Samenvatting Toxicologie
(B-KUL-E03N8A)
Professor Jan Tytgat
Eerste master Basis- en translationeel onderzoek
Biomedische wetenschappen
Geschreven door Karel Noppe
Pagina
, Les 1
Toxicologische werking • Expositiefase • Toxicokinetische fase
1. Toxicologische Werking — Overzicht
De toxicologische werking van een xenobioticum (lichaamsvreemde stof) is de resultante
van een geheel van processen die zich in drie opeenvolgende fasen afspelen:
Fase Ook gekend als Inhoud
Expositiefase Farmaceutische fase Blootstelling aan het vergift; aard, duur en
concentratie van de blootstelling
Toxicokinetische fase Farmacokinetische fase Opname, distributie, metabolisme en
eliminatie van de stof
Toxicodynamische fase Farmacodynamische Het effect van de stof op het organisme;
fase het moleculaire werkingsmechanisme
2. Expositiefase
2.1 Indeling van de expositie
Afhankelijk van de concentratie en de duur van blootstelling worden vier types intoxicaties
onderscheiden:
Type Definitie Voorbeeld
Acute intoxicatie Eénmalige blootstelling aan Overdosis heroïne
een hoge dosis in een korte
tijdspanne
Subacute Herhaalde inname van niet- Salicylaten (aspirine)
intoxicatie toxische dosis; concentratie
bouwt op tot toxisch niveau;
kan irreversibel zijn
Chronische Langdurige blootstelling aan Lood (Pb), cadmium (Cd)
intoxicatie lage concentraties; effecten na
maanden of jaren
Laattijdige Momenteel de belangrijkste Dioxines,
effecten groep; oorzaak-gevolg moeilijk immunologische/carcinogene/neurologische
te achterhalen; diverse problemen
orgaanstelsels getroffen
2.2 Determinanten in de expositie
2.2.1 Toedieningsvorm en farmaceutische beschikbaarheid
Pagina
,De vorm van het farmaceutisch preparaat bepaalt sterk hoe snel en hoeveel actieve stof
beschikbaar komt voor opname. De volgorde van toenemende vrijzettingssnelheid:
Waterige oplossingen > Emulsies > Zachte gelatinecapsules > Suspensies > Poeders >
Granulae > Harde gelatinecapsules > Tabletten > Dragees
• Farmaceutische beschikbaarheid: hoeveel actieve stof vrijkomt uit de farmaceutische
vorm
• Biologische beschikbaarheid: de fractie van de toegediende dosis die de systemische
circulatie bereikt
2.2.2 Bloedconcentratie in functie van de tijd
De bloedconcentratie van de actieve stof in functie van de tijd bepaalt het therapeutisch
effect. Er zijn vier relevante zones:
• Toxisch: te hoge concentratie, schadelijke effecten
• Potentieel toxisch: boven therapeutische grens
• Therapeutisch: werkzame zone, gewenst effect
• Suboptimaal: te lage concentratie, onvoldoende effect
2.2.3 Externe factoren
Diverse externe factoren beïnvloeden de resorptie:
• Voedselinname: vertraagt maaglediging → zuurgevoelige geneesmiddelen langer in
maag → meer afbraak → verminderde resorptie
• Vertraagde resorptie: totale opgenomen hoeveelheid gelijk, maar lagere maximale
plasmaspiegel
• Deeltjesgrootte van het preparaat en lipofiel karakter van de stof
3. Toxicokinetische Fase
De toxicokinetische fase omvat alle processen die bepalen wat het lichaam met een
xenobioticum doet. Vier grote deelprocessen:
1. Opname (absorptie) van xenobiotica
2. Distributie over het lichaam
3. Eliminatie (excretie)
4. Detoxificatie (biotransformatie)
Voordat een stof een toxisch effect kan uitoefenen, moet ze biologische membranen
passeren om het doelweefsel te bereiken.
3.1 Biologische Membranen
Pagina
, Biologische membranen vormen de selectieve barrière die xenobiotica moeten passeren.
