Medicinale chemie boek 2 samenvatting Prof. Lescriniers

Samenvating Medicinale Chemie
Deel 2
Prof. Lescrinier




Peptidehormonen en Neurohormonen

,1.1 Insuline en de behandeling v diabetes

Diabetes: te hoge glucosegehalte ih bloed – uitscheiding v glucose id urine
– een onvermogen om suikers en vetten te gebruiken – type 1 & type 2

Insuline is een eiwit wrvan de 2 ketens verbonden zijn dr disulfidebruggen
(bruggen ndzkl vr werking) → in lichaam w insuline omgevormd uitgaande
v pro-insuline => C-peptide (groen) w er tussenuit geknipt

1.2 Insuline(derivaten) als geneesmiddel

1.2.1 Formulering insulinepreparaten

Insuline-zinksuspensie (6 x insuline + 2 x Zn2+)
- In aanwezigheid v Zn2+ kristalliseren insulines uit als hexameren
- Monomeren komen los v Zn2+ na subcutane injectie
Protamine-zink-insuline:
- Insuline hexameren met Zn2+ fixeren op eiwit protamine
- Monomeren komen trager los v Zn2+ want hexameer moet eerst
loskomen v protamine vr het uit elkaar kan vallen na subcutane
injectie
o Subcutane injectie: fenol komt los en verdeelt over lichaam 
hoeveelheid fenol rond complex daalt en verandert v vorm 
Zn komt los v complex en complex valt uit elkaar 
hexameren w monomeren  monomeren komen id bloedbaan
terecht

Intacte A-keten is ndzkl vr activiteit  analogen v insuline hebben dan ook
aanpassingen vooral in B-keten

1.2.2 Insuline derivaten

ULTRA SNELWERKENDE INSULINE ANALOGEN
1.2.2.1 Insuline lispro (aangezien het over AZ Lys en Pro gaat)
- Voorlaatste en 3e-laatste AZ in B keten zijn omgewisseld
 Destabilisatie hexameerkristallen
 Dissociatie v hexameerkristallen is zeer snel na toediening
 Veel sneller opgenomen in bloed dan humaan insuline

1.2.2.2 Insuline aspart
- 3e-laatste AZ gemuteerd naar asparaginezuur  destabilisatie
hexameerkristallen  dissociatie v hexameerkristallen is zeer snel
na toediening
 Veel sneller opgenomen in bloed dan humaan insuline

1.2.2.3 Insuline glulisine
- 2 mutaties tov humaan insuline: N -> K en P -> E
- Geen kristallen meer maar multimeren  dissocieren zeer snel tot
monomeren

,  Ultrasnelle werking
- Niet combineren met insulinepomp  neerslag

INSULINE ANALOGEN MET VERTRAAGDE WERKING
1.2.2.4 Insuline glargine
- Toevoeging v 2 arginines aan C-terminus B-keten en toevoeging
glycine aan C-terminus van A-keten
- Door die toevoeging  vorming uiterst stabiele kristallen
 Insuline analoog gevormd wrvn éénmalige dosis/dag volstaat =
depotwerking

1.2.2.5 Inusline detemir
- Vetzuur (C-12) toegevoegd aan voorlaatste AZ en laatste AZ is weg
 binding aan albumine bevorderen (vetzuur = albumine ‘tag’)
 Depotwerking (is dat de werkingsduur dus stijgt)

1.2.2.6 Insuline degludec
- Vetzuur (C-16) toegevoegd  binding aan albumine bevorderen
 Depotwerking (werkingsduur stijgt)

Nadat de fenolen w uitgestoten, vormen hexameren filamenten 
depotwerking
= enkel eindstandige hexameren gaan monomeren vrijgeven

1.2.3 Producten die de vrijgave v insuline verhogen thv 𝛽cellen
 Enkel vr patiënten met diabetes type 2

1.2.3.1 Verbindingen die werking v incretines nabootsen of versterken
- Incretines = endogene peptidehormonen
- Activeren v glucose-afhankelijke insuline secretie via GPCR
- GIP: glucose afhankelijk insulinotroop polypeptide
- GLP-1: glycagon-like peptide-1  inhibeert glucagon secretie,
maaglediging en induceert verzadigingsgevoel (gewichtsverlies tot
gevolg)
- Stimulatie insuline secretie bij lage glucose in bloed
- Afbraak incretines daalt  werking versterkt

1.2.3.1.1 VERBINDINGEN DIE WERKING V INCRETINES NABOOTSEN (INCRETINEMIMETICA)
- GLP-1  afgebroken door DPP4  korte halfwaardetijd, dus
ongeschikt als GM
- GM zoeken die gelijkaardige werking hebben, maar meer
biostabiliteit
- Screening hagedissengif (doet glucosespiegel in bloed dalen)
gedaan
o Exenatide: geen afbraak door DPP4 doordat 2de AZ een Gly is
ipv Ala
langere halfwaardetijd (2 dosissen/dag volstaat)
o Lixisenatide:

