ALGEMENE EN
MOLECULAIRE GENETICA
Schooljaar 2017-2018
, 1
INHOUDSOPGAVE
Hoofdstuk 1 – Historiek en impact van de genetica ........................................................... 6
1.1 Historische achtergrond .................................................................................................... 6
1.2 Impact van genetica .......................................................................................................... 7
Sociologisch ......................................................................................................................... 7
Landbouw en veeteelt ......................................................................................................... 7
Rechtswezen ........................................................................................................................ 7
Farmacologie ....................................................................................................................... 7
Farmacogenetica ................................................................................................................. 7
Geneeskunde ....................................................................................................................... 7
Humaan Genoom Project ................................................................................................. 8
Impact op de diergeneeskunde ........................................................................................... 9
1.3 Interactie erfelijke en omgevingsfactoren ........................................................................ 9
Hoofdstuk 2 – De wetten van Mendel ............................................................................. 11
2.1 Inleiding ........................................................................................................................... 11
2.2 Monohybride kruising ..................................................................................................... 11
2.2.1 Experimenten van Mendel ....................................................................................... 11
2.2.2 Testkruising ............................................................................................................... 12
2.3 Dihybride kruising ........................................................................................................... 13
2.3.1 Experimenten van Mendel ....................................................................................... 13
2.3.2 Voorbeelden uit de dierenwereld ............................................................................ 14
2.4 Oefeningen ...................................................................................................................... 14
Basisprincipes van kansberekening ................................................................................... 14
Oefeningen op basisprincipes ........................................................................................... 15
Kaartspel ......................................................................................................................... 15
Dobbelstenen ................................................................................................................. 15
Oefeningen op monohybride kruisingen ........................................................................... 15
Opdracht 1 ...................................................................................................................... 15
Opdracht 2 ...................................................................................................................... 16
Opdracht 3 ...................................................................................................................... 16
Opdracht 4 ...................................................................................................................... 17
Opdracht 5 ...................................................................................................................... 17
Oefeningen op dihybride kruisingen ................................................................................. 18
Opdracht 1 ...................................................................................................................... 18
Opdracht 2 ...................................................................................................................... 19
Opdracht 3 ...................................................................................................................... 19
Opdracht 4 ...................................................................................................................... 20
2.5 Afwijkingen op de wetten van Mendel ........................................................................... 21
1. Co-dominantie ............................................................................................................... 21
2. Partiële / onvolledige dominantie ................................................................................. 21
3. Lethale genen ................................................................................................................ 21
Oefening ......................................................................................................................... 21
4. Multipele allelie ............................................................................................................. 22
Voorbeelden ................................................................................................................... 22
5. Verminderde penetrantie .............................................................................................. 23
1
, 2
6. Pleiotropie ..................................................................................................................... 23
Voorbeelden ................................................................................................................... 23
7. Epistasie ......................................................................................................................... 23
Dominante epistasie....................................................................................................... 23
Voorbeeld.................................................................................................................... 23
Wederkerige dominante epistasie ................................................................................. 24
Voorbeeld 1 ................................................................................................................. 24
Voorbeeld 2 ................................................................................................................. 24
Recessieve epistasie = cryptomerie ............................................................................... 24
Voorbeeld.................................................................................................................... 24
Wederkerige recessieve epistasie .................................................................................. 25
Voorbeeld 1 ................................................................................................................. 25
Voorbeeld 2 ................................................................................................................. 25
Hoofdstuk 3 – Chromosomen, mitose en meiose ............................................................. 26
3.1 Structuur van chromosomen ........................................................................................... 26
3.2 Mitose ............................................................................................................................. 26
3.3 Meiose ............................................................................................................................. 27
3.4 Cytogenetische studie van chromosoomstructuren ........................................................ 28
3.4.1 Karyotypering ........................................................................................................... 28
3.4.2 Implicaties van chromosoomaantallen .................................................................... 29
Hoofdstuk 4 – Koppeling, recombinatie en de constructie van genetische kaarten ........... 30
4.1 Koppeling......................................................................................................................... 30
4.2 Recombinatie .................................................................................................................. 30
4.3 Constructie van genetische kaarten ................................................................................ 30
Voorbeeld 1 ....................................................................................................................... 31
