Toxicologie
College 1: Introductie
Verschillende domeinen binnen de toxicologie:
1. Beschrijvende toxicologie: gebeurt er iets in een proefdier.
2. Mechanische toxicologie: wat gebeurt er precies in het proefdier.
3. Regulatie toxicologie: regelgeving.
4. Risicobeoordeling: is datgene wat er op de markt wordt gebracht veilig.
• Acute vs chronische toxiciteit
• De dosis bepaalt het farmacologische vs toxisch effect
• Acute toxiciteit is niet hetzelfde als chronische toxiciteit.
Er is een relatie tussen de dosis van een geneesmiddel en de toxiciteit:
Paracelsus: ‘all things are poison and nothing is without poison, only the dose permits
something not to be poisonous.’
Alle geneesmiddelen hebben bijwerkingen, ongewenste effecten. De adverse drug reactions
(ADR) zijn nog steeds een groot probleem. ADR is een belangrijke oorzaak van het falen van
een geneesmiddel in de ontwikkeling.
Er zijn drie geneesmiddelklasse waarin we ADR accepteren:
1. Antikanker geneesmiddelen: hierbij accepteer je de bijwerkingen die hierbij komen kijken
omdat ze niet opwegen tegen stoppen.
2. Immuno-suppressiva: worden gebruikt na transplantatie om het immuunsysteem te
onderdrukken, dit leidt tot bijwerkingen.
3. Antibiotica: worden gebruikt om bacteriën te doden, bijwerkingen worden ondanks
toxiciteit geaccepteerd.
Redenen voor het huidige hoge uitvalpercentage van geneesmiddelen:
- Man: verkeerd begrip van de pathofysiologie.
- Effectiviteit: geen significant effect op het klinische ziekteproces.
- Toxiciteit: lange termijn veiligheid onvoorspelbaar.
- Biologische beschikbaarheid: halfwaardetijd kan niet worden voorspeld.
- Metabolisme: drug/drug interactie
1
,Soorten toxiciteit
Toxiciteit Definitie Voorbeeld
Toxicologie doordat de receptor/enzym in gezonde Statins, EGFR-
On-target toxiciteit cellen ook worden geremd en niet alleen in de inhibitor.
ongezonde cellen.
Toxicologie doordat het geneesmiddel niet alleen Terfenadine,
Off-target toxiciteit werkzaam is op de target, maar ook op andere hERG channel
receptoren/enzymen. effecten
Hypersensitiviteit Ontstaat doordat het geneesmiddel een ongewilde
& immunological reactie opwekt bij het immuunsysteem en Penicillins
reacties antilichamen tegen dit middel worden gemaakt. Dit
is niet bij de gehele populatie.
Bio activering & Het geneesmiddel kan worden omgezet in het
reactieve lichaam tot een nieuwe metaboliet die toxische Paracetamol
intermediaren eigenschappen heeft.
Idiosyncratische Verzamelnaam van toxiciteit die niet wordt Nevirapine,
toxiciteit begrepen en vrij weinig voorkomt. isoiazide
Van drug blootstelling naar toxiciteit
Geneesmiddel wordt gemetaboliseerd
waardoor er een drug metaboliet I
ontstaat (fase 1), daarna wordt het
verder gemetaboliseerd tot drug
metaboliet II (fase 2). Al deze stoffen
kunnen aangrijpen op eiwitten
(moleculaire initiatie events), ze kunnen
allemaal een ander effect hebben. Deze
effecten kunnen acuut-, middellange
termijn- of lange termijneffecten zijn.
Van chemische blootstelling naar toxiciteit
2
,Bepalen toxiciteit:
Frequentie/Ernst van bijwerkingen = F1 (drug) + F2 (chemische drug) + F3 (Biologie individu).
• NOEL = no observable effect level -> laagste dosis waarbij geen effect is gemeten.
• NOAEL = no observable adverse effect level -> de laagste dosis waarbij geen toxisch
effect is gemeten.