,  korte sequentie AZ die stabiele structuur aanneemt, nl
SIP
 bescherming tegen enzymatische afbraak langs C-
terminus  laatste proline weggelaten en lysines
toegevoegd, dus stabiel dr H-bruggen
 In vivo stabiliteit stijgt  halfwaardetijd stijgt (1
dosis/dag)
1.2.3.1.2RATIONELE ONTWIKKELING UITGAANDE V GLP-1:
- Liraglutide: de 2 K’s vervangen  1ste K vetzuur albumine opgezet
en 2de K vervangen door R (1 dosis/dag)
- Semaglutide (uitgaande v liraglutide)
o 2e AZ = X  onnatuurlijk AZ -> minder metabolisatie door
DPP4
o Binding aan albumine versterkt dr vrije carboxylgroep op einde
v vetz keten
o Halfwaarde tijd stijgt (1 dosis/week)
o Extra linker om interactie thv de GLP1 te verhogen
- Dulaglutide
o 2 x gekoppeld aan IgG4 antilichaam
o Peptibody; activiteit vd peptide gecombineerd met de lange
werkingsduur v/e antilichaam
o 1 dosis/week

1.2.3.2 Verbindingen die de werking v incretines versterken (inhibitoren
DPP4)

Gekatalyseerde reactie; glucagon inactiveert peptide 1 = DPP4
Weinig substraatspecificiteit, hoogste affiniteit peptiden met proline als 2e
AZ
Afsplitsen 2 AZ aan aminozuurterminus (hydrolyse)
Inhibitoren v DPP4 versterken het effect vd endogene incretines die langer
actief blijven omdat ze minder snel w afgebroken

Farmacologische belang DPP4 inhibitoren:
Bij diabetes type 2: verlaging glycemie door minder afbraak incretines

Werkingsmechanisme  zie P.8 samenvatting

Voorbeelden v peptidomimetics v DPP-4 inhibitoren:
- de 5-ring v proline  zorgt ervoor dat de inhibitoren goed kunnen
binden op de substraatbindingsplaats v DPP4
- nitrillefunctie (rood)  neemt de plaats in vd amidebinding die ih
natuurlijke substraat w gehydrolyseerd
o Partieel pos C v nitril ondergaat nucleofiele aanval v vrij e-
paar v OH v serine in actieve plaats
 Cov binding tssn enzym en inhibitor
 Neg geladen N in intermediair neemt proton v histidine
over  histidine en aspartaat terug in oorspronkelijke
toestand

, - Covalente binding met serine gevormd ⇨ stabieler dan esterbinding
met natuurlijk substraat, want heel trage hydrolyse
▪ inhibitor komt heel traag los v enzym
⇨ zolang inhibitor cov gebonden aan ser blijft enzym inactief
en kan het gn
incretines hydrolyseren




Vildagliptine, = DPP4 inhibitoren
saxagliptine - verminderen afbraak van incretines
- proline-2: DPP4 meer affiniteit hiervoor
- diabetes
-amantadylgroep: geeft sterische hinder bij de
ongewenste intramoleculaire cyclisatie, wrdr
activiteit verloren  kan w vertraagd dr trans
rotameer te stabiliseren met 4,5-
methanosubstitutie op pyrolidinering
Sitagliptine = DPP4 inhibitoren
- verminderen afbraak van incretines
- proline-2: DPP4 meer affiniteit hiervoor
- diabetes
-geen cyanide om cov binding met DPP4 te
vormen  ook gn nadelige cyclisatie
- CF3 interageert met katalytisch bel serine
zonder covalente binding te vormen
- piperidine ring dient als imitatie vr proline
- triazool beschermt tegen snelle metabolisatie

Voorbeelden v non-peptidomimetics v DPP4 inhibitoren:
- High-throughput screening (HTS)
- Structuurgebasseerde optimalisatie (isoprenen)
Linagliptine = DPP4 inhibitoren
- verminderen afbraak van incretines
- diabetes
- bezet groter deel v de bindingsplaats in DPP4
-geen directe interactie met katalytisch belangrijke
serine630
-oraal beschikbaar en inhibeert sterk met hoge
selectiviteit
-w via de lever uitgescheiden -> kan niet in
aangepaste dosis gebruikt w bij patiënten met nier-
sufficiëntie
Alogliptine = DPP4 inhibitoren
- verminderen afbraak van incretines
- diabetes
-kinazolinering vervangen dr een pyrimidinedion (
linagliptine)