Medicatiebeleid | Samenvatting
FA-MA105
Hoorcollege | Geneesmiddelonderzoek (epidemiologie)
Medicatiebeleid
- (Inter)nationaal niveau
o EMA/CBG: besluiten
over toelating van
geneesmiddelen tot de
markt
▪ Experimentele
studies:
werkzaamheid en
veiligheid
geneesmiddel
o Zorginstituut Nederland
(ZIN) en andere
instanties: besluiten over
wel/niet vergoeden van
geneesmiddelen; kijken
naar therapeutische
waarde (t.o.v. huidige
medicamenteuze opties)
en kosteneffectiviteit
▪ Experimentele studies
▪ Observationele studies
▪ Farmaco-economische studies
o Richtlijnencommissies zoals Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG): besluiten over wel/niet
opnemen van geneesmiddelen in de behandelrichtlijnen
o Feedbackloop naar CBG/EMA: mogelijk terugtrekken geneesmiddelen bij verminderde effectiviteit dan
verwacht/verminderde veiligheid op lange termijn
- Lokaal niveau
o Formularia: besluiten over behandelkeuzes voor specifieke patiëntgroepen
Geneesmiddelontwikkeling totale tijdspan: 10-12 jaar
- Preklinisch
o Ontdekking en screening van potentiële API’s
o Preklinische ontwikkeling geneesmiddelen
- Klinisch
o Fase I: eerste toediening in de mens
▪ Bepalen van dosis, tolerantie
▪ Farmacokinetiek en farmacodynamiek; hoe werkt het, wat zijn te verwachten bijwerkingen die te
verklaren zijn volgens werkingsmechanisme?
▪ Fase Ia: single dose
▪ Fase Ib: repeated dose
o Fase II
▪ Gedraagt het medicijn zich zoals bedoeld?
▪ Farmacokinetiek en verwachte bijwerkingen
▪ Fase IIa: voorlopig bewijs van werkzaamheid (efficacy) en veiligheid
▪ Fase IIb: bevestigen werking met statistische significantie “proof of concept”
o Fase III
▪ Evaluatie van surrogate en harde eindpunten
1 - 32
, •
Harde eindpunten: dood, bepaalde morbiditeit
•
Surrogate eindpunten: bloeddrukdaling, (merkt patiënt zelf niet, maar sterk causaal
verbonden aan hard eindpunt zoals overlijden door hart- en vaatziekten)
▪ Vergelijking met placebo/vergelijkbaar middel in RCT
o Fase IV
▪ Registratie en op de markt brengen
▪ Type B bijwerkingen: onverwacht, niet per definitie
Proof of
vanuit werkingsmechanisme te verklaren principle
Cyclus in geneesmiddelontwikkeling
Efficacy: werkzaamheid bewijs dat een middel werkzaam is in
klinische trial omstandigheden (ideale omstandigheden, hoge Proof of Proof of
effectiveness efficacy
compliantie, etc.)
Effectiveness: effectiviteit bewijs dat een middel werkzaam is in
praktijksetting
→ effectiveness altijd wat lager dan efficacy Proof of
safety
Hiërarchie van bewijs
Hypothese-toetsend Hypothese genererend
Meta-
analyse Case reports/series
RCTs
Randomized
controlled Case-control studies
trials
Prospectieve cohort Retrospectieve cohort
studies studies
Retrospectieve cohort Prostpectieve cohort
studies studies
Randomized
Case-control studies controlled
trials
Meta-
Case reports/series (anekdotisch bewijs) analyse
RCTs
Observationeel onderzoek
Case reports
- Observationeel; er kunnen geen uitspraken worden gedaan over causaliteit
- Beschrijving van een associatie in tussen blootstelling (determinant) en uitkomst in patiënt(en)
- Voorbeeld Softenon/thalidomide baby’s
o Geboorteafwijkingen zijn aanwezig in 1.5% van geboren baby’s baseline-risico
o Moeders hebben thalidomide gebruikt tijdens zwangerschap blootstelling
o Baby’s van thalidomide-gebruikende moeders hebben 20% geboorteafwijkingen observatie
Cross-sectionele studie
- Observationeel; er kunnen geen uitspraken worden gedaan over causaliteit
o Uitzondering: determinant is genetisch; genotype is niet veranderlijk
- Op een moment in de tijd kijken naar associatie tussen determinant en uitkomst
- Voorbeeld: polymorfismes in LEP (leptine) en LEPR (leptinereceptor) genen en obesitas bij antipsychotica-
gebruikers
o Zijn LEPR polymorfismes geassocieerd met toename van BMI na antipsychoticagebruik?