Voorbeeld 2 ....................................................................................................................... 31
4.4 Correlatie tussen recombinatiefrequentie en genetische afstand .................................. 32
4.5 Oefeningen ...................................................................................................................... 33
Opdracht 1 ...................................................................................................................... 33
Opdracht 2 ...................................................................................................................... 33
Opdracht 3 ...................................................................................................................... 34
Opdracht 4 ...................................................................................................................... 34
Hoofdstuk 5 – Van DNA naar eiwitten ............................................................................. 35
5.1 Structuur van DNA en RNA .............................................................................................. 35
5.2 Replicatie van DNA .......................................................................................................... 35
5.3 DNA herstel ..................................................................................................................... 36
5.4 Transcriptie en regulatie van genexpressie .................................................................... 37
Mechanisme van transcriptie ............................................................................................ 37
Regulatie van transcriptie .................................................................................................. 37
RNA-processing.................................................................................................................. 38
Post-transcriptionele controle........................................................................................... 39
Epigenetische regulatie ..................................................................................................... 39
5.5 Translatie en posttransitionele modificatie .................................................................... 39
Translatie ........................................................................................................................... 39
Mechanisme van translatie ............................................................................................... 39
Initiatie van translatie ........................................................................................................ 40
2
, 3
Elongatie van translatie ..................................................................................................... 40
Terminatie van translatie .................................................................................................. 41
Hoofdstuk 6 – Verschillende overervingswijzen ............................................................... 42
6.1 Voorstelling van stambomen .......................................................................................... 42
6.2 Monogenische overervingswijzen ................................................................................... 42
6.2.1 Autosomaal dominante overerving .......................................................................... 42
6.2.2 Autosomaal recessieve overerving ........................................................................... 43
6.2.3 X-gebonden recessieve overerving .......................................................................... 44
6.2.4 X-gebonden dominante kenmerken ......................................................................... 44
6.2.5 Y-gebonden overerving ............................................................................................ 45
6.2.6 Mitochondriële overerving ....................................................................................... 45
6.3 Factoren die overervingspatronen compiceren .............................................................. 45
6.3.1 Verminderde penetrantie en fenocopiën ................................................................ 45
6.3.2 Leeftijdsafhankelijke penetrantie ............................................................................. 45
6.3.3 Anticipatie en repeatverlenging ............................................................................... 46
Voorbeeld 1: myotone dystrofie .................................................................................... 46
Voorbeeld 2 : Fragiele X syndroom ................................................................................ 46
Voorbeeld 3 : Ziekte van Huntington ............................................................................. 46
6.3.4 Mosaicisme en de novo mutaties ............................................................................. 47
6.3.5 Uniparentale disomie en heterodisomie .................................................................. 47
6.3.6 Genomische imprinting ............................................................................................ 47
6.4 Oefeningen ...................................................................................................................... 48
Oefening 1 ......................................................................................................................... 48
Oefening 2 ......................................................................................................................... 49
Stamboom 1....................................................................................................................... 50
Vraag 1............................................................................................................................ 50
Vraag 2............................................................................................................................ 50
Vraag 3............................................................................................................................ 50
Vraag 4............................................................................................................................ 50
Vraag 5............................................................................................................................ 50
Stamboom 2....................................................................................................................... 51
Vraag 1............................................................................................................................ 51
Vraag 2............................................................................................................................ 51
Vraag 3............................................................................................................................ 52
Stamboom 3....................................................................................................................... 52
Vraag 1............................................................................................................................ 52
Vraag 2............................................................................................................................ 52
Vraag 3............................................................................................................................ 52
Stamboom 4....................................................................................................................... 53
Vraag 1............................................................................................................................ 53
Vraag 2............................................................................................................................ 53
Vraag 3............................................................................................................................ 53
Stamboom 5....................................................................................................................... 54
Vraag 1............................................................................................................................ 54
Vraag 2............................................................................................................................ 54
Stamboom 6....................................................................................................................... 55
3
, 4
Opdrachten die niet in de cursus staan ............................................................................. 55
Vraag 1............................................................................................................................ 55
