1. HET IMMUUNSYSTEEM (INTRODUCTIE)
HET IMMUUNSYSTEEM: FUNCTIES
1. Afweer voorzien tegen:
• Virussen, bacteriën, schimmels, parasieten
• Toxines (bv. tetanus toxine)
• Tumoren: tumorsurveillantie
• Afgestorven weefsel (homeostase)
2. Tumorsurveillantie: het immuunsysteem poogt het ontstaan van een kankertumor tegen te gaan.
3. Belangrijk onderscheid maken tussen schadelijk en onschadelijk (tolerantie)
Bv. als je melk drinkt krijg je tal van lichaamsvreemde stoffen binnen, bv. suikers. Hiertegen mag het
immuunsysteem natuurlijk niet optreden. Als dit wel gebeurt krijg je allergie.
Onderscheid tussen lichaamsvreemd en lichaamseigen is een uitdaging door grote diversiteit aan pathogenen:
Virussen Bacteriën Parasieten Schimmels
Grootte 20-400 nm 1-5 µm Protozoa: 10-200 µm 2-300 µm
Metazoa: 1 cm -3 m
Plaats IC (obligaat) EC , IC (bij TBC) IC of EC EC
Verdediging CTL Fagocytose Eosinofielen Fagocytose
NK Complement Complement
Antilichamen Antilichamen
Vb Influenza, rabies, P: malaria Candida
hepatitis, HIV M: spoelworm
IC = intracellulair, EC = extracellulair
• Enorm grote grootte variatie
o Parasieten zijn te groot voor fagocytose
• De plaats waar de pathogeen terecht komt:
o Bv. intracellulair (→ onbereikbaar voor humoraal → cellulair immuunantwoord)
▪ Aangeboren: NK
▪ Verworven: Th1 & CD8+ CTL
o Bv. extracellulair (→ humoraal of cellulair systeem, of beiden)
▪ Aangeboren: complement, collectinen, defensinen …
▪ Verworven: Ig (B-cellen), Th2, Th17
o Virussen en mycobacteriën zitten altijd intracellulair, bacteriën of schimmels extracellulair
➔ NOOD AAN SNEL, VERSPREID, EFFICIËNT EN COMPLEX SYSTEEM
HUMORALE EN CELLULAIRE IMMUNITEIT
Humorale immuniteit van het verworven systeem wordt gedragen door B-lymfocyten: produceren Ig eenmaal ze
geactiveerd zijn en gerijpt zijn tot effectorcellen of plasmacellen
Cellulaire immuniteit van het verworven systeem wordt gedragen door T-lymfocyten: T-helper cellen en CTL.
- CTL induceren apoptose of geprogrammeerde celdood van gastheercellen → replicatie verhinderen.
- T-helpercellen prolifereren na activatie en gaan cytokines produceren: ondersteunende functie: gaan
elementen van aangeboren en verworven systeem ondersteunen.
,Het pathogeen wordt simultaan opgehouden door: barrières, aangeboren en verworven immuunsysteem.