o Populatie: 200 patiënten die antipsychotica gebruiken
o Determinant: LEP/LEPR polymorfismes
o Uitkomst: BMI
o Resultaat: vrouwen met QQ genotype laten sterk verhoogd BMI zien na antipsychoticagebruik
2 - 32
,Cohort studie
- Observationeel; er kunnen geen uitspraken worden gedaan over causaliteit
- Kies een cohort: onderzoekspopulatie
o Fixed entry: er kunnen mensen verdwijnen (overlijden, loss to follow up), maar er komen geen mensen
bij
- Kijk naar wel/geen blootstelling, kijk per groep naar wel/geen uitkomst
- Voorbeeld: gebruik van DOACs/LMWH/Aspirine na knie-/heupoperatie en risico op bloeding/DVT/sterfte
o Cohort: patiënten die knie-/heupoperatie ondergaan
o Determinant: aspirine / DOAC / LMWH
o Uitkomst: wel/geen maagdarmbloeding / DVT / sterfte
Case-controle studie
- Cases: patiënten met een uitkomst
- Controles: patiënten zonder uitkomst (maar verder vergelijkbaar)
o Uit dezelfde bronpopulatie als de cases
o Onafhankelijk van exposure geselecteerd
o Representatief voor exposure in de bronpopulatie
- Hoeveelheid controles per case kan verschillen: 1 op 1 of bijv. 1 case met 5 controles
o Hoe meer deelnemers, hoe groter de sample size, hoe meer precisie
- Terugkijken wat de blootstelling is in beide groepen om te kijken of er een associatie is tussen blootstelling
en uitkomst
o Indexdatum: gekozen datum door onderzoekers vanaf waar je terug gaat kijken naar wel/geen
blootstelling bij controles
o Vaak wordt datum van cases ook gebruikt als indexdatum van de controles
- Voorbeeld: risico op borstkanker met gebruik van SSRI antidepressiva
o Cases: vrouwen met borstkanker
o Controles: vrouwen zonder borstkanker
o Determinant: SSRI-gebruik
o Resultaat: SSRI-gebruik in cases en controles nagenoeg gelijk → geen associatie tussen SSRI-gebruik en
borstkanker
Cohort studies Case-control studies
- Geschikt voor zeldzame blootstellingen - Snel en goedkope studie
- Verschillende effecten van een blootstelling kunnen worden - Geschikt voor zeldzame uitkomsten die lang op
geanalyseerd zich laten wachten
- Minimaliseert bias in het vaststellen van blootstelling - Geschikt voor zeldzame ziektes
- Meting van incidentie van een uitkomst mogelijk - Verschillende etiologische factoren van een
o Helpt bij het inschatten van de ernst van de uitkomst ziekte kunnen worden geanalyseerd
Prospectief Retrospectief
- Kost veel tijd, duur - Sneller en goedkoper
- Betere informatie over - Geschikt voor uitkomsten die lang op
blootstelling; zich laten wachten
onderzoekers kunnen zelf - Direct bij aanvang toegang tot
bepalen wat ze willen blootstellingsdata
meten - Risico op confounding
- Metingen van potentiële
confounders mogelijk
3 - 32
, Case-crossover studie
- Case-control studie met patiënten als hun eigen controle (matching met jezelf)
o Controle(s): eerdere tijdsperiode(n) van dezelfde patiënt
▪ Vergroot een antibioticakuur de kans op het falen van de anticonceptiepil?