Vraag 2............................................................................................................................ 55
Hoofdstuk 7 – Basisprincipes van populatiegenetica ........................................................ 56
7.1 Genfrequentie en genotype frequentie ........................................................................... 56
7.2 Wet van Hardy-Weinberg ............................................................................................... 57
7.3 Voorwaarden voor de wet van Hardy-Weinberg ............................................................ 57
7.4 Oorzaken van de verstoring van de wet van Hardy-Weinberg ....................................... 57
Natuurlijke selectie ............................................................................................................ 57
Niet willekeurige paring..................................................................................................... 58
Founder effect ................................................................................................................... 58
Mutatie .............................................................................................................................. 58
Migratie ............................................................................................................................. 58
7.5 Toepassingen van Hardy-Weinberg evenwicht............................................................... 58
7.6 Oefeningen ...................................................................................................................... 58
Hoofdstuk 8 – Veranderingen in ergelijk materiaal .......................................................... 60
8.1 Inleiding ........................................................................................................................... 60
Kiemlijn en somatische mutaties....................................................................................... 60
8.2 Chromosomale afwijkingen ............................................................................................ 60
8.2.1 Euploidieen en aneuploidieen .................................................................................. 60
8.2.2 Chromosomale herrangschikkingen ......................................................................... 61
8.3 Sequentievariaties ........................................................................................................... 62
8.3.1 Inleiding .................................................................................................................... 62
8.3.2 Mutaties.................................................................................................................... 62
8.4 Aangeboren afwijking bij de mens .................................................................................. 63
Hoofdstuk 9 – Verband overervingswijzen en type van mutaties ..................................... 64
9.1 ‘Gain of function’ mutatie ............................................................................................... 64
9.2 ‘Loss of function’ mutatie ................................................................................................ 64
9.3 Dosage effect .................................................................................................................. 64
Probleemstelling ................................................................................................................ 64
Vaststellingen .................................................................................................................... 64
Verklaring........................................................................................................................... 65
Gevolgen ............................................................................................................................ 65
9.4 Vergelijking X- en Y-chromosomen ................................................................................. 66
9.5 Aneuploidieën van de geslachtschromosomen ............................................................... 66
Hoofdstuk 10 – Basistechnieken van de gentechnologie .................................................. 67
10.1 De constructie van recombinant DNA ........................................................................... 67
Fase 1: aanmaak van recombinant-DNA ........................................................................... 67
Fase 2: reproductie van recombinant-DNA ....................................................................... 68
Bacteriën ........................................................................................................................ 68
Plasmiden .................................................................................................................... 68
Bacteriofaag ................................................................................................................ 68
Artificiële chromosomen bij gisten ............................................................................. 68
10.2 De studie van specifieke DNA fragmenten.................................................................... 69
10.2.1 Scheiding van DNA fragmenten door gelelectroforese .......................................... 69
10.2.2 Southern blotting en hybridisatie ........................................................................... 69
4
, 5
10.2.3 Amplificatie van specifieke DNA fragmenten door PCR ......................................... 69
10.2.4 Sequentiebepaling van DNA fragmenten ............................................................... 70
10.2.4.1 Dideoxysequencing .......................................................................................... 70
10.2.4.2 Sequentiebepaling via microarray analyse ...................................................... 70
10.2.4.3 Next- sequencing ............................................................................................. 70
10.2.4.4 Next-generation sequencing technologie ........................................................ 70
10.2.4.5 Next-next generation sequencing .................................................................... 71
10.2.4.6 Toepassingen van next-generation sequencing............................................... 71
Hoofdstuk 11 – Identificatie van genen ........................................................................... 72
11.1 Inleiding ......................................................................................................................... 72
11.2 Positionele clonering van monogene ziektegenen ........................................................ 72
11.2.1 Genomische localisatie van een ziektegen ............................................................. 73
11.2.2 Identificatie van het ziektegen uit de kandidaatregio............................................ 73
11.3 Identificatie van genen bij complexe ziektebeelden ..................................................... 73
Hoofdstuk 12 – Farmacogenetica en genomica ................................................................ 74
12.1 Historiek ........................................................................................................................ 74
12.2 Rol van genetische factoren .......................................................................................... 74
12.3 Redenen voor verschillen in respons op medicatie ....................................................... 74
12.4 Doelstellingen van farmogenetica ................................................................................ 75
12.5 Verwachtingen van farmogenetica............................................................................... 75
Hoofdstuk 13 – Modelorganismen, comparatieve genomica en evolutie .......................... 76
13.1 Inleiding ......................................................................................................................... 76
13.2 Analyse van modelorganismen ..................................................................................... 76
13.3 Comparatieve genetica ................................................................................................. 76
13.4 Evolutie .......................................................................................................................... 76
Duplicaties ......................................................................................................................... 76
Translocaties ...................................................................................................................... 77
5
, 6
HOOFDSTUK 1 – HISTORIEK EN IMPACT VAN DE GENETICA
3tal open vragen 6 punten
Meerkeuze vragen 6 punten
Oefeningen 8 punten
1.1 HISTORISCHE ACHTERGROND
- 8000 v. Chr. werd er al begonnen met het selectief kruisen van dieren en planten.
