Gespecialiseerde toegepaste
farmacologie
Lien Hugelier
Hoofdstuk 1: Uitbreiding algemene farmacologie
1.1 Inleiding
Farmacodynamiek: wat doet het geneesmiddel met het lichaam?
Een farmacon moet binden met eiwitreceptoren om ze een effect teweeg te kunnen
brengen.
4 soorten eiwitreceptoren:
1. Receptoren
2. Ionenkanalen
3. Enzymen
4. Transporteiwitten of carriër
Opdracht Nimfa hiertussen!!
1.2 Receptoren
= Eiwitten die zich op het celmembraan bevinden. Stoffen (dus ook farmaca) die zich aan
deze eiwitreceptoren binden = liganden voor deze receptor.
Deze receptoren worden dus betrokken
bij:
De herkenning van lichaamseigen
liganden zoals hormonen en
neurotransmitters
Initiatie van hun effect
Receptoren kunnen gezien
worden als de eerste schakel
in de omzetting van een
extracellulair signaal in een
intracellulair effect
Elke receptor wordt herkend door een endogeen (lichaamseigen) ligand geneesmiddelen
kunnen hun effecten bewerkstelligen door imitatie van deze lichaamseigen molecule
receptor al dan niet activeren.
1
,Het signaaltransductiesysteem: door de binding verandert de ruimtelijke structuur van de
receptor zodanig dat een keten van vervolgreacties op gang komen binnenkomende
receptorsignaal wordt flink versterkt.
Op grond van de koppeling aan signaaltransductieroutes zijn er 4 soorten types receptoren:
1. Receptorafhankelijke ionenkanalen
2. Aan G-eiwit gekoppelde receptoren
3. Aan kinase gekoppelde receptoren
4. Eiwitsynthese regulerende intracellulaire receptoren
Pagina 12-13 afbeelding
1.2.1 Receptorafhankelijke ionenkanalen
Door de verschillende sub-units, zijn er veel verschillende mogelijkheden
De moleculaire werking van al deze kanalen is dezelfde: activering van de receptor na
binding met de endogene ligand
De binding leidt tot een verandering van ruimtelijke structuur dat de eiwitten een porie in
het membraan vormen. Deze porie = het ionenkanaal.
Bij deze binding is er dus sprake van een celporiewijziging.
Receptoren die gekoppeld zijn aan ionenkanalen zijn heel snel werkende receptoren van
zodra er een binding ontstaat geeft dit onmiddellijk een reactie (binnen de milliseconde).
Meeste zijn betrokken bij neurotransmissie in synapsen van het zenuwstelsel en
spieren.
De snelle, korte responstijd is een voorwaarde voor het fysiologisch functioneren van
deze kanalen.
Dit maakt ons ook kwetsbaar: de meeste giffen van insecten en reptielen bindt aan
deze ionenkanalen.
Receptorafhankelijke ionenkanalen zijn meer of minder selectief voor de ionen die het
kanaal kunnen passeren afhankelijk van de grootte en de lading van de binnenkledij van
de porie.
Sommige zijn direct doorlaatbaar voor ionen die een fysiologische respons
teweegbrengen.
Andere werken indirect, bijvoorbeeld door de passage van andere ionen.
Voorbeeld uit de verloskunde: receptor op de uterus + oxytocine calciumkanalen openen
intracellulair calcium stijgt contractie
1.2.2 Aan G-eiwit gekoppelde receptoren
= ‘G-protein coupled receptors’ = de GPCR’s = een heel omvangrijke familie.
Gekenmerkt door het op gang brengen van verschillende signaaltransductieroutes
door activering van G-eiwitten.
De 7-transmembraanreceptoren omdat hun enkelvoudig eiwit het membraan 7 keer
kruist hierbij komen delen van het eiwit intra- en extracellulair te liggen.
