Samenvatting Volledige uitwerking FA-BA302 Cardiovasculaire aandoeingen

Werkcollege 1 – Hart, bloedvaten, de nier
Zelfstudie
Het is de bedoeling dat jullie ter zelfstudie de hieronder genoemde literatuur doornemen. Dit lijkt veel maar is zoals
reeds aangegeven voor een groot deel herhaling (maar niet helemaal, nieuw zijn bijvoorbeeld de nitraten). Ook geldt
dat de stof in de bronnen Rang & Dale en CV Physiology elkaar overlappen (maar mede dat maakt het zinvol om
beide bronnen te gebruiken). Wil je je kennis nog verder ophalen dan kun je uiteraard daarnaast de stof en bronnen
van FA-BA106 nogmaals raadplegen. Daarnaast kun je uiteraard zelf ook verder zoeken (bijvoorbeeld door
doorklikken op de CV-website links).

Houd bij de zelfstudie in de gaten dat wat betreft de farmaca de volgende klassen farmaca van belang zijn:
 β-blokkers
 Calciumantagonisten
 RAAS-remmers
- ACE-inhibitoren
- AT1 antagonisten (ook wel ARB genoemd)
- Renine-inhibitoren
- Aldosteron receptor antagonisten (ook wel mineralocorticoid receptor antagonisten genoemd)
 Diuretica
- Lisdiuretica
- Thiazides
- Aldosteron receptor antagonisten
 Nitraten (als vasodilaterende stoffen nu conceptueel van belang en zullen later ook aan bod komen wegens hun
therapeutische toepassing bij bijvoorbeeld angina pectoris)
Omdat je deze farmaca vaker zult tegenkomen is het handig om voor jezelf een overzicht te maken van deze
middelen en daarbij in te gaan op hun werkingsmechanismen, toepassingen en belangrijkste bijwerkingen.

Ook moet je in de gaten houden dat je de volgende kernbegrippen middels de zelfstudie weet te plaatsen:
Kernbegrippen week 1
1. Algemene principes: hemodynamica en globale anatomie en functie bloedvaten en hart.
Steekwoorden: Cardiale cyclus, EDV, ESV, SV, CO, HR, preload, afterload, inotropie, FrankStarling mechanisme,
soorten en functie bloedvaten, TPR, wet van Posseuille, MAP
2. Nier(functie) en diuretica: Opbouw nefron, natrium, kalium en water handling door de nier en de regulatie daarvan
(RAAS; ADH), diuretica (werkingsmechanismen, effecten en bijwerkingen).
Steekwoorden: Glomerulus, verzamelbuisjes, proximale tubulus, distale tubulus, lis van Henle, tegenstroom
principe, afferente en efferente arteriolen, GFR, juxtaglomerulair apparaat, macula densa, RAAS, Na/K/Cl
cotransporter, Na/K ATPase, basolateraal, luminaal, Na/Cl cotransporter, vasopressine/ADH, prostaglandines,
reabsorptie, thiazide diuretica, lisdiuretica, aldosteron receptor antagonisten.
3. Bloeddrukregulatie en de farmacologische beïnvloeding van de functie van hart en bloedvaten door
(antihypertensieve) farmaca die daarop ingrijpen.
Wat betreft de volgende deelaspecten: De rol van het autonome zenuwstelsel in de regulatie van de functie van
hart en bloedvaten (neurotransmitters, receptoren, effecten) alsmede de baroreflex bij bloeddrukregulatie, idem
wat betreft het RAAS, Hart: hartslag(regulatie), contractie: excitatie/contractie koppeling myocyten,
zuurstofgebruik door het hart, coronaire anatomie en bloedflow, tevens kort ingaan op angina pectoris.
Bloedvaten: excitatie contractie koppeling gladde spieren, rol endotheel bij vaattonus (kort).
Farmaca (werkingsmechanismen en bijwerkingen): calciumantagonisten, bètablokkers, nitraten, RAAS remmers.