Pollen overbrengen waarbij verschillende dadelsoorten ontstonden.
- Er zijn stamboeken van paarden gevonden in grotten die dateren van 6000 v Chr.
- Vanaf 800 v. Chr. is men begonnen met kruisbestuiving
- Tussen 500 en 300 v. Chr. dachten Aristotoles en Hippocratus al na over een
mechanisme voor erfelijkheid.
Pangenen: kleine partikels. Doorgegeven via geslachtsorganen, door de bloedbaan,
terecht komen in de volgende generatie.
- In de 17e eeuw → pre-formatie: er is een klein mensje aanwezig in een ei/zaadcel,
een homunculus.
- In de 19e eeuw ontstonden de eerste evolutietheorieën
- Lamarck: rekken van nek → dit kenmerk wijzigt dan in de genen. De informatie die
we krijgen, in een geoptimaliseerde vorm doorgeven aan de volgende generatie.
Darwin: deze was gebaseerd op het principe van natuurlijke evolutie: de best
aangepaste hebben de meeste kans om zich voort te planten. Natuurlijke selectie →
best aangepaste individuen geven genen door. Survival of the fittest.
- In 1866 kwam Gregor Mendel met de wetten van Mendel
- In 1888 werd het begrip chromosoom geïntroduceerd (gekleurd lichaam)
- In 1900 begrip genetica afgeleid van genesis
- 1909 kwam hier het begrip gen bij
- Uiteindelijk werd in 1953 de structuur van DNA ontdekt door Watson en Crick
- In 1956 volgde al snel het menselijk karyotype (46 chromosomen)
- In 1959 werden de eerste chromosoom fouten beschreven
6
, 7
1.2 IMPACT VAN GENETICA
SOCIOLOGISCH
Eind 19e eeuw. Francis Galton: eugenetica: alles is genetisch bepaald en er kan alleen
vooruitgang plaatsvinden door ingrijpen → de bovenste lagen van de bevolking werden
aangespoord zoveel mogelijk kinderen te krijgen, terwijl de onderste juist ontmoedigd
werden.
Het was de eerste poging om genetische kennis te gebruiken om het menselijk ras te
verbeteren via artificiële selectie (positieve en negatieve).
‘Iedereen heeft andere gen. Achtergrond, voor iedereen is andere medicatie interessanter of
beter.’
LANDBOUW EN VEETEELT
Dikbil rund. Genetische modificatie.
Door selectie zijn de opbrengsten van gewassen verhoogd. Het graan van tegenwoordig
brengt 3x meer op dan 50 jaar geleden.
Kunstmatige inseminatie maakt het mogelijk de genen van bepaalde dieren verder te
verspreiden door de populatie en zo sneller gewenste eigenschappen vast te leggen.
GMO’s zijn Genetisch Gemodificeerde Organismen.
RECHTSWEZEN
DNA testen worden gebruikt om bijvoorbeeld daders van verkrachtingszaken te veroordelen.
FARMACOLOGIE
Maken van bijvoorbeeld groeihormoon was vroeger een erg duur proces, door genetische
manipulatie hebben wel nu bacteriën die dit maken
FARMACOGENETICA
Staat nog in de kinderschoenen. Deze richting van de farmacologie kijkt naar jouw
genetische basis en kies op basis daarvan welk medicijn en welke dosis het beste bij je past.
Hoe jouw lichaam erop reageert. Eerst een genetische test uitvoeren voordat het medicijn
wordt gegeven.
GENEESKUNDE
Genetisch materiaal is aanwezig in alle weefsels vandaar dat afwijkingen implicaties kunnen
hebben op alle specialisaties van de geneeskunde.
Monogeen: Afwijking veroorzaakt door mutatie in slechts 1 gen.
Multi-factorieel: Als er een impact is, genetisch en door de omgeving.
Infecties/griep: Heel klein deel genetisch, grootste deel omgeving.
Victor McKusick (1921-2008) is begonnen met het inventariseren van erfelijke aandoeningen
en de verantwoordelijke genen. Mendelian Inheritance in Man.
