DEEL I: CAPITA SELECTA UIT DE ALGEMENE PATHOFYSIOLOGIE
1. ZIEKTE
~ Gelijk welke abnormale of pathologische activiteit in het organisme
• Ziekte
o Genezing
▪ Restitutio: volledige genezing
• Ad intergrum
• Met sequellen: overhouden van een litteken (van elke soort)
▪ Chroniciteit
• Stabiel
• Onstabiel
o Overlijden
• Noxen
o Chemisch
o Fysisch
o Infectieus
o Auto-immuun
o Onbekend: meestal
• Terrein
o Genetica
o Geslacht
o Omgeving
o Roken
o Voeding
• Therapie is gebaseerd op noxen of terrein
2. VEROUDEREN
2.1 Algemeen
2.1.1 Enkele definities !EXAM!
Verouderen heeft geen éénduidige definitie
• Tijdsafhankelijke, algemene vermindering van de fysiologische functies, verbonden met een progressief
toenemend risico voor ziekte en overlijden
• Falen van ons lichaam om homeostase stabiel te houden onder omstandigheden die de fysiologische stress niet
overschrijden
• Accumulatie van persisterende veranderingen tussen conceptie en dood
2.1.2 Enkele fundamentele observaties bij verouderen
• Progressief, intrinsiek, nadelig en universeel proces
• Chronische laaggradige inflammatie (steriel), fibrose
• Macromoleculaire dysfunctie en ook dysfunctie van de celorganellen; vb. beschadigingen DNA, telomeren
dysfunctie, aberrante aggregatie van proteïnen, mitochondriale dysfunctie
• Veranderingen in stamcellen en progenitoren die aanleiding geven tot een gedaalde capaciteit om weefsel te
herstellen of te vervangen
• Cellulaire senescentie
1
,2.1.2.1 Senescentie (cellular senescence)
• Degeneratieve veranderingen die met veroudering gepaard gaan (geen ziekte)
• Op cellulair niveau
o Stop van de cel cyclus in diploïde cellen (geen proliferatie meer)
o Verhoogde aanmaak van eiwitten
▪ Niet noodzakelijk goede of gezonde eiwitten
o Weerstand tegen geprogrammeerd celdood
▪ Cellen blijven aanwezig
o Gewijzigde metabole activiteit en morfologie
▪ Cellen zien er anders uit
• Fenotype = genotype + (dieet, lifestyle en omgeving)
o Grijze haren, ouderdom vlekken, rimpels
• Paracriene effecten op naburige of verder gelegen cellen
• Autocriene effecten op de cel zelf
Je neemt oude muizen met artrose en gaat het vocht van de knie aspireren en inspuiten in
de knie van een jonge muis dan zal die jonge muis veel sneller artrose krijgen dan zijn leeftijdsgenootjes, mechanisme nog
niet bekend maar paracrien effect
2.1.3 Hoe verouderen studeren?
• Diermodellen: wormen, fruitvlieg, muis, aap
• Genetische analyses, populatie studies
• Moleculaire pathways, stam cellen
2.1.4 Wat gebeurd er met ons lichaam tijdens het verouderen?
Orgaan/systeem Leeftijdsgebonden Gevolgen van deze Gevolgen van ziekte, niet van
veranderingen veranderingen de leeftijd
Algemeen Lichaamsvet Distributievolume voor vet Obesitas
oplosbare medicatie
Endocrien systeem - Glucose homeostase - Glycemie - Diabetes mellitus
- Vitamine D resorptie - Osteopenie - Fracturen
Respiratoir systeem - Long compliantie - Ventilatie/perfusie mismatch - Kortademigheid