NIET-IMMUNOLOGISCHE BARRIÈRES:
FYSISCH
1. Huid (meerlagige acellulaire hoornlaag), epitheel (éénlagig tenzij mond en vagina: makkelijk gepenetreerd)
- Huid kan worden gepenetreerd door bv. een snede
o Kan aanleiding geven tot lokale ontsteking: Rubor Calor Dolor Tumor Functio Leasa
o Kan ook leiden tot systeemreactie: zwelling, lymfeklierzwelling, koorts…
- Huid geeft ook zweet en sebum
- Huid bevat commensalen: onschadelijke gast-organismen (‘goede bacteriën’)
2. Flow & turbulentie (speeksel, urine, in- en uitademen)
- Conchae → turbulentie van lucht bij inademen: pathogenen tegen mucosa → makkelijker geëlimineerd
- Urine: drinken tegen urineweginfecties want pathogenen bewegen moeilijker stroomopwaarts
- Speeksel bevat lysoymen en commensalen
3. Desquamatie (afschilfering)
- De huid bevat een hoornlaag
4. Trilharen: naar buiten afvoeren van bv. slijm of snot
- Mucociliair transport in de respiratoire tractus
CHEMISCH
1. pH (maag, urine) 2. Vetzuren (huid), proteasen (lysozyme: traanvocht)
BIOLOGISCH
1. Normale flora (kolonisatieresitentie) CAVE gebruik antibiotica
- Flora = zijn niet-pathogene bacteriën die ons beschermen
- Kolonisatieresistentie: bv. in vagina creëren ze een milieu waar andere pathogenen worden vernietigd
2. Scheppen van anaerobe of zure toestand
IMMUNOLOGISCH: HUMORAAL & CELLULAIR
AANGEBOREN (INNATE)
Niet adaptief: bij herinfectie door een pathogeen past het niet aan en reageert het altijd op dezelfde manier
Niet-klonaal: maakt gebruik van beschikbare fagocyterende cellen, K-cellen, mestcellen etc. , er kunnen uit het
beenmerg wel bepaalde cellen gerekruteerd worden.
Niet-specifiek: Deze cellen zullen op niet-specifieke manier bijdragen aan vernietiging van het pathogeen. Een
neutrofiel heeft de capaciteit om talloze pathogenen te herkennen: niet-specifiek
- Cellulair: fagocyten (monocyten, macrofagen, polymorfonucleairen), natural killer cellen, aangeboren
ILC’s, dendritische cellen (mestcellen, eosinofielen)
- Humoraal: CRP, complement, interferonen… Ook lactoferrine, defensinen
ADAPTIEF
Adaptief: bij herinfectie door dezelfde pathogeen komt het steeds efficiënter tot een immuunantwoord
Klonaal: als een pathogeen zich aanbiedt gebeurt snelle proliferatie van geactiveerde B- en T-cellen.
Specifiek: een bepaalde T-cel herkent een bepaald pathogeen via een bepaalde T-cel epitoop.
- Cellulair: T-lymfocyten, B-lymfocyten
- Humoraal: immunoglobulinen (Ig)
COMMUNICATIE TUSSEN DE TWEE!
Aangeboren en adaptief communiceren sterk waardoor het antwoord van het aangeboren IS ook efficiënter gaat
verlopen, doordat het adaptief IS gaat bijdragen tot efficiëntieverhoging van het aangeboren IS
,AANGEBOREN IMMUUNSYSTEEM
CELLULAIR
1. Fagocyten
Kunnen bacteriën opnemen en verteren. Ze zullen ook degranuleren met daarbij het vrijkomen van tal van
componenten die bijdragen aan lokale en algemene symptomen van ontsteking.
2. Natural killer cellen
Vergelijkbaar met cytotoxische T-cellen: zorgen voor apoptose van een geïnfecteerde cel
3. ILC’s
3 subgroepen van. Zijn vergelijkbaar met T-helpercellen maar er zijn veel verschillen, zo hebben ze geen TCR..
4. Dendritische cellen (pathogenen)
Springen in bij verdediging tegen alle pathogenen. Belangrijkste functie is het verzekeren van communicatie tussen
adaptief en verworven immuunsysteem thv primaire immunologische synaps in sec. lymfoïde organen
HUMORAAL
Lactoferrin, defensinen, CRP, complement..: ondersteunende functie: bactericide, bacteriostatisch, opsonisatie…
IMMUUNRESPONS
A: een pathogeen met PAMPS (pathogen associated molecular patterns) wordt herkend
door spelers van het aangeboren IS: bv. APC, macrofaag…
APC herkent PAMPS via PRR (patroon recognition receptor), bv. de toll-like receptor. T- en
B-cellen hebben geen PRR: moeten geactiveerd worden door presentatie van stukjes Ag.
Ze maken een connectie: 1e immunologische synaps: de T-cel epitoop wordt aangeboden
door een APC.
