Samenvatting Medicinale
Chemie
Deel 1
Prof. Lescrinier
, Nucleïnezuren/DNA als doelwit voor geneesmiddelen
Verstoring normale werking/synthese DNA => celdood
Toepassingen: anti-tumoraal (weinig selectief) + antibiotica (zeer selectief)
Nadelen: meeste GM die inwerken op DNA kunnen geen onderscheid
maken tssn DNA en humane cellen -> ook gezonde cellen w getroffen +
ontwikkeling resistentie
1.1 Producten die rechtstreeks inwerken op DNA
1.1.1 DNA intercalatie
Intercalatoren hebben vlakke structuur -> schuiven tssn de basenparen i/h
centrale deel vd duplex -> DNA structuur verandert -> DNA w niet meer
herkent door het enzyme die het DNA moet binden -> DNA kan zijn
biologische rol in de cel niet meer vervullen => intercalatie leidt dus tot
functieverlies + beschadiging v DNA via andere mechanismen
Intercalatie i/e pyrimidine-3’,5’-purine sequentie is energetisch
bevoordeeld
GENEESMIDDELEN (die inwerken op DNA via intercalatie)
DOELWIT = DNA intercalatie
TOEPASSING = Antitumoraal middel
- Antracyclines (CpG)
o Te toxisch als antibioticum (dr gebrek aan selectiviteit), drm
antitumoraal gebruikt
o Vlak deel intercaleert thv CpG sequentie en aminoglycosidisch
deel interactie in mineure
groeve
o Vb.:
Adriamycine
(doxorubicine) -> R
= OH
Daunomycine
(daunorubicine) -> R = H
o Synthetische analogen:
Idarubicine: hogere cellulaire opname daunorubicine
Epirubicine: betere therapeutische index doxorubicine
- Actinomycines (GpC)
o Ook te toxisch als antibioticum, drm antitumoraal gebruikt
o Fenoxazon + 2 identieke cyclische lactonen (5 AZ)
, o Fenoxazon chromofoor intercaleert thv GpC en AZ vh peptide
interageren met VDW-interacties in mineure groeve -> AZ vh
peptide onderling gestabiliseerd dr H-bruggen
o Vb.: Dactinomycine
- Synthetische verbindingen
o Amsacrine ->
antitumoraal
o Mitoxantrone ->
antitumoraal
o Ellipticine -> nt meer
gebruikt
Rode = vlakke gedeelte
Zijketens maken interacties met de groeves vh DNA
1.1.2 DNA binding en doorbraak
Vorming vrije radicalen vlakbij het DNA, nl superoxideradicalen dr
redoxreactie v/e molecule met oneven aantal e- en O2:
Normale hoeveelheid radicalen is nodig voor normale werking v/e cel
Bij abnormaal grote hoeveelheid -> systeem niet meer in evenwicht: i.a.v.
een transitiemetaal (Fe, Cu), transitiemetaal kan gereduceerd w met
vorming v/e hydroxylradicaal (HO°) => Fenton reactie:
Reactief hydroxylradicaal veroorzaakt beschadiging van cellen/cellulair
DNA
GENEESMIDDELEN
- Nitroverbindingen (rechtstreeks of onrechtstreeks)
o Reductie vd nitrogroep -> vorming nitroradicalen -> DNA
beschadiging
o Bv.: 5-Nitro-imidazolen (-azol) => bij protozoa infecties
Enkel anaëroob (omgeving met lage redoxpotentiaal)
Toepassingen: vaginitis, amoeben infecties vd darm,
infecties dr bacteroïden
,
o Bv.: 5-Nitrofuranen (nitrofur-) => bij urineweginfecties
Enkel anaëroob (omgeving met lage redoxpotentiaal)
Zowel tegen gram + als gram – bacteriën
o Nitro groep verantwoordelijk voor de activiteit (verantw vr
vorming van nitro radicalen)
o Imidazool/furaan bep redoxpotentiaal (zodat die lager is dan
O2) zodat nitro groep nt in aeroob of humane cellen kan w
omgezet nr radicaal en dus selectief in anaerobe
omstandigheden DNA beschadiging veroorzaakt via de
werking v enzymen
o Extra substituenten dragen mee bij tot de lage
redoxpotentiaal (<O2)
- Antitumorale GM
o Anthracyclines (adriamycine, daunomycine, epirubicine,
idarubicine, mitoxantrone)
Intercaleren in DNA
Hebben chinonfunctie: reductie van chinon ->
hydrochinon -> hydroxylradicaal -> DNA beschadiging
Vorming v/e complex met Fe3+ dat reageert met
superoxideradicalen en via de Fenton reactie aanleiding
geeft tot hydroxylradicalen => DNA beschadiging
Nadeel: cardiotoxiciteit: hartweefsel bevat minder
superoxide dismutase en katalase -> kan zich moeilijker
verdedigen
Oplossing: combinatie adriamycine met radicaal
scavenger (vitE/alfa-tocoferol) die e- via resonantie
over zijn groot opp kan verdelen neutraliseren
gevormde radicalen
o Bleomycine
Veroorzaakt ketendoorbraak via vorming v radicalen
Groot deel in mineure groeve die metaalionen