- Stijfheid borstkast - PaO2 - Hypoxie
Cardiovasculair - Arteriële compliantie Hypotensief antwoord op Syncope
systeem - Hogere bloeddruk volume verlies
Gastro-intestinale Motiliteit van het colon Constipatie Fecale impactie
systeem
Renaal systeem Glomerulaire Excretie bepaalde GM Nefritis
filtratiesnelheid
Neurologisch systeem - Synthese dopamine - Stijve gang - Parkinson
- Stadium IV slaap - Slapeloosheid - Slaap apnoe
Figuur 1. Endocrinologie van verouderen
2
,2.2 Theorieën en concepten
2.2.1 Fundamentele vragen over het verouderen
1. Genetisch bepaald proces? Geprogrammeerd?
2. Rol van het milieu en het gedrag? Damage of error induced?
3. Epigenetica?
4. Wat is het mechanisme op niveau van cellen en metabolisme?
5. Kunnen we verouderingen meten of individueel voorspellen?
Zoogdieren/mensen Reptielen
Verhoogde mortaliteit met leeftijd Geen verhoging mortaliteit met leeftijd
Geen oocyten regeneratie Oocyten regeneratie
Gelimiteerde weefsel regeneratie Ledematen regeneratie
Twee sets van tanden Continue tanden vervangen
2.2.2 Indeling van concepten over het verouderen: gestoord evenwicht tussen afbraak en herstel…
1. Waarom verouderen wij?
• Antagonistische pleiotrope theorie:
o Bepaalde genen zijn op jonge leeftijd nuttig en later niet meer
o Wij moeten vermenigvuldigen, daarna geen functie meer
• Accumulatie van mutaties – Late Acting Error theorie
o Genen die na de reproductieve leeftijd actief blijven worden schadelijk
o Na vermenigvuldigen is er geen druk meer om persistent overleven van een organisme te verzekeren
2. Hoe verouderen wij? Welke mechanismen?
2.2.3 Theorieën gebaseerd op fysiologische/pathofysiologische processen
1. Veroudering in de resultante van veranderingen in de genen tgv. een vastgelegd intrinsiek programma
* SIGLEG genes
= Sialic acid-binding immunoglobin-type lectins
Huismuis Hond Olifant Mens
Maximale lifespan 4 jaar 24 jaar 65 jaar 120 jaar
Aantal SIGLEC genen 5 6 10 10
• Genen die coderen voor antioxidanten
o Beschermen tegen oxidatieve stress
* Hayflick experimenten !EXAM!
= Ingebouwde klok
• Somatische cellen hebben een beperkt potentieel voor replicatie
• Fibroblasten in cultuur brengen
• Na een bepaald aantal dagen → senescence
o Kunnen niet meer groeien/ geen proliferatie meer
* Rol van de telomeren !EXAM! Figuur 2. Somatische cellen
• Staarten van repetitieve nucleotide sequenties aan menselijke chromosomen hebben een beperkt potentieel
• Onderhouden door het telomerase enzyme (TE) voor replicatie
• Lente van groot belang voor replicatie en veroudering
o Cellen stoppen met delen als de telomeer op is
• Tumor cellen houden telomeren op een contante lengte → zo kunnen ze blijven groeien
• Lengte in stamcellen is groter dan somatische cellen
• Positieve correlatie tussen telomeren lengte en leeftijd
• Telomeer hypothese: TE onderdrukken tijdens embryogenese → telomeer verkort tot Hayflick limiet
Broccardi V et. Al. 2021: experiment met muizen om genen te manipuleren met bepaalde virussen waardoor er verhoogde
expressie was van TE in elke cel van die muis. Muizen leefden langer dan normaal
3
, 2. Veroudering is een gevolg van toevallige schade aan organen, cellulaire, subcellulaire structuren of aan genen of
tgv. van onvoldoende functionaliteit van stam cellen !EXAM!
Figuur 3. Functionele interconnecties tussen de hallmarks of aging
* Primary hallmarks
→ eigenlijk de echte 4 oorzaken van het verouderen
1. Genome instabiliteit
• Schade aan het DNA kan hersteld worden volgends verschillende mechanismen
• Soms gebeuren er fouten en ontstaan er mutaties
2. Telomer attrition
• Het verkorten van de telomeren
3. Epigenetische alteraties
• Methylatie van histonen
• DNA methylatie
• Chromatine remodeling
4. Verlies van proteostasis
• Minder opruimen van eiwitten
o Aggregatie → veroudering
Normale proteostasis
Eiwitten gaan ontvouwen door hitte
en oxidatieve stress
3 manieren voor herstel
(1) Autophagie: opruimen van de cel
- Chaperonne Hsc70 voor chaperonne
mediated autofagie
- Kan ook door fusie van
autophagonomes met een lysosome
→ macroautofagie
(2) Proteosomale degradatie v/h eiwit
(3) Refolding van het eiwit
- Door heat shock proteins (HSP)
4
1. ZIEKTE
~ Gelijk welke abnormale of pathologische activiteit in het organisme
• Ziekte
o Genezing
▪ Restitutio: volledige genezing
• Ad intergrum
• Met sequellen: overhouden van een litteken (van elke soort)
