polycomb
complexen
• Long non coding RNA’s zijn belangrijk om
chromatinecomplexen te vormen → lnRNA gaan
juiste complexen op juiste genen steken →
targeting van polycomb en trithorax complexen
gaat heel sterk gestuurd worden door lncRNA’s
die juiste complexen op juiste hoxgenes gaan
afzetten
o Polycomb en trithorax TF-complexen zijn essentieel voor assemblering van
chromatinemodifiers (writers,erasers)
o Figuur : TA = transcriptional activator en TR = transcriptional repressor
Drosophila als model voor cellulaire differentiatie
Resultaat van chromatine activatie of repressie gaat hoxagenen aan of uit zetten zodat in bepaalde
regio’s van de vlieg de hoxagenen net wel of net niet tot expressie komen.
Figuur: kleurenpalet hoxagenen
• Heel gesegmenteerd → Eenmaal er segmentatie is
kan per segment een bepaald hoxa gen tot expressie
komen
• Spaciale expressieregulatie en extra regulatie door
epitranscriptomics
o als er nog geen segmentatie is (heel vroeg in
embryogenese) → nog geen compartimentalisatie → lokale translatie van
hoxagenen door epitranscriptoom regulatie → bepaalde RNA’s met een bepaalde
methylatie gaan naar één kant van embryo getransporteerd worden
• Aantal hox mRNA’s gaan zelf ook gemethyleerd worden waardoor je asymmetrische
expressie krijgt of translatie van sommige van die hoxagenen
2