complexeert
Chemie
Deel 1
Prof. Lescrinier
, Nucleïnezuren/DNA als doelwit voor geneesmiddelen
Verstoring normale werking/synthese DNA => celdood
Toepassingen: anti-tumoraal (weinig selectief) + antibiotica (zeer selectief)
Nadelen: meeste GM die inwerken op DNA kunnen geen onderscheid
maken tssn DNA en humane cellen -> ook gezonde cellen w getroffen +
ontwikkeling resistentie
1.1 Producten die rechtstreeks inwerken op DNA
1.1.1 DNA intercalatie
Intercalatoren hebben vlakke structuur -> schuiven tssn de basenparen i/h
centrale deel vd duplex -> DNA structuur verandert -> DNA w niet meer
herkent door het enzyme die het DNA moet binden -> DNA kan zijn
biologische rol in de cel niet meer vervullen => intercalatie leidt dus tot
functieverlies + beschadiging v DNA via andere mechanismen
Intercalatie i/e pyrimidine-3’,5’-purine sequentie is energetisch
bevoordeeld
GENEESMIDDELEN (die inwerken op DNA via intercalatie)
DOELWIT = DNA intercalatie
TOEPASSING = Antitumoraal middel
- Antracyclines (CpG)
o Te toxisch als antibioticum (dr gebrek aan selectiviteit), drm
antitumoraal gebruikt
o Vlak deel intercaleert thv CpG sequentie en aminoglycosidisch
deel interactie in mineure
groeve
o Vb.:
Adriamycine
(doxorubicine) -> R
= OH
Daunomycine
(daunorubicine) -> R = H
o Synthetische analogen:
Idarubicine: hogere cellulaire opname daunorubicine
Epirubicine: betere therapeutische index doxorubicine
- Actinomycines (GpC)
o Ook te toxisch als antibioticum, drm antitumoraal gebruikt
o Fenoxazon + 2 identieke cyclische lactonen (5 AZ)
, o Fenoxazon chromofoor intercaleert thv GpC en AZ vh peptide
interageren met VDW-interacties in mineure groeve -> AZ vh
peptide onderling gestabiliseerd dr H-bruggen
o Vb.: Dactinomycine
- Synthetische verbindingen
o Amsacrine ->
antitumoraal
o Mitoxantrone ->
antitumoraal
o Ellipticine -> nt meer
gebruikt
Rode = vlakke gedeelte
Zijketens maken interacties met de groeves vh DNA
1.1.2 DNA binding en doorbraak
Vorming vrije radicalen vlakbij het DNA, nl superoxideradicalen dr
redoxreactie v/e molecule met oneven aantal e- en O2:
Normale hoeveelheid radicalen is nodig voor normale werking v/e cel
Bij abnormaal grote hoeveelheid -> systeem niet meer in evenwicht: i.a.v.
een transitiemetaal (Fe, Cu), transitiemetaal kan gereduceerd w met
vorming v/e hydroxylradicaal (HO°) => Fenton reactie:
Reactief hydroxylradicaal veroorzaakt beschadiging van cellen/cellulair
DNA
GENEESMIDDELEN
- Nitroverbindingen (rechtstreeks of onrechtstreeks)
o Reductie vd nitrogroep -> vorming nitroradicalen -> DNA
beschadiging
o Bv.: 5-Nitro-imidazolen (-azol) => bij protozoa infecties
Enkel anaëroob (omgeving met lage redoxpotentiaal)
Toepassingen: vaginitis, amoeben infecties vd darm,
infecties dr bacteroïden
,
o Bv.: 5-Nitrofuranen (nitrofur-) => bij urineweginfecties
Enkel anaëroob (omgeving met lage redoxpotentiaal)
Zowel tegen gram + als gram – bacteriën
o Nitro groep verantwoordelijk voor de activiteit (verantw vr
vorming van nitro radicalen)
o Imidazool/furaan bep redoxpotentiaal (zodat die lager is dan
O2) zodat nitro groep nt in aeroob of humane cellen kan w
omgezet nr radicaal en dus selectief in anaerobe
omstandigheden DNA beschadiging veroorzaakt via de
werking v enzymen
o Extra substituenten dragen mee bij tot de lage
redoxpotentiaal (<O2)
- Antitumorale GM
o Anthracyclines (adriamycine, daunomycine, epirubicine,
idarubicine, mitoxantrone)
Intercaleren in DNA
Hebben chinonfunctie: reductie van chinon ->
hydrochinon -> hydroxylradicaal -> DNA beschadiging
Vorming v/e complex met Fe3+ dat reageert met
superoxideradicalen en via de Fenton reactie aanleiding
geeft tot hydroxylradicalen => DNA beschadiging
Nadeel: cardiotoxiciteit: hartweefsel bevat minder
superoxide dismutase en katalase -> kan zich moeilijker
verdedigen
Oplossing: combinatie adriamycine met radicaal
scavenger (vitE/alfa-tocoferol) die e- via resonantie
over zijn groot opp kan verdelen neutraliseren
gevormde radicalen
o Bleomycine
Veroorzaakt ketendoorbraak via vorming v radicalen
Groot deel in mineure groeve die metaalionen
complexeert