▪ Chroniciteit
• Stabiel
• Onstabiel
o Overlijden
• Noxen
o Chemisch
o Fysisch
o Infectieus
o Auto-immuun
o Onbekend: meestal
• Terrein
o Genetica
o Geslacht
o Omgeving
o Roken
o Voeding
• Therapie is gebaseerd op noxen of terrein
2. VEROUDEREN
2.1 Algemeen
2.1.1 Enkele definities !EXAM!
Verouderen heeft geen éénduidige definitie
• Tijdsafhankelijke, algemene vermindering van de fysiologische functies, verbonden met een progressief
toenemend risico voor ziekte en overlijden
• Falen van ons lichaam om homeostase stabiel te houden onder omstandigheden die de fysiologische stress niet
overschrijden
• Accumulatie van persisterende veranderingen tussen conceptie en dood
2.1.2 Enkele fundamentele observaties bij verouderen
• Progressief, intrinsiek, nadelig en universeel proces
• Chronische laaggradige inflammatie (steriel), fibrose
• Macromoleculaire dysfunctie en ook dysfunctie van de celorganellen; vb. beschadigingen DNA, telomeren
dysfunctie, aberrante aggregatie van proteïnen, mitochondriale dysfunctie
• Veranderingen in stamcellen en progenitoren die aanleiding geven tot een gedaalde capaciteit om weefsel te
herstellen of te vervangen
• Cellulaire senescentie
1
,2.1.2.1 Senescentie (cellular senescence)
• Degeneratieve veranderingen die met veroudering gepaard gaan (geen ziekte)
• Op cellulair niveau
o Stop van de cel cyclus in diploïde cellen (geen proliferatie meer)
o Verhoogde aanmaak van eiwitten
▪ Niet noodzakelijk goede of gezonde eiwitten
o Weerstand tegen geprogrammeerd celdood
▪ Cellen blijven aanwezig
o Gewijzigde metabole activiteit en morfologie
▪ Cellen zien er anders uit
• Fenotype = genotype + (dieet, lifestyle en omgeving)
o Grijze haren, ouderdom vlekken, rimpels
• Paracriene effecten op naburige of verder gelegen cellen
• Autocriene effecten op de cel zelf
Je neemt oude muizen met artrose en gaat het vocht van de knie aspireren en inspuiten in
de knie van een jonge muis dan zal die jonge muis veel sneller artrose krijgen dan zijn leeftijdsgenootjes, mechanisme nog
niet bekend maar paracrien effect
2.1.3 Hoe verouderen studeren?
• Diermodellen: wormen, fruitvlieg, muis, aap
• Genetische analyses, populatie studies
• Moleculaire pathways, stam cellen
2.1.4 Wat gebeurd er met ons lichaam tijdens het verouderen?
Orgaan/systeem Leeftijdsgebonden Gevolgen van deze Gevolgen van ziekte, niet van
veranderingen veranderingen de leeftijd
Algemeen Lichaamsvet Distributievolume voor vet Obesitas
oplosbare medicatie
Endocrien systeem - Glucose homeostase - Glycemie - Diabetes mellitus
- Vitamine D resorptie - Osteopenie - Fracturen
Respiratoir systeem - Long compliantie - Ventilatie/perfusie mismatch - Kortademigheid