Werkcollege
DEEL 1
Vraag 1 Nier en diuretica
Bespreek de volgende aspecten en maak daarbij zo nodig gebruik van de onderstaande figuur (29.5 uit Rang and
Dale):
a. Hoe komt het diuretische effect van thiazides, lisdiuretica en aldosteron antagonisten tot stand (d.w.z. wat is de
moleculaire target, waar is die target te vinden en wat voor gevolgen heeft binding aan de target voor de natrium-
en wateruitscheiding)?
- Thiazides: binden aan de Cl--kant van de Na+/Cl--co-transporter, die zich in de distale tubulus bevindt.
Hiermee remmen ze de reabsorptie van natrium. Op korte termijn leidt dit tot verlaging van het bloedvolume
omdat het RAAS snel reageert. Op lange termijn leidt dit tot vasodilatatie.
- Lisdiuretica: ze werken op de Na+/K+/2Cl--pomp in de Stijgende Lus van Henle, waardoor ze zorgen voor 15-
20% natriumextretie. Hierdoor leiden verlaging van het bloedvolume (meer natriumuitscheiding is meer
wateruitscheiding).

, - Aldosteron antagonisten: remt de
werking van aldosteron waardoor er
meer natrium wordt uitgescheiden en
meer kalium wordt heropgenomen,
dit gebeurt middels synthese van de
Na+/K+-pomp in de collecting duct.
b. Hoe en waar raken thiazides en het
lisdiureticum furosemide in de voorurine
en waarom is het belangrijk dat de
middelen in de voorurine terechtkomen?
- Thiazides en lisdiuretica zijn anionen
die in de proximale tubulus vanuit het
bloedplasma actieg worden
uitgescheiden in de voorurine m.b.v.
organische anion transporters (OAT).
Therapeutisch gezien is dit van
belang omdat thiazides en lisdiuretica
voor hun werking in de voorurine
moeten komen waaruit ze kunnen
binden aan hun target, de
transporters in het apicale
membraan.
c. Welk van de middelen (thiazides, lisdiuretica en aldosteron antagonisten) heeft het grootste effect op de
natriumuitscheiding en welke het kleinste en waarom is dat zo? Kun je in dit verband ook uitleggen waarom de
combinatie van een thiazide met een lisdiureticum synergistisch (d.w.z. het effect is groter dan de som van de
individuele effecten) diuretisch werkt? Ter info: Het combineren van lisdiuretica en thiazides kan juist door deze
synergistische werking leiden tot (te sterke) elektrolytafwijkingen en hypovolumie en wordt daarom in de praktijk
niet zomaar toegepast.
- Lisdiuretica hebben het krachtigste effect, daarna komen de thiazides en daarna pas aldosteron antagonisten.
Dit effect is verklaren middels de werkingsplek van de geneesmiddelen. De lus van Henle komt als eerste
voor in de fysiologie van de nier en daar zal de voorurine daar als eerste passeren, op dit punt bevat de
voorurine nog veel natrium en kan er heel veel geresorbeerd worden. Daarna passeert het de distale tubulus
waar al minder natrium in de voorurine zit en er dus minder geresorbeerd kan worden. De collecting tubulus is
de laatste plek waar het voorbij gaat en hier zal het laatste kleine beetje natrium worden gereabsorbeerd. Er
valt steeds minder natrium te resorberen, dus te remmen, naarmate men distaler in het nefron komt, dus de
werking neemt af t.o.v. elkaar.
- Het synergistische effect komt door de verschillende plekken van werking van de diuretica, hierdoor gaan ze
geen competitie met elkaar aan en kunnen ze tegelijk hun werking uitvoeren. Aangezien deze werking bij alle
diuretica hetzelfde is (natrium resorptie remmen waardoor er meer water wordt uitgescheiden naar de
voorurine), zal dit effect versterkt worden bij gebruik van meerdere soorten diuretica tegelijk.
d. Waarom zal het verlies van natrium leiden tot een lager hartminuutvolume en daarmee een lagere bloeddruk?
- Osmose leert dat waar natrium heen gaat, water volgt. Dus wanneer natrium verloren gaat, naar de voorurine,
zal water er achteraan gaan, ook naar de voorurine en daarna worden uitgescheiden met de urine. Het water
dat wordt uitgescheiden is het water dat in het bloed zit van de afferente arteriole die door de glomerulus gaat
en daar de filtratie al begint. Er wordt dus water uit het bloed uitgescheiden, dit leidt tot een verlaging van het
bloedvolume en daarmee de bloeddruk.
- Het extracellulaire volume daalt en daarmee zal de preload afnemen waardoor het einddiastolische volume
(EDV) en daarmee het slagvolume (SV) zal afnemen. Als gevolg daarvan zal het hartminuutvolume (CO = SV
x HR: HMV = slagvolume x hartfrequentie) en de bloeddruk (MAP = CO x TPR ofwel gemiddelde arteriële
druk = hartminuutvolume x totaal perifere weerstand) dalen.
e. Is het diuretisch effect van thiazides en aldosteron antagonisten het enige mechanisme waarmee deze stoffen de
bloeddruk verlagen?
- Nee, thiazides werken op langer termijn vasodilaterend en aldosteron antagonisten remmen de synthese van
Angiotenise II dat door aldosteron wordt bewerkstelligt.
f. Bespreek welk effect je van deze diuretica verwacht op de plasmaspiegels van kalium en volgens welke
mechanismen dat effect tot stand komt. Waarom kan dat tot gevaarlijke bijwerkingen leiden?
- Thiazides: kan leiden tot hypokaliaemie omdat blokkering van de resorptie van natrium een Na+/K+-
countertransport kan activeren (door verhoogd aanbod aan natriumionen).
- Lisdiuretica: de Na+/K+/Cl--co-transporter reabsorbeert kalium-, natrium- en calciumionen. Lisdiuretica remmen
deze werking waardoor de heropname niet plaatsvindt. Met het verlies aan natriumionen worden ook