• LOAEL = lowest observed adverse effect level -> laagste niveau van waargenomen
bijwerkingen
• LD50 = dosis waarbij 50% van de geteste organismen sterven
• TD50 = dosis waarbij 50% van de geteste organismen toxiciteit laten zien
• TC50 = concentratie waarbij 50% van het test systeem toxiciteit ondergaat
Toxiciteit van enkele stoffen
• Nicotine, is zowel verslavend als toxisch. Nicotine is een agonist van de nicotine
acetylcholinereceptor (nAChR), deze is aanwezig in het hele lichaam. Bij lage dosering
veroorzaakt nicotine stimulerende effecten op deze receptoren en bij een hoge dosering
of langdurige blootstelling kunnen remmende effecten optreden die leiden tot
neuromusculaire blokkade.
• Dioxine, bindt aan arylkoolwaterstofreceptoren (AhR), die de expressie van veel genen
moduleert. Enkele effecten die kunnen optreden zijn acne, immunotoxiciteit en
problemen in de ontwikkeling van een ongeboren kind bij zwangere vrouwen. Het is een
persistent molecuul dat zich ophoopt in vet. Het is een industrieel verontreinigende stof.
• Botulinetoxine, een neurotoxisch eiwit geproduceerd door de bacterie clostridium
botulinum. Het wordt gebruikt als medicijn voor het tegengaan van spierkrampen en in
de cosmetica om rimpels te verminderen in het gezicht (botox). Het werkt door het
vrijkomen van de neurotransmitter acetylcholine te blokkeren waardoor spieren niet
langer kunnen contraheren.
3
, Specificiteit
Gedurende het ontwikkelen van een geneesmiddel is het doel om een zo specifiek mogelijk
molecuul te maken. Elke andere (niet-target) receptor of metabole route die namelijk kan
worden aangetast doordat de structuur toevallig past kan problematisch zijn (niet-specifieke
interacties).
Meer selectieve medicijnen halen vaker de markt:
Regels en voorschriften omtrent geneesmiddel ontwikkeling
Voordat een geneesmiddel in klinisch onderzoek in fase 1 gebruikte mag worden, zijn
verschillende pre-klinische toxiciteitstudies vereist. Hoe deze studies uitgevoerd moeten
worden, is vastgesteld in een internationale richtlijn die is ontwikkeld tijden de ICH
(internationale conferentie over harmonisatie van technische eisen voor de registratie van
geneesmiddelen voor menselijk gebruik). Deze richtlijnen worden gebruikt in Japan (PMDA),
de EU (EMA) en de VS (FDA).
In de richtlijnen zijn specifieke studies vermeld die uitgevoerd moeten worden zoals
genotoxiciteit studies, carcinogeniteit studies en neurotoxicologie.
4
College 1: Introductie
Verschillende domeinen binnen de toxicologie:
1. Beschrijvende toxicologie: gebeurt er iets in een proefdier.
2. Mechanische toxicologie: wat gebeurt er precies in het proefdier.
3. Regulatie toxicologie: regelgeving.
4. Risicobeoordeling: is datgene wat er op de markt wordt gebracht veilig.
• Acute vs chronische toxiciteit
• De dosis bepaalt het farmacologische vs toxisch effect
• Acute toxiciteit is niet hetzelfde als chronische toxiciteit.
Er is een relatie tussen de dosis van een geneesmiddel en de toxiciteit:
Paracelsus: ‘all things are poison and nothing is without poison, only the dose permits
something not to be poisonous.’
Alle geneesmiddelen hebben bijwerkingen, ongewenste effecten. De adverse drug reactions
(ADR) zijn nog steeds een groot probleem. ADR is een belangrijke oorzaak van het falen van
een geneesmiddel in de ontwikkeling.
Er zijn drie geneesmiddelklasse waarin we ADR accepteren:
1. Antikanker geneesmiddelen: hierbij accepteer je de bijwerkingen die hierbij komen kijken
omdat ze niet opwegen tegen stoppen.