- Stijfheid borstkast - PaO2 - Hypoxie
Cardiovasculair - Arteriële compliantie Hypotensief antwoord op Syncope
systeem - Hogere bloeddruk volume verlies
Gastro-intestinale Motiliteit van het colon Constipatie Fecale impactie
systeem
Renaal systeem Glomerulaire Excretie bepaalde GM Nefritis
filtratiesnelheid
Neurologisch systeem - Synthese dopamine - Stijve gang - Parkinson
- Stadium IV slaap - Slapeloosheid - Slaap apnoe
Figuur 1. Endocrinologie van verouderen
2
,2.2 Theorieën en concepten
2.2.1 Fundamentele vragen over het verouderen
1. Genetisch bepaald proces? Geprogrammeerd?
2. Rol van het milieu en het gedrag? Damage of error induced?
3. Epigenetica?
4. Wat is het mechanisme op niveau van cellen en metabolisme?
5. Kunnen we verouderingen meten of individueel voorspellen?
Zoogdieren/mensen Reptielen
Verhoogde mortaliteit met leeftijd Geen verhoging mortaliteit met leeftijd
Geen oocyten regeneratie Oocyten regeneratie
Gelimiteerde weefsel regeneratie Ledematen regeneratie
Twee sets van tanden Continue tanden vervangen
2.2.2 Indeling van concepten over het verouderen: gestoord evenwicht tussen afbraak en herstel…
1. Waarom verouderen wij?
• Antagonistische pleiotrope theorie:
o Bepaalde genen zijn op jonge leeftijd nuttig en later niet meer
o Wij moeten vermenigvuldigen, daarna geen functie meer
• Accumulatie van mutaties – Late Acting Error theorie
o Genen die na de reproductieve leeftijd actief blijven worden schadelijk
o Na vermenigvuldigen is er geen druk meer om persistent overleven van een organisme te verzekeren
2. Hoe verouderen wij? Welke mechanismen?
2.2.3 Theorieën gebaseerd op fysiologische/pathofysiologische processen
1. Veroudering in de resultante van veranderingen in de genen tgv. een vastgelegd intrinsiek programma
* SIGLEG genes
= Sialic acid-binding immunoglobin-type lectins
Huismuis Hond Olifant Mens
Maximale lifespan 4 jaar 24 jaar 65 jaar 120 jaar
Aantal SIGLEC genen 5 6 10 10
• Genen die coderen voor antioxidanten
o Beschermen tegen oxidatieve stress
* Hayflick experimenten !EXAM!
= Ingebouwde klok
• Somatische cellen hebben een beperkt potentieel voor replicatie
• Fibroblasten in cultuur brengen
• Na een bepaald aantal dagen → senescence
o Kunnen niet meer groeien/ geen proliferatie meer
* Rol van de telomeren !EXAM! Figuur 2. Somatische cellen
• Staarten van repetitieve nucleotide sequenties aan menselijke chromosomen hebben een beperkt potentieel
• Onderhouden door het telomerase enzyme (TE) voor replicatie
• Lente van groot belang voor replicatie en veroudering
o Cellen stoppen met delen als de telomeer op is
• Tumor cellen houden telomeren op een contante lengte → zo kunnen ze blijven groeien
• Lengte in stamcellen is groter dan somatische cellen
• Positieve correlatie tussen telomeren lengte en leeftijd
• Telomeer hypothese: TE onderdrukken tijdens embryogenese → telomeer verkort tot Hayflick limiet
Broccardi V et. Al. 2021: experiment met muizen om genen te manipuleren met bepaalde virussen waardoor er verhoogde
expressie was van TE in elke cel van die muis. Muizen leefden langer dan normaal
3
, 2. Veroudering is een gevolg van toevallige schade aan organen, cellulaire, subcellulaire structuren of aan genen of
tgv. van onvoldoende functionaliteit van stam cellen !EXAM!
Figuur 3. Functionele interconnecties tussen de hallmarks of aging
* Primary hallmarks
→ eigenlijk de echte 4 oorzaken van het verouderen
1. Genome instabiliteit
• Schade aan het DNA kan hersteld worden volgends verschillende mechanismen
• Soms gebeuren er fouten en ontstaan er mutaties
2. Telomer attrition
• Het verkorten van de telomeren
3. Epigenetische alteraties
• Methylatie van histonen
• DNA methylatie
• Chromatine remodeling
4. Verlies van proteostasis
• Minder opruimen van eiwitten
o Aggregatie → veroudering
Normale proteostasis
Eiwitten gaan ontvouwen door hitte
en oxidatieve stress
3 manieren voor herstel
(1) Autophagie: opruimen van de cel
- Chaperonne Hsc70 voor chaperonne
mediated autofagie
- Kan ook door fusie van
autophagonomes met een lysosome
→ macroautofagie
(2) Proteosomale degradatie v/h eiwit
(3) Refolding van het eiwit
- Door heat shock proteins (HSP)
4