2
, Wanneer een G-eiwit receptor
aangesproken wordt, spreekt men ook
van een second messenger reactie
duurt iets langer dan de
receptorafhankelijke ionkanalen (enkele
seconden).
1.2.3 Aan kinase gekoppelde
receptoren
Receptoren voor hormonen die groei en differentiatie regelen zijn vaak plasmamembraan
gebonden proteïnekinasen die werken via fosforylering van doeleiwitten.
Bekende voorbeelden: receptoren die betrokken zijn bij het doorgeven van signalen
van insuline.
Verschillen sterk met de ligand geactiveerde ionenkanalen en de GPCR’s. In de eenvoudigste
vorm bestaan aan kinase gekoppelde receptoren uit:
Een enkelvoudige eiwitketen met een extracellulair hormoonbindend domein:
binding
Een transmembraandomein
Een intracellulair kinasedomein: activatie van enzym
De individuele signaaltransductiesystemen van de verschillende aan kinase gekoppelde
receptoren is heel complex.
Deze receptoren spelen een belangrijke rol bij groei en differentiatie van cellen.
Er wordt veel energie gestoken in de ontwikkeling van farmaca die hierop ingrijpen
(bijvoorbeeld antitumormiddelen).
Second messenger reactie.
1.2.4 Eiwitsynthese regulerende intracellulaire receptoren
= Bevinden zich intracellulair, bijvoorbeeld steroïdreceptoren (oestrogeenreceptor).
Hier gaan agonisten binnen dringen in de cel en daar koppelen aan de receptor. Na
koppeling van het endogene ligand aan de receptor translokeert deze naar de celkern.
Binding van de geactiveerde receptor aan het DNA vergroot de transcriptie van
bepaalde genen.
Het proces neemt enkele uren tot dagen in beslag.
1.3 Ionenkanalen
Bevinden zich op het celmembraan. De ionenconcentraties verschillen sterk binnen en
buiten de cel de ionenkanalen zijn essentieel voor het ionenverkeer.
3
, Er zijn 2 soorten ionenkanalen:
1. Spanningsafhankelijke ionenkanalen
o De membraangebonden eiwitstructuur kan
van conformatie veranderen door
bijvoorbeeld de wijziging van het
membraanpotentiaal.
2. Receptorafhankelijke ionenkanalen
o De ruimtelijke structuur van het membraan
verandert door de binding met de receptor.
De belangrijkste kanalen zijn die voor Na, K en Ca. Voor elk
kanaal bestaan vele subtypen.
Men kan de kanalen op verschillende wijze beïnvloeden:
o Het potentiaal
o De receptor
o In de porie van het kanaal = een kanaalblokker of ‘channel blocker’
1.3.1 Natriumkanalen
Spelen een belangrijke rol bij lokale anesthesie en zijn in grote aantallen aanwezig in
zenuwweefsel: lokale anesthesie blokkeren deze natriumkanalen verhinderen de
geleiding van prikkels plaatselijke gevoelloosheid.
Ook aanwezig in de niertubuli: worden daar geblokkeerd door bijvoorbeeld een
kaliumsparend diureticum vb. amiloride.
1.3.2 Kaliumkanalen
Bevinden zich in weefsels en organen en worden vaak door farmaca gebruikt als
kaliumkanaalopeners.
Bijvoorbeeld:
Minoxidil als RR verlagend middel ontwikkeld nu vaker gebruikt als haargroei-
bevorderend middel
Antiarrhythmica
1.3.3 Calciumkanalen
Komen voor op skeletspieren en op het hartspierweefsel. Afhankelijk van de chemische
structuur en de eigenschappen van de farmaca blokkeren ze of vergemakkelijken ze de
opening van deze kanalen.
1.4 Enzymen
= Verantwoordelijk voor de omzetting van een substraat in een bepaald product.
= Een eiwit dat opgebouwd is uit een gedeelte dat de katalytische functie herbergt (=
de ‘active site’) en het overige gedeelte (= de ‘allosteric site’).