Structuur:
• 20%: bimoleculaire fosfolipidendubbellaag — discontinu, met poriën
• 80%: eiwitten — perifere (extrinsieke) en integrale (intrinsieke) proteïnen
• Integrale proteïnen kunnen het membraan volledig doorkruisen en poriën vormen
• Biomembranen zijn selectief permeabel
Het basismodel werd in 1935 voorgesteld door Davson en Danielli en is nog steeds als
algemeen concept aanvaard.
3.2 Opnamemechanismen voor Xenobiotica
Xenobiotica kunnen biologische membranen passeren via vijf mechanismen:
Mechanisme Energievereiste Carrier Gradiënt Verzadiging
1. Passieve diffusie Nee Nee Met gradiënt Nee
2. Filtratie via poriën Nee Nee Met gradiënt Nee
3. Actief transport Ja (ATP) Ja Tegen gradiënt Ja
4. Gefaciliteerde diffusie Nee Ja Met gradiënt Ja
5. Fago/pinocytose Ja Nee N.v.t. N.v.t.
3.2.1 Passieve Diffusie
Passieve diffusie is het meest voorkomende opnamemechanisme voor xenobiotica. Drie
voorwaarden zijn vereist:
1. Concentratiegradiënt over het membraan
2. Het xenobioticum moet vetoplosbaar (lipofiel) zijn
3. De substantie mag niet geïoniseerd zijn
Diffusiewet van Fick:
dX/dt = k × P × (O/d) × (X₁ − X₂)
k = diffusieconstante | P = lipoïd/water verdelingscoëfficiënt | O = oppervlakte membraan
d = dikte membraan | (X₁ − X₂) = concentratieverschil aan beide zijden
Vereenvoudigd (voor een gegeven membraan): Vᴵᶠᶠ
= k’ × (X₁ − X)₂
In de praktijk geldt X₁ >> X₂ omdat het gediffundeerde product snel via het bloed wordt
afgevoerd. De diffusiesnelheid door de darmwand wordt dus vooral bepaald door de
concentratie aan het lumen.
Pagina
(B-KUL-E03N8A)
Professor Jan Tytgat
Eerste master Basis- en translationeel onderzoek
Biomedische wetenschappen
Geschreven door Karel Noppe
Pagina
, Les 1
Toxicologische werking • Expositiefase • Toxicokinetische fase
1. Toxicologische Werking — Overzicht
De toxicologische werking van een xenobioticum (lichaamsvreemde stof) is de resultante
van een geheel van processen die zich in drie opeenvolgende fasen afspelen:
Fase Ook gekend als Inhoud
Expositiefase Farmaceutische fase Blootstelling aan het vergift; aard, duur en
concentratie van de blootstelling
Toxicokinetische fase Farmacokinetische fase Opname, distributie, metabolisme en
eliminatie van de stof
Toxicodynamische fase Farmacodynamische Het effect van de stof op het organisme;
fase het moleculaire werkingsmechanisme
2. Expositiefase
2.1 Indeling van de expositie
Afhankelijk van de concentratie en de duur van blootstelling worden vier types intoxicaties
onderscheiden:
Type Definitie Voorbeeld
Acute intoxicatie Eénmalige blootstelling aan Overdosis heroïne
een hoge dosis in een korte
tijdspanne
Subacute Herhaalde inname van niet- Salicylaten (aspirine)
intoxicatie toxische dosis; concentratie
bouwt op tot toxisch niveau;
kan irreversibel zijn
Chronische Langdurige blootstelling aan Lood (Pb), cadmium (Cd)
intoxicatie lage concentraties; effecten na
maanden of jaren
Laattijdige Momenteel de belangrijkste Dioxines,
effecten groep; oorzaak-gevolg moeilijk immunologische/carcinogene/neurologische
te achterhalen; diverse problemen
orgaanstelsels getroffen
2.2 Determinanten in de expositie
2.2.1 Toedieningsvorm en farmaceutische beschikbaarheid
Pagina
,De vorm van het farmaceutisch preparaat bepaalt sterk hoe snel en hoeveel actieve stof