B: DAMPS (damage -AMPS) komen vrij bij bv. epitheelschade. De APC herkent de DAMPS
door andere PRR’s die ook weer cellen activeren, bv. macrofagen. De APC’s geven
bepaalde cytokinen vrij die op de T-cel inwerken.
FAGOCYTEN
= granulocyten (neutrofielen, eosinofielen, niet-basofielen, macrofagen, monocyten (DC)
- Bestrijden van bacteriën
- Onderscheid maken tussen lichaamsvreemd en lichaamseigen (ENE)
o Dmv PAMPS-PRR of DAMPS-PRR
o Lichaamseigen antigenen hebben namelijk geen PAMPS
Effecten:
- Vernietiging (fagocytose / degranulatie)
o Fagocytose bevordert door IFNγ (door NK: aangeboren, en Th1: verworven)
- Inductie van ontsteking (lokaal / algemeen)
- Transport naar secundaire lymfoïde organen
Immature DC fagocyteren met een ander doel: niet om het pathogeen te elimineren. Ze nemen het pathogeen op
om het te verwerken, om dan later in de primaire immunologische synaps te kunnen aanbieden aan T-cellen.
, PRR’S: BELANGRIJKSTE FUNCTIES
Een PRR herkent een PAMP of DAMP, wat leidt tot activatie, wat leidt tot verschillende effecten:
Per cel zijn er versch. PRR’s aanwezig. Dit is niet zo bij T- en B-cellen! De PRR’s kunnen zich op 3 plaatsen bevinden:
1. Bovenaan op het oppervlakte membraan, bv. TLR 4
2. Op de membraan, intracellulair van de endosomen (lysosomen)
3. Cytoplasma
Binding van PRR met DAMP/PAMP leidt tot fagocytose, of sturing van de cel in bep. richting. De opp. receptoren
zorgen voor herkenning van het pathogeen en endocytose. De PRR’s intracellulair, en sommige op het membraan,
hebben een sturende functie (welke cytokinen moeten er geproduceerd worden…): ze herkennen signalen.
Opp. receptoren (TLR4) herkennen PAMPS aan het opp. v/e pathogeen. TLR4 herkent LPS: in gram neg. pathogenen.
TLR’s op membraan v endosoom/lysosoom herkennen nucleïnezuren: als pathogeen is binnengedrongen in AP
FAGOCYTOSE
3 gevolgen:
1. Doden en opruimen van micro-organismen (pathogeen)
2. Ontsteking: degranulatie leidt tot een ontstekingsreactie met lokale en algemene symptomen
o Endotheel van bloedvat moet geactiveerd worden → zo weet IS dat pathogenen aanwezig zijn
o Ontsteking kan dus enkel in gevasculariseerd weefsel
3. Antigeentransport: activatie en sturing van het verworven immuunsysteem
AANGEBOREN IMMUUNSYSTEEM
NATURAL KILLER CELLS
- Bestrijden van virussen (herkennen viraal geïnfecteerde cel)
- Bestrijden tumoraal getransformeerde cellen
Een viraal geïnfecteerde cel toont aan het oppervlak bepaalde veranderingen die worden herkend door NK cellen.
Hetzelfde geldt voor tumoraal getransformeerde cellen.
De activatie is bijzonder strikt en wordt bepaald door een evenwicht van activerende en inhiberende factoren.
Activerende signalen moeten aanwezig zijn én inhiberende signalen moeten wegvallen, dan pas is er activatie.
Ze gaan de cel in apoptose jagen. Dit komt op verschillende manieren: perforines, granzymes, liganden van
apoptose receptoren of vrijstelling van interferon gamma.