▪ Cases: vrouwen die ondanks pilgebruik zwanger zijn geworden
▪ Blootstelling: wel/geen antibioticagebruik → kijken naar blootstelling in maand van conceptie en een
maand ervoor
▪ antibioticagebruik in maand van conceptie hoger dan in
controlemaand → aannemelijk dat antibioticakuur kans op falen van anticonceptie vergroot (enkel
illustratief voorbeeld!)
- Vergelijking binnen één patiënt van periodes met/zonder blootstelling en het voorkomen van de uitkomst
o
o T0: tijd van event of indexdatum (voor controles)
o W: tijdswindow
o Terugkijken in de tijd in welk tijdswindow er wel/geen blootstelling was
o Aantal controle windows dat wordt teruggekeken verschilt per studie
▪ Hoe meer windows, hoe groter je studiepower en precisie van je schattingen
o Bij farmaco-epidemiologische studies kijk je enkel terug in de tijd voor een event;
blootstellingsprevalentie zal worden gewijzigd door arts, omdat wordt ingespeeld op het optreden van
een event. Meenemen van tijdswindows na de exposure introduceert mogelijk bias.
- Eisen/aannames
o Voorbijgaande/vergankelijke blootstelling met stabiele prevalentie over de tijd
▪ E: exposure
▪ Bovenste grafiek: conceptueel begrip van veranderingen in risico
▪ Onderste grafiek (aanname bij case-crossover): blootstelling = direct volledig risico
o Uitkomst (case) die acuut optreedt/acuut risico
- Schatten effect (OR) door verschil in blootstellingspercentage net voor een case met het
blootstellingspercentage in de geschiedenis van dezelfde patiënt (controles)
- Verwijdert bias van (niet-gemeten) confounders die niet veranderen met de tijd
o Confounding by indication/channeling bias
o Geen correctie voor confounders die veranderen binnen een persoon met de tijd! Deze moeten worden
gemeten om hiervoor te kunnen corrigeren
▪ Bijv: gebruik van over the counter drugs
- Afhankelijk van aannames
o Intermitterend geneesmiddelgebruik
o Grootte van blootstellingswindow
4 - 32
FA-MA105
Hoorcollege | Geneesmiddelonderzoek (epidemiologie)
Medicatiebeleid
- (Inter)nationaal niveau
o EMA/CBG: besluiten
over toelating van
geneesmiddelen tot de
markt
▪ Experimentele
studies:
werkzaamheid en
veiligheid
geneesmiddel
o Zorginstituut Nederland
(ZIN) en andere
instanties: besluiten over
wel/niet vergoeden van
geneesmiddelen; kijken
naar therapeutische
waarde (t.o.v. huidige
medicamenteuze opties)
en kosteneffectiviteit
▪ Experimentele studies
▪ Observationele studies
▪ Farmaco-economische studies
o Richtlijnencommissies zoals Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG): besluiten over wel/niet
opnemen van geneesmiddelen in de behandelrichtlijnen
o Feedbackloop naar CBG/EMA: mogelijk terugtrekken geneesmiddelen bij verminderde effectiviteit dan
verwacht/verminderde veiligheid op lange termijn
- Lokaal niveau
o Formularia: besluiten over behandelkeuzes voor specifieke patiëntgroepen
Geneesmiddelontwikkeling totale tijdspan: 10-12 jaar
- Preklinisch
o Ontdekking en screening van potentiële API’s
o Preklinische ontwikkeling geneesmiddelen
- Klinisch
o Fase I: eerste toediening in de mens
▪ Bepalen van dosis, tolerantie
▪ Farmacokinetiek en farmacodynamiek; hoe werkt het, wat zijn te verwachten bijwerkingen die te
verklaren zijn volgens werkingsmechanisme?
▪ Fase Ia: single dose
▪ Fase Ib: repeated dose
o Fase II
▪ Gedraagt het medicijn zich zoals bedoeld?