beschikbaar komt voor opname. De volgorde van toenemende vrijzettingssnelheid:
Waterige oplossingen > Emulsies > Zachte gelatinecapsules > Suspensies > Poeders >
Granulae > Harde gelatinecapsules > Tabletten > Dragees
• Farmaceutische beschikbaarheid: hoeveel actieve stof vrijkomt uit de farmaceutische
vorm
• Biologische beschikbaarheid: de fractie van de toegediende dosis die de systemische
circulatie bereikt
2.2.2 Bloedconcentratie in functie van de tijd
De bloedconcentratie van de actieve stof in functie van de tijd bepaalt het therapeutisch
effect. Er zijn vier relevante zones:
• Toxisch: te hoge concentratie, schadelijke effecten
• Potentieel toxisch: boven therapeutische grens
• Therapeutisch: werkzame zone, gewenst effect
• Suboptimaal: te lage concentratie, onvoldoende effect
2.2.3 Externe factoren
Diverse externe factoren beïnvloeden de resorptie:
• Voedselinname: vertraagt maaglediging → zuurgevoelige geneesmiddelen langer in
maag → meer afbraak → verminderde resorptie
• Vertraagde resorptie: totale opgenomen hoeveelheid gelijk, maar lagere maximale
plasmaspiegel
• Deeltjesgrootte van het preparaat en lipofiel karakter van de stof
3. Toxicokinetische Fase
De toxicokinetische fase omvat alle processen die bepalen wat het lichaam met een
xenobioticum doet. Vier grote deelprocessen:
1. Opname (absorptie) van xenobiotica
2. Distributie over het lichaam
3. Eliminatie (excretie)
4. Detoxificatie (biotransformatie)
Voordat een stof een toxisch effect kan uitoefenen, moet ze biologische membranen
passeren om het doelweefsel te bereiken.
3.1 Biologische Membranen
Pagina
, Biologische membranen vormen de selectieve barrière die xenobiotica moeten passeren.
Structuur:
• 20%: bimoleculaire fosfolipidendubbellaag — discontinu, met poriën
• 80%: eiwitten — perifere (extrinsieke) en integrale (intrinsieke) proteïnen
• Integrale proteïnen kunnen het membraan volledig doorkruisen en poriën vormen
• Biomembranen zijn selectief permeabel
Het basismodel werd in 1935 voorgesteld door Davson en Danielli en is nog steeds als
algemeen concept aanvaard.
3.2 Opnamemechanismen voor Xenobiotica
Xenobiotica kunnen biologische membranen passeren via vijf mechanismen:
Mechanisme Energievereiste Carrier Gradiënt Verzadiging
1. Passieve diffusie Nee Nee Met gradiënt Nee
2. Filtratie via poriën Nee Nee Met gradiënt Nee
3. Actief transport Ja (ATP) Ja Tegen gradiënt Ja
4. Gefaciliteerde diffusie Nee Ja Met gradiënt Ja
5. Fago/pinocytose Ja Nee N.v.t. N.v.t.
3.2.1 Passieve Diffusie
Passieve diffusie is het meest voorkomende opnamemechanisme voor xenobiotica. Drie
voorwaarden zijn vereist:
1. Concentratiegradiënt over het membraan
2. Het xenobioticum moet vetoplosbaar (lipofiel) zijn
3. De substantie mag niet geïoniseerd zijn
Diffusiewet van Fick:
dX/dt = k × P × (O/d) × (X₁ − X₂)
k = diffusieconstante | P = lipoïd/water verdelingscoëfficiënt | O = oppervlakte membraan
d = dikte membraan | (X₁ − X₂) = concentratieverschil aan beide zijden
Vereenvoudigd (voor een gegeven membraan): Vᴵᶠᶠ
= k’ × (X₁ − X)₂
In de praktijk geldt X₁ >> X₂ omdat het gediffundeerde product snel via het bloed wordt
afgevoerd. De diffusiesnelheid door de darmwand wordt dus vooral bepaald door de
concentratie aan het lumen.
Pagina