Interferon gamma (IFNγ)
- Geproduceerd door NK-cellen, ILC-1 cel, T-helper 1 cel
- Zorgt dat cellen in de buurt van de geïnfecteerde cel beschermd zijn tegen verdere besmetting
- Verhindert verspreiding = paracriene functie
- Zorgt ook voor activatie van macrofagen (door reciprook IL-12)
HET IMMUUNSYSTEEM: FUNCTIES
1. Afweer voorzien tegen:
• Virussen, bacteriën, schimmels, parasieten
• Toxines (bv. tetanus toxine)
• Tumoren: tumorsurveillantie
• Afgestorven weefsel (homeostase)
2. Tumorsurveillantie: het immuunsysteem poogt het ontstaan van een kankertumor tegen te gaan.
3. Belangrijk onderscheid maken tussen schadelijk en onschadelijk (tolerantie)
Bv. als je melk drinkt krijg je tal van lichaamsvreemde stoffen binnen, bv. suikers. Hiertegen mag het
immuunsysteem natuurlijk niet optreden. Als dit wel gebeurt krijg je allergie.
Onderscheid tussen lichaamsvreemd en lichaamseigen is een uitdaging door grote diversiteit aan pathogenen:
Virussen Bacteriën Parasieten Schimmels
Grootte 20-400 nm 1-5 µm Protozoa: 10-200 µm 2-300 µm
Metazoa: 1 cm -3 m
Plaats IC (obligaat) EC , IC (bij TBC) IC of EC EC
Verdediging CTL Fagocytose Eosinofielen Fagocytose
NK Complement Complement
Antilichamen Antilichamen
Vb Influenza, rabies, P: malaria Candida
hepatitis, HIV M: spoelworm
IC = intracellulair, EC = extracellulair
• Enorm grote grootte variatie
o Parasieten zijn te groot voor fagocytose
• De plaats waar de pathogeen terecht komt:
o Bv. intracellulair (→ onbereikbaar voor humoraal → cellulair immuunantwoord)
▪ Aangeboren: NK
▪ Verworven: Th1 & CD8+ CTL
o Bv. extracellulair (→ humoraal of cellulair systeem, of beiden)
▪ Aangeboren: complement, collectinen, defensinen …
▪ Verworven: Ig (B-cellen), Th2, Th17
o Virussen en mycobacteriën zitten altijd intracellulair, bacteriën of schimmels extracellulair
➔ NOOD AAN SNEL, VERSPREID, EFFICIËNT EN COMPLEX SYSTEEM
HUMORALE EN CELLULAIRE IMMUNITEIT
Humorale immuniteit van het verworven systeem wordt gedragen door B-lymfocyten: produceren Ig eenmaal ze
geactiveerd zijn en gerijpt zijn tot effectorcellen of plasmacellen
Cellulaire immuniteit van het verworven systeem wordt gedragen door T-lymfocyten: T-helper cellen en CTL.
- CTL induceren apoptose of geprogrammeerde celdood van gastheercellen → replicatie verhinderen.
- T-helpercellen prolifereren na activatie en gaan cytokines produceren: ondersteunende functie: gaan
elementen van aangeboren en verworven systeem ondersteunen.
,Het pathogeen wordt simultaan opgehouden door: barrières, aangeboren en verworven immuunsysteem.