7
MOLECULAIRE GENETICA
Schooljaar 2017-2018
, 1
INHOUDSOPGAVE
Hoofdstuk 1 – Historiek en impact van de genetica ........................................................... 6
1.1 Historische achtergrond .................................................................................................... 6
1.2 Impact van genetica .......................................................................................................... 7
Sociologisch ......................................................................................................................... 7
Landbouw en veeteelt ......................................................................................................... 7
Rechtswezen ........................................................................................................................ 7
Farmacologie ....................................................................................................................... 7
Farmacogenetica ................................................................................................................. 7
Geneeskunde ....................................................................................................................... 7
Humaan Genoom Project ................................................................................................. 8
Impact op de diergeneeskunde ........................................................................................... 9
1.3 Interactie erfelijke en omgevingsfactoren ........................................................................ 9
Hoofdstuk 2 – De wetten van Mendel ............................................................................. 11
2.1 Inleiding ........................................................................................................................... 11
2.2 Monohybride kruising ..................................................................................................... 11
2.2.1 Experimenten van Mendel ....................................................................................... 11
2.2.2 Testkruising ............................................................................................................... 12
2.3 Dihybride kruising ........................................................................................................... 13
2.3.1 Experimenten van Mendel ....................................................................................... 13
2.3.2 Voorbeelden uit de dierenwereld ............................................................................ 14
2.4 Oefeningen ...................................................................................................................... 14
Basisprincipes van kansberekening ................................................................................... 14
Oefeningen op basisprincipes ........................................................................................... 15
Kaartspel ......................................................................................................................... 15
Dobbelstenen ................................................................................................................. 15
Oefeningen op monohybride kruisingen ........................................................................... 15
Opdracht 1 ...................................................................................................................... 15
Opdracht 2 ...................................................................................................................... 16
Opdracht 3 ...................................................................................................................... 16
Opdracht 4 ...................................................................................................................... 17
Opdracht 5 ...................................................................................................................... 17
Oefeningen op dihybride kruisingen ................................................................................. 18
Opdracht 1 ...................................................................................................................... 18
Opdracht 2 ...................................................................................................................... 19
Opdracht 3 ...................................................................................................................... 19
Opdracht 4 ...................................................................................................................... 20
2.5 Afwijkingen op de wetten van Mendel ........................................................................... 21
1. Co-dominantie ............................................................................................................... 21
2. Partiële / onvolledige dominantie ................................................................................. 21
3. Lethale genen ................................................................................................................ 21
Oefening ......................................................................................................................... 21
4. Multipele allelie ............................................................................................................. 22
Voorbeelden ................................................................................................................... 22
5. Verminderde penetrantie .............................................................................................. 23
1
, 2
6. Pleiotropie ..................................................................................................................... 23
Voorbeelden ................................................................................................................... 23
7. Epistasie ......................................................................................................................... 23
Dominante epistasie....................................................................................................... 23
Voorbeeld.................................................................................................................... 23
Wederkerige dominante epistasie ................................................................................. 24
Voorbeeld 1 ................................................................................................................. 24
Voorbeeld 2 ................................................................................................................. 24
Recessieve epistasie = cryptomerie ............................................................................... 24
Voorbeeld.................................................................................................................... 24
Wederkerige recessieve epistasie .................................................................................. 25
Voorbeeld 1 ................................................................................................................. 25
Voorbeeld 2 ................................................................................................................. 25
Hoofdstuk 3 – Chromosomen, mitose en meiose ............................................................. 26
3.1 Structuur van chromosomen ........................................................................................... 26
3.2 Mitose ............................................................................................................................. 26
3.3 Meiose ............................................................................................................................. 27
3.4 Cytogenetische studie van chromosoomstructuren ........................................................ 28
3.4.1 Karyotypering ........................................................................................................... 28
3.4.2 Implicaties van chromosoomaantallen .................................................................... 29
Hoofdstuk 4 – Koppeling, recombinatie en de constructie van genetische kaarten ........... 30
4.1 Koppeling......................................................................................................................... 30
4.2 Recombinatie .................................................................................................................. 30
4.3 Constructie van genetische kaarten ................................................................................ 30
Voorbeeld 1 ....................................................................................................................... 31