▪ Farmacokinetiek en verwachte bijwerkingen
▪ Fase IIa: voorlopig bewijs van werkzaamheid (efficacy) en veiligheid
▪ Fase IIb: bevestigen werking met statistische significantie “proof of concept”
o Fase III
▪ Evaluatie van surrogate en harde eindpunten
1 - 32
, •
Harde eindpunten: dood, bepaalde morbiditeit
•
Surrogate eindpunten: bloeddrukdaling, (merkt patiënt zelf niet, maar sterk causaal
verbonden aan hard eindpunt zoals overlijden door hart- en vaatziekten)
▪ Vergelijking met placebo/vergelijkbaar middel in RCT
o Fase IV
▪ Registratie en op de markt brengen
▪ Type B bijwerkingen: onverwacht, niet per definitie
Proof of
vanuit werkingsmechanisme te verklaren principle
Cyclus in geneesmiddelontwikkeling
Efficacy: werkzaamheid bewijs dat een middel werkzaam is in
klinische trial omstandigheden (ideale omstandigheden, hoge Proof of Proof of
effectiveness efficacy
compliantie, etc.)
Effectiveness: effectiviteit bewijs dat een middel werkzaam is in
praktijksetting
→ effectiveness altijd wat lager dan efficacy Proof of
safety
Hiërarchie van bewijs
Hypothese-toetsend Hypothese genererend
Meta-
analyse Case reports/series
RCTs
Randomized
controlled Case-control studies
trials
Prospectieve cohort Retrospectieve cohort
studies studies
Retrospectieve cohort Prostpectieve cohort
studies studies
Randomized
Case-control studies controlled
trials
Meta-
Case reports/series (anekdotisch bewijs) analyse
RCTs
Observationeel onderzoek
Case reports
- Observationeel; er kunnen geen uitspraken worden gedaan over causaliteit
- Beschrijving van een associatie in tussen blootstelling (determinant) en uitkomst in patiënt(en)
- Voorbeeld Softenon/thalidomide baby’s
o Geboorteafwijkingen zijn aanwezig in 1.5% van geboren baby’s baseline-risico
o Moeders hebben thalidomide gebruikt tijdens zwangerschap blootstelling
o Baby’s van thalidomide-gebruikende moeders hebben 20% geboorteafwijkingen observatie
Cross-sectionele studie
- Observationeel; er kunnen geen uitspraken worden gedaan over causaliteit
o Uitzondering: determinant is genetisch; genotype is niet veranderlijk
- Op een moment in de tijd kijken naar associatie tussen determinant en uitkomst
- Voorbeeld: polymorfismes in LEP (leptine) en LEPR (leptinereceptor) genen en obesitas bij antipsychotica-
gebruikers
o Zijn LEPR polymorfismes geassocieerd met toename van BMI na antipsychoticagebruik?
o Populatie: 200 patiënten die antipsychotica gebruiken
o Determinant: LEP/LEPR polymorfismes
o Uitkomst: BMI
o Resultaat: vrouwen met QQ genotype laten sterk verhoogd BMI zien na antipsychoticagebruik
2 - 32
,Cohort studie
- Observationeel; er kunnen geen uitspraken worden gedaan over causaliteit
- Kies een cohort: onderzoekspopulatie
o Fixed entry: er kunnen mensen verdwijnen (overlijden, loss to follow up), maar er komen geen mensen
bij
- Kijk naar wel/geen blootstelling, kijk per groep naar wel/geen uitkomst
- Voorbeeld: gebruik van DOACs/LMWH/Aspirine na knie-/heupoperatie en risico op bloeding/DVT/sterfte
o Cohort: patiënten die knie-/heupoperatie ondergaan
o Determinant: aspirine / DOAC / LMWH
o Uitkomst: wel/geen maagdarmbloeding / DVT / sterfte
Case-controle studie
- Cases: patiënten met een uitkomst
- Controles: patiënten zonder uitkomst (maar verder vergelijkbaar)
o Uit dezelfde bronpopulatie als de cases
o Onafhankelijk van exposure geselecteerd
o Representatief voor exposure in de bronpopulatie
- Hoeveelheid controles per case kan verschillen: 1 op 1 of bijv. 1 case met 5 controles
o Hoe meer deelnemers, hoe groter de sample size, hoe meer precisie