NIET-IMMUNOLOGISCHE BARRIÈRES:
FYSISCH
1. Huid (meerlagige acellulaire hoornlaag), epitheel (éénlagig tenzij mond en vagina: makkelijk gepenetreerd)
- Huid kan worden gepenetreerd door bv. een snede
o Kan aanleiding geven tot lokale ontsteking: Rubor Calor Dolor Tumor Functio Leasa
o Kan ook leiden tot systeemreactie: zwelling, lymfeklierzwelling, koorts…
- Huid geeft ook zweet en sebum
- Huid bevat commensalen: onschadelijke gast-organismen (‘goede bacteriën’)
2. Flow & turbulentie (speeksel, urine, in- en uitademen)
- Conchae → turbulentie van lucht bij inademen: pathogenen tegen mucosa → makkelijker geëlimineerd
- Urine: drinken tegen urineweginfecties want pathogenen bewegen moeilijker stroomopwaarts
- Speeksel bevat lysoymen en commensalen
3. Desquamatie (afschilfering)
- De huid bevat een hoornlaag
4. Trilharen: naar buiten afvoeren van bv. slijm of snot
- Mucociliair transport in de respiratoire tractus
CHEMISCH
1. pH (maag, urine) 2. Vetzuren (huid), proteasen (lysozyme: traanvocht)
BIOLOGISCH
1. Normale flora (kolonisatieresitentie) CAVE gebruik antibiotica
- Flora = zijn niet-pathogene bacteriën die ons beschermen
- Kolonisatieresistentie: bv. in vagina creëren ze een milieu waar andere pathogenen worden vernietigd
2. Scheppen van anaerobe of zure toestand
IMMUNOLOGISCH: HUMORAAL & CELLULAIR
AANGEBOREN (INNATE)
Niet adaptief: bij herinfectie door een pathogeen past het niet aan en reageert het altijd op dezelfde manier
Niet-klonaal: maakt gebruik van beschikbare fagocyterende cellen, K-cellen, mestcellen etc. , er kunnen uit het
beenmerg wel bepaalde cellen gerekruteerd worden.
Niet-specifiek: Deze cellen zullen op niet-specifieke manier bijdragen aan vernietiging van het pathogeen. Een
neutrofiel heeft de capaciteit om talloze pathogenen te herkennen: niet-specifiek
- Cellulair: fagocyten (monocyten, macrofagen, polymorfonucleairen), natural killer cellen, aangeboren
ILC’s, dendritische cellen (mestcellen, eosinofielen)
- Humoraal: CRP, complement, interferonen… Ook lactoferrine, defensinen
ADAPTIEF
Adaptief: bij herinfectie door dezelfde pathogeen komt het steeds efficiënter tot een immuunantwoord
Klonaal: als een pathogeen zich aanbiedt gebeurt snelle proliferatie van geactiveerde B- en T-cellen.
Specifiek: een bepaalde T-cel herkent een bepaald pathogeen via een bepaalde T-cel epitoop.
- Cellulair: T-lymfocyten, B-lymfocyten
- Humoraal: immunoglobulinen (Ig)
COMMUNICATIE TUSSEN DE TWEE!
Aangeboren en adaptief communiceren sterk waardoor het antwoord van het aangeboren IS ook efficiënter gaat
verlopen, doordat het adaptief IS gaat bijdragen tot efficiëntieverhoging van het aangeboren IS
,AANGEBOREN IMMUUNSYSTEEM
CELLULAIR
1. Fagocyten
Kunnen bacteriën opnemen en verteren. Ze zullen ook degranuleren met daarbij het vrijkomen van tal van
componenten die bijdragen aan lokale en algemene symptomen van ontsteking.
2. Natural killer cellen
Vergelijkbaar met cytotoxische T-cellen: zorgen voor apoptose van een geïnfecteerde cel
3. ILC’s
3 subgroepen van. Zijn vergelijkbaar met T-helpercellen maar er zijn veel verschillen, zo hebben ze geen TCR..
4. Dendritische cellen (pathogenen)
Springen in bij verdediging tegen alle pathogenen. Belangrijkste functie is het verzekeren van communicatie tussen
adaptief en verworven immuunsysteem thv primaire immunologische synaps in sec. lymfoïde organen
HUMORAAL
Lactoferrin, defensinen, CRP, complement..: ondersteunende functie: bactericide, bacteriostatisch, opsonisatie…
IMMUUNRESPONS
A: een pathogeen met PAMPS (pathogen associated molecular patterns) wordt herkend
door spelers van het aangeboren IS: bv. APC, macrofaag…
APC herkent PAMPS via PRR (patroon recognition receptor), bv. de toll-like receptor. T- en
B-cellen hebben geen PRR: moeten geactiveerd worden door presentatie van stukjes Ag.
Ze maken een connectie: 1e immunologische synaps: de T-cel epitoop wordt aangeboden
door een APC.