Voorbeeld 2 ....................................................................................................................... 31
4.4 Correlatie tussen recombinatiefrequentie en genetische afstand .................................. 32
4.5 Oefeningen ...................................................................................................................... 33
Opdracht 1 ...................................................................................................................... 33
Opdracht 2 ...................................................................................................................... 33
Opdracht 3 ...................................................................................................................... 34
Opdracht 4 ...................................................................................................................... 34
Hoofdstuk 5 – Van DNA naar eiwitten ............................................................................. 35
5.1 Structuur van DNA en RNA .............................................................................................. 35
5.2 Replicatie van DNA .......................................................................................................... 35
5.3 DNA herstel ..................................................................................................................... 36
5.4 Transcriptie en regulatie van genexpressie .................................................................... 37
Mechanisme van transcriptie ............................................................................................ 37
Regulatie van transcriptie .................................................................................................. 37
RNA-processing.................................................................................................................. 38
Post-transcriptionele controle........................................................................................... 39
Epigenetische regulatie ..................................................................................................... 39
5.5 Translatie en posttransitionele modificatie .................................................................... 39
Translatie ........................................................................................................................... 39
Mechanisme van translatie ............................................................................................... 39
Initiatie van translatie ........................................................................................................ 40
2
, 3
Elongatie van translatie ..................................................................................................... 40
Terminatie van translatie .................................................................................................. 41
Hoofdstuk 6 – Verschillende overervingswijzen ............................................................... 42
6.1 Voorstelling van stambomen .......................................................................................... 42
6.2 Monogenische overervingswijzen ................................................................................... 42
6.2.1 Autosomaal dominante overerving .......................................................................... 42
6.2.2 Autosomaal recessieve overerving ........................................................................... 43
6.2.3 X-gebonden recessieve overerving .......................................................................... 44
6.2.4 X-gebonden dominante kenmerken ......................................................................... 44
6.2.5 Y-gebonden overerving ............................................................................................ 45
6.2.6 Mitochondriële overerving ....................................................................................... 45
6.3 Factoren die overervingspatronen compiceren .............................................................. 45
6.3.1 Verminderde penetrantie en fenocopiën ................................................................ 45
6.3.2 Leeftijdsafhankelijke penetrantie ............................................................................. 45
6.3.3 Anticipatie en repeatverlenging ............................................................................... 46
Voorbeeld 1: myotone dystrofie .................................................................................... 46
Voorbeeld 2 : Fragiele X syndroom ................................................................................ 46
Voorbeeld 3 : Ziekte van Huntington ............................................................................. 46
6.3.4 Mosaicisme en de novo mutaties ............................................................................. 47
6.3.5 Uniparentale disomie en heterodisomie .................................................................. 47
6.3.6 Genomische imprinting ............................................................................................ 47
6.4 Oefeningen ...................................................................................................................... 48
Oefening 1 ......................................................................................................................... 48
Oefening 2 ......................................................................................................................... 49
Stamboom 1....................................................................................................................... 50
Vraag 1............................................................................................................................ 50
Vraag 2............................................................................................................................ 50
Vraag 3............................................................................................................................ 50
Vraag 4............................................................................................................................ 50
Vraag 5............................................................................................................................ 50
Stamboom 2....................................................................................................................... 51
Vraag 1............................................................................................................................ 51
Vraag 2............................................................................................................................ 51
Vraag 3............................................................................................................................ 52
Stamboom 3....................................................................................................................... 52
Vraag 1............................................................................................................................ 52
Vraag 2............................................................................................................................ 52
Vraag 3............................................................................................................................ 52
Stamboom 4....................................................................................................................... 53
Vraag 1............................................................................................................................ 53
Vraag 2............................................................................................................................ 53
Vraag 3............................................................................................................................ 53
Stamboom 5....................................................................................................................... 54
Vraag 1............................................................................................................................ 54
Vraag 2............................................................................................................................ 54
Stamboom 6....................................................................................................................... 55
3
, 4
Opdrachten die niet in de cursus staan ............................................................................. 55
Vraag 1............................................................................................................................ 55