4
farmacologie
Lien Hugelier
Hoofdstuk 1: Uitbreiding algemene farmacologie
1.1 Inleiding
Farmacodynamiek: wat doet het geneesmiddel met het lichaam?
Een farmacon moet binden met eiwitreceptoren om ze een effect teweeg te kunnen
brengen.
4 soorten eiwitreceptoren:
1. Receptoren
2. Ionenkanalen
3. Enzymen
4. Transporteiwitten of carriër
Opdracht Nimfa hiertussen!!
1.2 Receptoren
= Eiwitten die zich op het celmembraan bevinden. Stoffen (dus ook farmaca) die zich aan
deze eiwitreceptoren binden = liganden voor deze receptor.
Deze receptoren worden dus betrokken
bij:
De herkenning van lichaamseigen
liganden zoals hormonen en
neurotransmitters
Initiatie van hun effect
Receptoren kunnen gezien
worden als de eerste schakel
in de omzetting van een
extracellulair signaal in een
intracellulair effect
Elke receptor wordt herkend door een endogeen (lichaamseigen) ligand geneesmiddelen
kunnen hun effecten bewerkstelligen door imitatie van deze lichaamseigen molecule
receptor al dan niet activeren.
1
,Het signaaltransductiesysteem: door de binding verandert de ruimtelijke structuur van de
receptor zodanig dat een keten van vervolgreacties op gang komen binnenkomende
receptorsignaal wordt flink versterkt.
Op grond van de koppeling aan signaaltransductieroutes zijn er 4 soorten types receptoren:
1. Receptorafhankelijke ionenkanalen
2. Aan G-eiwit gekoppelde receptoren
3. Aan kinase gekoppelde receptoren
4. Eiwitsynthese regulerende intracellulaire receptoren
Pagina 12-13 afbeelding
1.2.1 Receptorafhankelijke ionenkanalen
Door de verschillende sub-units, zijn er veel verschillende mogelijkheden
De moleculaire werking van al deze kanalen is dezelfde: activering van de receptor na
binding met de endogene ligand
De binding leidt tot een verandering van ruimtelijke structuur dat de eiwitten een porie in
het membraan vormen. Deze porie = het ionenkanaal.
Bij deze binding is er dus sprake van een celporiewijziging.
Receptoren die gekoppeld zijn aan ionenkanalen zijn heel snel werkende receptoren van
zodra er een binding ontstaat geeft dit onmiddellijk een reactie (binnen de milliseconde).
Meeste zijn betrokken bij neurotransmissie in synapsen van het zenuwstelsel en
spieren.
De snelle, korte responstijd is een voorwaarde voor het fysiologisch functioneren van
deze kanalen.
Dit maakt ons ook kwetsbaar: de meeste giffen van insecten en reptielen bindt aan
deze ionenkanalen.
Receptorafhankelijke ionenkanalen zijn meer of minder selectief voor de ionen die het
kanaal kunnen passeren afhankelijk van de grootte en de lading van de binnenkledij van
de porie.
Sommige zijn direct doorlaatbaar voor ionen die een fysiologische respons
teweegbrengen.
Andere werken indirect, bijvoorbeeld door de passage van andere ionen.
Voorbeeld uit de verloskunde: receptor op de uterus + oxytocine calciumkanalen openen
intracellulair calcium stijgt contractie
1.2.2 Aan G-eiwit gekoppelde receptoren
= ‘G-protein coupled receptors’ = de GPCR’s = een heel omvangrijke familie.
Gekenmerkt door het op gang brengen van verschillende signaaltransductieroutes
door activering van G-eiwitten.
De 7-transmembraanreceptoren omdat hun enkelvoudig eiwit het membraan 7 keer
kruist hierbij komen delen van het eiwit intra- en extracellulair te liggen.
2
, Wanneer een G-eiwit receptor
aangesproken wordt, spreekt men ook
van een second messenger reactie
duurt iets langer dan de
receptorafhankelijke ionkanalen (enkele
seconden).