- Terugkijken wat de blootstelling is in beide groepen om te kijken of er een associatie is tussen blootstelling
en uitkomst
o Indexdatum: gekozen datum door onderzoekers vanaf waar je terug gaat kijken naar wel/geen
blootstelling bij controles
o Vaak wordt datum van cases ook gebruikt als indexdatum van de controles
- Voorbeeld: risico op borstkanker met gebruik van SSRI antidepressiva
o Cases: vrouwen met borstkanker
o Controles: vrouwen zonder borstkanker
o Determinant: SSRI-gebruik
o Resultaat: SSRI-gebruik in cases en controles nagenoeg gelijk → geen associatie tussen SSRI-gebruik en
borstkanker
Cohort studies Case-control studies
- Geschikt voor zeldzame blootstellingen - Snel en goedkope studie
- Verschillende effecten van een blootstelling kunnen worden - Geschikt voor zeldzame uitkomsten die lang op
geanalyseerd zich laten wachten
- Minimaliseert bias in het vaststellen van blootstelling - Geschikt voor zeldzame ziektes
- Meting van incidentie van een uitkomst mogelijk - Verschillende etiologische factoren van een
o Helpt bij het inschatten van de ernst van de uitkomst ziekte kunnen worden geanalyseerd
Prospectief Retrospectief
- Kost veel tijd, duur - Sneller en goedkoper
- Betere informatie over - Geschikt voor uitkomsten die lang op
blootstelling; zich laten wachten
onderzoekers kunnen zelf - Direct bij aanvang toegang tot
bepalen wat ze willen blootstellingsdata
meten - Risico op confounding
- Metingen van potentiële
confounders mogelijk
3 - 32
, Case-crossover studie
- Case-control studie met patiënten als hun eigen controle (matching met jezelf)
o Controle(s): eerdere tijdsperiode(n) van dezelfde patiënt
▪ Vergroot een antibioticakuur de kans op het falen van de anticonceptiepil?
▪ Cases: vrouwen die ondanks pilgebruik zwanger zijn geworden
▪ Blootstelling: wel/geen antibioticagebruik → kijken naar blootstelling in maand van conceptie en een
maand ervoor
▪ antibioticagebruik in maand van conceptie hoger dan in
controlemaand → aannemelijk dat antibioticakuur kans op falen van anticonceptie vergroot (enkel
illustratief voorbeeld!)
- Vergelijking binnen één patiënt van periodes met/zonder blootstelling en het voorkomen van de uitkomst
o
o T0: tijd van event of indexdatum (voor controles)
o W: tijdswindow
o Terugkijken in de tijd in welk tijdswindow er wel/geen blootstelling was
o Aantal controle windows dat wordt teruggekeken verschilt per studie
▪ Hoe meer windows, hoe groter je studiepower en precisie van je schattingen
o Bij farmaco-epidemiologische studies kijk je enkel terug in de tijd voor een event;
blootstellingsprevalentie zal worden gewijzigd door arts, omdat wordt ingespeeld op het optreden van
een event. Meenemen van tijdswindows na de exposure introduceert mogelijk bias.
- Eisen/aannames
o Voorbijgaande/vergankelijke blootstelling met stabiele prevalentie over de tijd
▪ E: exposure
▪ Bovenste grafiek: conceptueel begrip van veranderingen in risico
▪ Onderste grafiek (aanname bij case-crossover): blootstelling = direct volledig risico
o Uitkomst (case) die acuut optreedt/acuut risico
- Schatten effect (OR) door verschil in blootstellingspercentage net voor een case met het
blootstellingspercentage in de geschiedenis van dezelfde patiënt (controles)
- Verwijdert bias van (niet-gemeten) confounders die niet veranderen met de tijd
o Confounding by indication/channeling bias
o Geen correctie voor confounders die veranderen binnen een persoon met de tijd! Deze moeten worden
gemeten om hiervoor te kunnen corrigeren
▪ Bijv: gebruik van over the counter drugs
- Afhankelijk van aannames
o Intermitterend geneesmiddelgebruik
o Grootte van blootstellingswindow
4 - 32