, kaliumionen uitgescheiden en kan er hypokaliaemie plaatsvinden. Wel gebeurt dit minder vaak dan bij
thiazides.
- Aldosteron antagonisten: de Na+/K+-pomp waar deze middelen normaal op werken, reabsorbeert drie
natriumionen voor elke twee kaliumionen die worden uitgescheiden. Dit betekent dat wanneer deze pomp
wordt geremd, er een kaliumsparend effect plaatsvindt.
- Hypokaliaemie: leidt tot vermoeidheid, spierzwakte, obstipatie, vaak plassen of verlies van eetlust. Wanneer
het plots ontstaat kunnen er verlammingsverschijnselen plaatsvinden (zoals bij luchtweg- of hartspieren).
Ernstig kaliumtekort kan aanleiding geven tot hartritmestoornissen.
- Spierzwakte ontstaat doordat kalium nodig is om het actiepotentiaal te herstellen, dit kan leiden tot
verminderd pompen van het hart.
g. Tenslotte…welke functie en welke effecten heeft vasopressine?
- Antidiuretisch hormoon (ADH) / Vasopressine: bindt aan de V2-recptor waarna het leidt tot aquaporines in
de verzamelbuizen, hierdoor wordt er veel water gereabsorbeerd; bevordert natriumreabsorptie in de
stijgende Lus van Henle waardoor er in de dalende Lus van Henle meer water wordt gereabsorbeerd; en
ureumreabsorptie wordt bevorderd in de medullaire verzamenbuizen, ureumreabsorptie zorgt voor een
verhoogde osmolariteit in het interstitium waardoor de urine erg geconcentreerd kan worden (er wordt meer
water gereabsorbeerd). Binding aan de V1-receptor leidt tot vasoconstrictie.
- Vasopressine heeft dus een bloeddrukverhogend effect.