1.2.3 Aan kinase gekoppelde
receptoren
Receptoren voor hormonen die groei en differentiatie regelen zijn vaak plasmamembraan
gebonden proteïnekinasen die werken via fosforylering van doeleiwitten.
Bekende voorbeelden: receptoren die betrokken zijn bij het doorgeven van signalen
van insuline.
Verschillen sterk met de ligand geactiveerde ionenkanalen en de GPCR’s. In de eenvoudigste
vorm bestaan aan kinase gekoppelde receptoren uit:
Een enkelvoudige eiwitketen met een extracellulair hormoonbindend domein:
binding
Een transmembraandomein
Een intracellulair kinasedomein: activatie van enzym
De individuele signaaltransductiesystemen van de verschillende aan kinase gekoppelde
receptoren is heel complex.
Deze receptoren spelen een belangrijke rol bij groei en differentiatie van cellen.
Er wordt veel energie gestoken in de ontwikkeling van farmaca die hierop ingrijpen
(bijvoorbeeld antitumormiddelen).
Second messenger reactie.
1.2.4 Eiwitsynthese regulerende intracellulaire receptoren
= Bevinden zich intracellulair, bijvoorbeeld steroïdreceptoren (oestrogeenreceptor).
Hier gaan agonisten binnen dringen in de cel en daar koppelen aan de receptor. Na
koppeling van het endogene ligand aan de receptor translokeert deze naar de celkern.
Binding van de geactiveerde receptor aan het DNA vergroot de transcriptie van
bepaalde genen.
Het proces neemt enkele uren tot dagen in beslag.
1.3 Ionenkanalen
Bevinden zich op het celmembraan. De ionenconcentraties verschillen sterk binnen en
buiten de cel de ionenkanalen zijn essentieel voor het ionenverkeer.
3
, Er zijn 2 soorten ionenkanalen:
1. Spanningsafhankelijke ionenkanalen
o De membraangebonden eiwitstructuur kan
van conformatie veranderen door
bijvoorbeeld de wijziging van het
membraanpotentiaal.
2. Receptorafhankelijke ionenkanalen
o De ruimtelijke structuur van het membraan
verandert door de binding met de receptor.
De belangrijkste kanalen zijn die voor Na, K en Ca. Voor elk
kanaal bestaan vele subtypen.
Men kan de kanalen op verschillende wijze beïnvloeden:
o Het potentiaal
o De receptor
o In de porie van het kanaal = een kanaalblokker of ‘channel blocker’
1.3.1 Natriumkanalen
Spelen een belangrijke rol bij lokale anesthesie en zijn in grote aantallen aanwezig in
zenuwweefsel: lokale anesthesie blokkeren deze natriumkanalen verhinderen de
geleiding van prikkels plaatselijke gevoelloosheid.
Ook aanwezig in de niertubuli: worden daar geblokkeerd door bijvoorbeeld een
kaliumsparend diureticum vb. amiloride.
1.3.2 Kaliumkanalen
Bevinden zich in weefsels en organen en worden vaak door farmaca gebruikt als
kaliumkanaalopeners.
Bijvoorbeeld:
Minoxidil als RR verlagend middel ontwikkeld nu vaker gebruikt als haargroei-
bevorderend middel
Antiarrhythmica
1.3.3 Calciumkanalen
Komen voor op skeletspieren en op het hartspierweefsel. Afhankelijk van de chemische
structuur en de eigenschappen van de farmaca blokkeren ze of vergemakkelijken ze de
opening van deze kanalen.
1.4 Enzymen
= Verantwoordelijk voor de omzetting van een substraat in een bepaald product.
= Een eiwit dat opgebouwd is uit een gedeelte dat de katalytische functie herbergt (=
de ‘active site’) en het overige gedeelte (= de ‘allosteric site’).
4
