Prof. De Cock AJ 2021-2022
Algemene farmacologie
FARMACOKINETIEK
= bestudeert de veranderingen van concentraties van een geneesmiddel in het lichaam in
functie van de tijd
1. Inleiding
Dosis à plasmaconcentratie à weefselconcentratie à effect
Enkel ongebonden geneesmiddelen zullen in weefsels terechtkomen en het lichaam verlaten
2. Transport van farmaca over biologische membranen
2.1. Paracellulair transport via poriën
= intercellulair (tussen cellen)
• Normaal 0,4 nM dus beperkt tot MG < 150 D (alleen water, ionen, kleine moleculen)
• In capillairen 3 à 4 nM dus MG < 60.000 D (meer belang!)
2.2. Transcellulaire passieve niet-ionische diffusie
= volgens de concentratiegradiënt (belangrijkste vorm van transport voor geneesmiddelen)
D = diffusiecoëfficiënt
!∗#∗$∗(&'(&)) P = vet-waterpartitiecoëfficiënt
Snelheid van diffusie = +
O = oppervlak
C1-C2 = concentratiegradiënt
D = dikte van membraan
1
,Prof. De Cock AJ 2021-2022
Hoe groter P (meer lipofiel/vetoplosbaar), hoe sneller de diffusie
D hangt af van de vet-waterpartitiecoëfficiënt (P) en de dissociatieconstante (pKa)
• pKa geeft aan bij welke pH er evenveel moleculen in de geïoniseerde en niet-
geïoniseerde vorm zijn
• Alleen het niet-geïoniseerde gedeelte kan doorheen een membraan diffunderen
Graad van ionisatie wordt gegeven door Henderson-Hasselbach vergelijking:
• Zuur: pH = pKa + log(Ci/Cni)
• Base: pH = pKa + log(Cni/Ci)
à Graad van diffusie wordt vooral bepaald door de pH van het milieu
Zuur geneesmiddel diffundeert beter in zuur milieu + basisch geneesmiddel in basisch milieu
à ION TRAPPING!!
2.3. Transcellulair carrier-gemedieerd transport
Faciliteren passief transport over membraan:
• In de richting van de concentratiegradiënt
• Geen energie nodig
Beiden hebben een maximale
transportcapaciteit
Faciliteren actief transport over membraan:
• Tegen de richting van de concentratiegradiënt
• Energie nodig
Gekende efflux transporter: glycoproteïne P/MDR1 (Multiple Drug-Resistant Receptor1)
• In apicale membraan van darmenterocyten à kan intestinale absorptie van
geneesmiddelen tegenwerken
2
, Prof. De Cock AJ 2021-2022
3. Absorptie
Plaats van toediening à systemische circulatie
3.1. Biologische beschikbaarheid (F)
= fractie van de toegediende dosis die onveranderd de algemene circulatie bereikt (0 à 1)
<∗!
F = AUC = &2
Intraveneus: 1
Oraal, subcutaan…: 0-1
,-& /0112
Absolute biologische beschikbaarheid: F = ,-& 34501614789
,-& :
Relatieve biologische beschikbaarheid: F = ,-& 07;7074537
à vergelijken van generische geneesmiddelen met oude geneesmiddelen
Mate van absorptie (F) wordt ook bepaald door snelheid van absorptie
• Cmax
• Tmax
Chemische gelijkwaardigheid: dezelfde dosis, werkzame stof en toedieningsvorm
Biologische gelijkwaardigheid: chemisch gelijkwaardige producten met dezelfde graad en
snelheid van absorptie
Therapeutische gelijkwaardigheid: biologisch gelijkwaardige producten in hetzelfde
doseringsschema hebben dezelfde therapeutische werking/bijwerkingen
à om nieuw geneesmiddel op de markt te brengen moet het chemisch en biologisch
gelijkwaardig zijn
3.2. Toedieningswegen
• Enteraal (via maag-darmkanaal): oraal, sublinguaal, rectaal
• Parenteraal: IV, IM, subcutaan, transdermaal, nasaal, bronchiaal, intrathecaal
• Topisch (plaatselijk): dermaal, nasaal, bronchiaal, intra-articulair, vaginaal
3
Algemene farmacologie
FARMACOKINETIEK
= bestudeert de veranderingen van concentraties van een geneesmiddel in het lichaam in
functie van de tijd
1. Inleiding
Dosis à plasmaconcentratie à weefselconcentratie à effect
Enkel ongebonden geneesmiddelen zullen in weefsels terechtkomen en het lichaam verlaten
2. Transport van farmaca over biologische membranen
2.1. Paracellulair transport via poriën
= intercellulair (tussen cellen)
• Normaal 0,4 nM dus beperkt tot MG < 150 D (alleen water, ionen, kleine moleculen)
• In capillairen 3 à 4 nM dus MG < 60.000 D (meer belang!)