Vraag 2 Nier, RAAS, bloeddrukregulatie en antihypertensiva
a. Leg de onderstaande figuur uit en probeer
hierbij ieder onderdeel te bespreken.
Hierbij mag je als extra gegeven
beschouwen dat de NaCl-sensor in de
macula densa (de NaCl resorptie in de
macula densa) via de Na/K/2Cl-
cotransporter (die ook in de Lis van Henle
te vinden is) verloopt(zie bijvoorbeeld
figuur 26-4 van Goodman and Gilman’s:
The Pharmacological Basis of
Therapeutics, te raadplegen als e-book
via de UB).
- Renine: leidt middels twee negatieve
feedback loops tot verhoging van de bloeddruk.
 Korte negatieve feedback loop: renine-afgifte leidt tot verhoging van de Angiotensine II synthese,
waardoor er meer activatie van de AT1-receptor plaatsvindt. Meer activatie van deze receptor leidt tot
remming van de renine-afgifte.
 Lange negatieve feedback loop: renine-afgifte leidt tot verhoging van de activiteit van AT1-receptor
(middels de kleine negatieve feedback loop) waarna dit leidt tot verhoging van de bloeddruk. Verhoging
van de bloeddruk beïnvloedt via drie pathways de renine-afgifte, namelijk:
~ Macula densa (MD) pathway: een verhoogde bloeddruk remt de pressure natriuresis, waardoor er
minder natrium reabsorptie plaatsvindt in de proximale tubulus, hierdoor vindt er minder tubulaire
afgifte plaats van NaCl naar de macula densa, waardoor er meer NaCl reabsorptie plaatsvindt in de
MD. Dit leidt tot minder renine afgifte omdat een verhoogde waarneming van NaCl in de MD het
signaal afgeeft dat de bloeddruk te hoog is. Ook leidt het tot remming van prostaglandines die
normaliter leiden tot een verhoogde renineafgifte.
~ Intrarenale baroreceptor pathway: een verhoogde bloeddruk leidt tot een verhoogde bloeddruk in
de pre-glomerulaire vesikels, waar baroreceptoren dit waarnemen en het signaal afgeven dat er
minder renine moet worden afgegeven.
~ β-adrenerge receptor pathway: een verhoogde bloeddruk remt de renale sympathische tonus,
middels hoge druk op baroreceptoren, waardoor er remming is van β1 adrenerge receptoren op
juxtaglumerulaire cellen, wat leidt tot remming van renine-afgifte middels de noradrenaline en
adrenaline dat de β-receptoren afgeven.
- Antihypertensiva: kunnen op meerdere manieren aangrijpen en leiden tot een verminderde renine-afigfte
namelijk:
 Vasodilatoren en diuretica kunnen de bloeddruk verminderen.
 Lisduretica remmen de NaCl reabsorptie in de MD.
 NSAID’s remmen de activatie van de prostaglandinereceptoren.
 Renine-remmers en ACE-remmers remmen de Angiotensine II vorming.
 AT1-remmers blokkeren de activatie van de AT1-receptor.