Vraag 2............................................................................................................................ 55
Hoofdstuk 7 – Basisprincipes van populatiegenetica ........................................................ 56
7.1 Genfrequentie en genotype frequentie ........................................................................... 56
7.2 Wet van Hardy-Weinberg ............................................................................................... 57
7.3 Voorwaarden voor de wet van Hardy-Weinberg ............................................................ 57
7.4 Oorzaken van de verstoring van de wet van Hardy-Weinberg ....................................... 57
Natuurlijke selectie ............................................................................................................ 57
Niet willekeurige paring..................................................................................................... 58
Founder effect ................................................................................................................... 58
Mutatie .............................................................................................................................. 58
Migratie ............................................................................................................................. 58
7.5 Toepassingen van Hardy-Weinberg evenwicht............................................................... 58
7.6 Oefeningen ...................................................................................................................... 58
Hoofdstuk 8 – Veranderingen in ergelijk materiaal .......................................................... 60
8.1 Inleiding ........................................................................................................................... 60
Kiemlijn en somatische mutaties....................................................................................... 60
8.2 Chromosomale afwijkingen ............................................................................................ 60
8.2.1 Euploidieen en aneuploidieen .................................................................................. 60
8.2.2 Chromosomale herrangschikkingen ......................................................................... 61
8.3 Sequentievariaties ........................................................................................................... 62
8.3.1 Inleiding .................................................................................................................... 62
8.3.2 Mutaties.................................................................................................................... 62
8.4 Aangeboren afwijking bij de mens .................................................................................. 63
Hoofdstuk 9 – Verband overervingswijzen en type van mutaties ..................................... 64
9.1 ‘Gain of function’ mutatie ............................................................................................... 64
9.2 ‘Loss of function’ mutatie ................................................................................................ 64
9.3 Dosage effect .................................................................................................................. 64
Probleemstelling ................................................................................................................ 64
Vaststellingen .................................................................................................................... 64
Verklaring........................................................................................................................... 65
Gevolgen ............................................................................................................................ 65
9.4 Vergelijking X- en Y-chromosomen ................................................................................. 66
9.5 Aneuploidieën van de geslachtschromosomen ............................................................... 66
Hoofdstuk 10 – Basistechnieken van de gentechnologie .................................................. 67
10.1 De constructie van recombinant DNA ........................................................................... 67
Fase 1: aanmaak van recombinant-DNA ........................................................................... 67
Fase 2: reproductie van recombinant-DNA ....................................................................... 68
Bacteriën ........................................................................................................................ 68
Plasmiden .................................................................................................................... 68
Bacteriofaag ................................................................................................................ 68
Artificiële chromosomen bij gisten ............................................................................. 68
10.2 De studie van specifieke DNA fragmenten.................................................................... 69
10.2.1 Scheiding van DNA fragmenten door gelelectroforese .......................................... 69
10.2.2 Southern blotting en hybridisatie ........................................................................... 69
4
, 5
10.2.3 Amplificatie van specifieke DNA fragmenten door PCR ......................................... 69
10.2.4 Sequentiebepaling van DNA fragmenten ............................................................... 70
10.2.4.1 Dideoxysequencing .......................................................................................... 70
10.2.4.2 Sequentiebepaling via microarray analyse ...................................................... 70
10.2.4.3 Next- sequencing ............................................................................................. 70
10.2.4.4 Next-generation sequencing technologie ........................................................ 70
10.2.4.5 Next-next generation sequencing .................................................................... 71
10.2.4.6 Toepassingen van next-generation sequencing............................................... 71
Hoofdstuk 11 – Identificatie van genen ........................................................................... 72
11.1 Inleiding ......................................................................................................................... 72
11.2 Positionele clonering van monogene ziektegenen ........................................................ 72
11.2.1 Genomische localisatie van een ziektegen ............................................................. 73
11.2.2 Identificatie van het ziektegen uit de kandidaatregio............................................ 73
11.3 Identificatie van genen bij complexe ziektebeelden ..................................................... 73
Hoofdstuk 12 – Farmacogenetica en genomica ................................................................ 74
12.1 Historiek ........................................................................................................................ 74
12.2 Rol van genetische factoren .......................................................................................... 74
12.3 Redenen voor verschillen in respons op medicatie ....................................................... 74
12.4 Doelstellingen van farmogenetica ................................................................................ 75
12.5 Verwachtingen van farmogenetica............................................................................... 75
Hoofdstuk 13 – Modelorganismen, comparatieve genomica en evolutie .......................... 76
13.1 Inleiding ......................................................................................................................... 76
13.2 Analyse van modelorganismen ..................................................................................... 76
13.3 Comparatieve genetica ................................................................................................. 76
13.4 Evolutie .......................................................................................................................... 76
Duplicaties ......................................................................................................................... 76
Translocaties ...................................................................................................................... 77
5
, 6
HOOFDSTUK 1 – HISTORIEK EN IMPACT VAN DE GENETICA
3tal open vragen 6 punten
Meerkeuze vragen 6 punten
Oefeningen 8 punten
1.1 HISTORISCHE ACHTERGROND
- 8000 v. Chr. werd er al begonnen met het selectief kruisen van dieren en planten.