2.2. Transcellulaire passieve niet-ionische diffusie
= volgens de concentratiegradiënt (belangrijkste vorm van transport voor geneesmiddelen)
D = diffusiecoëfficiënt
!∗#∗$∗(&'(&)) P = vet-waterpartitiecoëfficiënt
Snelheid van diffusie = +
O = oppervlak
C1-C2 = concentratiegradiënt
D = dikte van membraan
1
,Prof. De Cock AJ 2021-2022
Hoe groter P (meer lipofiel/vetoplosbaar), hoe sneller de diffusie
D hangt af van de vet-waterpartitiecoëfficiënt (P) en de dissociatieconstante (pKa)
• pKa geeft aan bij welke pH er evenveel moleculen in de geïoniseerde en niet-
geïoniseerde vorm zijn
• Alleen het niet-geïoniseerde gedeelte kan doorheen een membraan diffunderen
Graad van ionisatie wordt gegeven door Henderson-Hasselbach vergelijking:
• Zuur: pH = pKa + log(Ci/Cni)
• Base: pH = pKa + log(Cni/Ci)
à Graad van diffusie wordt vooral bepaald door de pH van het milieu
Zuur geneesmiddel diffundeert beter in zuur milieu + basisch geneesmiddel in basisch milieu
à ION TRAPPING!!
2.3. Transcellulair carrier-gemedieerd transport
Faciliteren passief transport over membraan:
• In de richting van de concentratiegradiënt
• Geen energie nodig
Beiden hebben een maximale
transportcapaciteit
Faciliteren actief transport over membraan:
• Tegen de richting van de concentratiegradiënt
• Energie nodig
Gekende efflux transporter: glycoproteïne P/MDR1 (Multiple Drug-Resistant Receptor1)
• In apicale membraan van darmenterocyten à kan intestinale absorptie van
geneesmiddelen tegenwerken
2
, Prof. De Cock AJ 2021-2022
3. Absorptie
Plaats van toediening à systemische circulatie
3.1. Biologische beschikbaarheid (F)
= fractie van de toegediende dosis die onveranderd de algemene circulatie bereikt (0 à 1)
<∗!
F = AUC = &2
Intraveneus: 1
Oraal, subcutaan…: 0-1
,-& /0112
Absolute biologische beschikbaarheid: F = ,-& 34501614789
,-& :
Relatieve biologische beschikbaarheid: F = ,-& 07;7074537
à vergelijken van generische geneesmiddelen met oude geneesmiddelen
Mate van absorptie (F) wordt ook bepaald door snelheid van absorptie
• Cmax
• Tmax
Chemische gelijkwaardigheid: dezelfde dosis, werkzame stof en toedieningsvorm
Biologische gelijkwaardigheid: chemisch gelijkwaardige producten met dezelfde graad en
snelheid van absorptie
Therapeutische gelijkwaardigheid: biologisch gelijkwaardige producten in hetzelfde
doseringsschema hebben dezelfde therapeutische werking/bijwerkingen
à om nieuw geneesmiddel op de markt te brengen moet het chemisch en biologisch
gelijkwaardig zijn
3.2. Toedieningswegen
• Enteraal (via maag-darmkanaal): oraal, sublinguaal, rectaal
• Parenteraal: IV, IM, subcutaan, transdermaal, nasaal, bronchiaal, intrathecaal
• Topisch (plaatselijk): dermaal, nasaal, bronchiaal, intra-articulair, vaginaal
3