,  β-blokkers remmen de activatie van de β-receptoren.
Ook als extra gegeven geldt dat met pressure natriuresis een mechanisme bedoeld wordt waardoor via een verhoging
van de perfusiedruk minder natrium resorptie in de proximale tubulus plaatsvindt. Het mechanisme hiervan is niet
geheel opgehelderd, maar ter info kan er gezegd worden dat er mogelijkerwijs bij een hogere perfusie druk door een
toename van de hydrostatische druk in de interstitiële ruimte is, meer “tegendruk” is voor terugkerende vloeistof zodat
er minder natrium geresorbeerd wordt in de proximale tubuli. Ook een (her)verdeling van tubulaire ion-
(terug)transporters over de tubulaire membranen en verandering van permeabiliteit van tight junctions en een
veranderde osmotische gradiënt binnen de niergebieden door een verandering van de bloedflow van elektrolyten
afvoerende bloedvaten (vasa recta) worden als hypothetische verklaringen genoemd voor het effect van de
perfusiedruk op de natrium resorptie in de proximale tubulus.
b. Bespreek tevens welke voor de bloeddruk/hart/vaten/nier belangrijke effecten AT1-receptor activatie heeft (dit is in
de figuur slechts zeer summier aangeduid, maar ga hier in meer detail op in).
- Stimulering van de AT1-receptor leidt tot:
 Vasculaire groei: middels hyperplasie en hypertrofie.
 Vasoconstrictie: direct en via noradrenaline afgifte in de β-adrenerge receptor pathway.
 Zout retentie: afgifte van aldosteron waardoor natriumreabsorptie bevordert wordt en tululaire natrium
reabsorptie.
In het Farmacotherapeutisch Kompas (groepsteksten/ACE-remmers) kun je het volgende lezen: “ACE-remmers
hebben een paradoxale invloed op de nierfunctie. Aan de ene kant kunnen ze bij nefropathie de proteïnurie
verbeteren en een verdere achteruitgang van de nierfunctie afremmen.” Dit heeft te maken met het feit dat
angiotensine II betrokken is bij de pathofysiologie van deze nefropathie (angiotensine II kan onder bepaalde
omstandigheden namelijk nierweefsel remodellering en fibrose bevorderen). De tekst van het Farmacotherapeutisch
Kompas gaat verder met: “Aan de andere kant kunnen ACE-remmers de nierfunctie doen afnemen, speciaal bij een al
verminderde nierfunctie of stenose in een nierarterie. “
c. Geef aan via welk mechanisme ACE-inhibitoren de nierfunctie kunnen doen afnemen als de nierfunctie (GFR) al
sterk verminderd is zoals bijvoorbeeld het geval is bij nierarterie stenose. Verwacht men soortgelijke effecten ook
voor AT1 receptor antagonisten en renine inhibitoren?
- ACE-remmers remmen de angiotensine II productie, bij een lage nierfunctie is dit niet gunstig omdat
angiotensine II leidt tot het handhaven van de glomerulaire filtratie middels vasoconstrictie (via AT 1-receptor
activatie) van efferente arteriolen. Afferent blijft groot en als efferent niet kleiner wordt is er geen druk en vindt
er geen filtratie plaats. Voorkomen van vasoconstrictie van het efferente arteriool leidt tot een verlaging van
de glomerulaire filtratie, nog meer dan dat die al was. Omdat renine inhibitoren en AT1-receptor antagonisten
ook leiden tot minder AT1-receptor activatie in de efferente arteriolen is het zelfde probleem te verwachten.
d. Wat zijn de voornaamste -op basis van hun werkingsmechanisme te verklaren- bijwerkingen van de hier
genoemde RAAS-remmers en hoe komen die tot stand?
- Renineremmers: leggen het hele RAAS-systeem plat.
- ACE-remmers: verlaagde glomerulaire filtratie snelheid, hypotensie doordat bradykinine niet kan worden
afgebroken en dit heeft een bloeddrukverlagend effect, hoest doordat bradykinine zich ophoopt in de longen,
nierarteriestenose wanneer tegelijkertijd gebruikt met NDAID’s omdat prostaglandines worden geremd en het
afferente vat wordt dichtgedrukt.
- AT1-remmers: angiotensine II kan nog wel aan
AT2-receptoren binden waardoor het leidt tot
bijwerkingen.

Vraag 3 Hart, vaten, bloeddruk(regulatie) en effecten
van anithypertensiva daarop
In de bovenstaande figuur zie je schematisch
aangegeven waar bloeddrukverlagende geneesmiddelen
in het cardiovasculaire systeem aangrijpen. Bespreek de
volgende aspecten (gebruik voor vraag a met name de
relevante beschreven CV physiology pagina’s):
a. Welk (formule)verband is er tussen de arteriële
bloeddruk, het hartminuutvolume en de perifere
weerstand?
- 𝑀𝐴𝑃 = 𝐶𝑂 ∙ 𝑇𝑃𝑅 |MAP = mean arterial pressure |CO =
cardial output |TPR = totale perifere weerstand

b. Welke factoren bepalen hoe groot het
hartminuutvolume is (wat is de hartminuutvolume
formule?) en waar hangen deze factoren op hun
beurt weer vanaf?