Pollen overbrengen waarbij verschillende dadelsoorten ontstonden.
- Er zijn stamboeken van paarden gevonden in grotten die dateren van 6000 v Chr.
- Vanaf 800 v. Chr. is men begonnen met kruisbestuiving
- Tussen 500 en 300 v. Chr. dachten Aristotoles en Hippocratus al na over een
mechanisme voor erfelijkheid.
Pangenen: kleine partikels. Doorgegeven via geslachtsorganen, door de bloedbaan,
terecht komen in de volgende generatie.
- In de 17e eeuw → pre-formatie: er is een klein mensje aanwezig in een ei/zaadcel,
een homunculus.
- In de 19e eeuw ontstonden de eerste evolutietheorieën
- Lamarck: rekken van nek → dit kenmerk wijzigt dan in de genen. De informatie die
we krijgen, in een geoptimaliseerde vorm doorgeven aan de volgende generatie.
Darwin: deze was gebaseerd op het principe van natuurlijke evolutie: de best
aangepaste hebben de meeste kans om zich voort te planten. Natuurlijke selectie →
best aangepaste individuen geven genen door. Survival of the fittest.
- In 1866 kwam Gregor Mendel met de wetten van Mendel
- In 1888 werd het begrip chromosoom geïntroduceerd (gekleurd lichaam)
- In 1900 begrip genetica afgeleid van genesis
- 1909 kwam hier het begrip gen bij
- Uiteindelijk werd in 1953 de structuur van DNA ontdekt door Watson en Crick
- In 1956 volgde al snel het menselijk karyotype (46 chromosomen)
- In 1959 werden de eerste chromosoom fouten beschreven
6
, 7
1.2 IMPACT VAN GENETICA
SOCIOLOGISCH
Eind 19e eeuw. Francis Galton: eugenetica: alles is genetisch bepaald en er kan alleen
vooruitgang plaatsvinden door ingrijpen → de bovenste lagen van de bevolking werden
aangespoord zoveel mogelijk kinderen te krijgen, terwijl de onderste juist ontmoedigd
werden.
Het was de eerste poging om genetische kennis te gebruiken om het menselijk ras te
verbeteren via artificiële selectie (positieve en negatieve).
‘Iedereen heeft andere gen. Achtergrond, voor iedereen is andere medicatie interessanter of
beter.’
LANDBOUW EN VEETEELT
Dikbil rund. Genetische modificatie.
Door selectie zijn de opbrengsten van gewassen verhoogd. Het graan van tegenwoordig
brengt 3x meer op dan 50 jaar geleden.
Kunstmatige inseminatie maakt het mogelijk de genen van bepaalde dieren verder te
verspreiden door de populatie en zo sneller gewenste eigenschappen vast te leggen.
GMO’s zijn Genetisch Gemodificeerde Organismen.
RECHTSWEZEN
DNA testen worden gebruikt om bijvoorbeeld daders van verkrachtingszaken te veroordelen.
FARMACOLOGIE
Maken van bijvoorbeeld groeihormoon was vroeger een erg duur proces, door genetische
manipulatie hebben wel nu bacteriën die dit maken
FARMACOGENETICA
Staat nog in de kinderschoenen. Deze richting van de farmacologie kijkt naar jouw
genetische basis en kies op basis daarvan welk medicijn en welke dosis het beste bij je past.
Hoe jouw lichaam erop reageert. Eerst een genetische test uitvoeren voordat het medicijn
wordt gegeven.
GENEESKUNDE
Genetisch materiaal is aanwezig in alle weefsels vandaar dat afwijkingen implicaties kunnen
hebben op alle specialisaties van de geneeskunde.
Monogeen: Afwijking veroorzaakt door mutatie in slechts 1 gen.
Multi-factorieel: Als er een impact is, genetisch en door de omgeving.
Infecties/griep: Heel klein deel genetisch, grootste deel omgeving.
Victor McKusick (1921-2008) is begonnen met het inventariseren van erfelijke aandoeningen
en de verantwoordelijke genen. Mendelian Inheritance in Man.
7