B: DAMPS (damage -AMPS) komen vrij bij bv. epitheelschade. De APC herkent de DAMPS
door andere PRR’s die ook weer cellen activeren, bv. macrofagen. De APC’s geven
bepaalde cytokinen vrij die op de T-cel inwerken.
FAGOCYTEN
= granulocyten (neutrofielen, eosinofielen, niet-basofielen, macrofagen, monocyten (DC)
- Bestrijden van bacteriën
- Onderscheid maken tussen lichaamsvreemd en lichaamseigen (ENE)
o Dmv PAMPS-PRR of DAMPS-PRR
o Lichaamseigen antigenen hebben namelijk geen PAMPS
Effecten:
- Vernietiging (fagocytose / degranulatie)
o Fagocytose bevordert door IFNγ (door NK: aangeboren, en Th1: verworven)
- Inductie van ontsteking (lokaal / algemeen)
- Transport naar secundaire lymfoïde organen
Immature DC fagocyteren met een ander doel: niet om het pathogeen te elimineren. Ze nemen het pathogeen op
om het te verwerken, om dan later in de primaire immunologische synaps te kunnen aanbieden aan T-cellen.
, PRR’S: BELANGRIJKSTE FUNCTIES
Een PRR herkent een PAMP of DAMP, wat leidt tot activatie, wat leidt tot verschillende effecten:
Per cel zijn er versch. PRR’s aanwezig. Dit is niet zo bij T- en B-cellen! De PRR’s kunnen zich op 3 plaatsen bevinden:
1. Bovenaan op het oppervlakte membraan, bv. TLR 4
2. Op de membraan, intracellulair van de endosomen (lysosomen)
3. Cytoplasma
Binding van PRR met DAMP/PAMP leidt tot fagocytose, of sturing van de cel in bep. richting. De opp. receptoren
zorgen voor herkenning van het pathogeen en endocytose. De PRR’s intracellulair, en sommige op het membraan,
hebben een sturende functie (welke cytokinen moeten er geproduceerd worden…): ze herkennen signalen.
Opp. receptoren (TLR4) herkennen PAMPS aan het opp. v/e pathogeen. TLR4 herkent LPS: in gram neg. pathogenen.
TLR’s op membraan v endosoom/lysosoom herkennen nucleïnezuren: als pathogeen is binnengedrongen in AP
FAGOCYTOSE
3 gevolgen:
1. Doden en opruimen van micro-organismen (pathogeen)
2. Ontsteking: degranulatie leidt tot een ontstekingsreactie met lokale en algemene symptomen
o Endotheel van bloedvat moet geactiveerd worden → zo weet IS dat pathogenen aanwezig zijn
o Ontsteking kan dus enkel in gevasculariseerd weefsel
3. Antigeentransport: activatie en sturing van het verworven immuunsysteem
AANGEBOREN IMMUUNSYSTEEM
NATURAL KILLER CELLS
- Bestrijden van virussen (herkennen viraal geïnfecteerde cel)
- Bestrijden tumoraal getransformeerde cellen
Een viraal geïnfecteerde cel toont aan het oppervlak bepaalde veranderingen die worden herkend door NK cellen.
Hetzelfde geldt voor tumoraal getransformeerde cellen.
De activatie is bijzonder strikt en wordt bepaald door een evenwicht van activerende en inhiberende factoren.
Activerende signalen moeten aanwezig zijn én inhiberende signalen moeten wegvallen, dan pas is er activatie.
Ze gaan de cel in apoptose jagen. Dit komt op verschillende manieren: perforines, granzymes, liganden van
apoptose receptoren of vrijstelling van interferon gamma.
Interferon gamma (IFNγ)
- Geproduceerd door NK-cellen, ILC-1 cel, T-helper 1 cel
- Zorgt dat cellen in de buurt van de geïnfecteerde cel beschermd zijn tegen verdere besmetting
- Verhindert verspreiding = paracriene functie
- Zorgt ook voor activatie van macrofagen (door reciprook IL-12)