2. Immuno-suppressiva: worden gebruikt na transplantatie om het immuunsysteem te
onderdrukken, dit leidt tot bijwerkingen.
3. Antibiotica: worden gebruikt om bacteriën te doden, bijwerkingen worden ondanks
toxiciteit geaccepteerd.
Redenen voor het huidige hoge uitvalpercentage van geneesmiddelen:
- Man: verkeerd begrip van de pathofysiologie.
- Effectiviteit: geen significant effect op het klinische ziekteproces.
- Toxiciteit: lange termijn veiligheid onvoorspelbaar.
- Biologische beschikbaarheid: halfwaardetijd kan niet worden voorspeld.
- Metabolisme: drug/drug interactie
1
,Soorten toxiciteit
Toxiciteit Definitie Voorbeeld
Toxicologie doordat de receptor/enzym in gezonde Statins, EGFR-
On-target toxiciteit cellen ook worden geremd en niet alleen in de inhibitor.
ongezonde cellen.
Toxicologie doordat het geneesmiddel niet alleen Terfenadine,
Off-target toxiciteit werkzaam is op de target, maar ook op andere hERG channel
receptoren/enzymen. effecten
Hypersensitiviteit Ontstaat doordat het geneesmiddel een ongewilde
& immunological reactie opwekt bij het immuunsysteem en Penicillins
reacties antilichamen tegen dit middel worden gemaakt. Dit
is niet bij de gehele populatie.
Bio activering & Het geneesmiddel kan worden omgezet in het
reactieve lichaam tot een nieuwe metaboliet die toxische Paracetamol
intermediaren eigenschappen heeft.
Idiosyncratische Verzamelnaam van toxiciteit die niet wordt Nevirapine,
toxiciteit begrepen en vrij weinig voorkomt. isoiazide
Van drug blootstelling naar toxiciteit
Geneesmiddel wordt gemetaboliseerd
waardoor er een drug metaboliet I
ontstaat (fase 1), daarna wordt het
verder gemetaboliseerd tot drug
metaboliet II (fase 2). Al deze stoffen
kunnen aangrijpen op eiwitten
(moleculaire initiatie events), ze kunnen
allemaal een ander effect hebben. Deze
effecten kunnen acuut-, middellange
termijn- of lange termijneffecten zijn.
Van chemische blootstelling naar toxiciteit
2
,Bepalen toxiciteit:
Frequentie/Ernst van bijwerkingen = F1 (drug) + F2 (chemische drug) + F3 (Biologie individu).
• NOEL = no observable effect level -> laagste dosis waarbij geen effect is gemeten.
• NOAEL = no observable adverse effect level -> de laagste dosis waarbij geen toxisch
effect is gemeten.
• LOAEL = lowest observed adverse effect level -> laagste niveau van waargenomen
bijwerkingen
• LD50 = dosis waarbij 50% van de geteste organismen sterven
• TD50 = dosis waarbij 50% van de geteste organismen toxiciteit laten zien
• TC50 = concentratie waarbij 50% van het test systeem toxiciteit ondergaat
Toxiciteit van enkele stoffen
• Nicotine, is zowel verslavend als toxisch. Nicotine is een agonist van de nicotine
acetylcholinereceptor (nAChR), deze is aanwezig in het hele lichaam. Bij lage dosering
veroorzaakt nicotine stimulerende effecten op deze receptoren en bij een hoge dosering
of langdurige blootstelling kunnen remmende effecten optreden die leiden tot
neuromusculaire blokkade.
• Dioxine, bindt aan arylkoolwaterstofreceptoren (AhR), die de expressie van veel genen
moduleert. Enkele effecten die kunnen optreden zijn acne, immunotoxiciteit en
problemen in de ontwikkeling van een ongeboren kind bij zwangere vrouwen. Het is een
persistent molecuul dat zich ophoopt in vet. Het is een industrieel verontreinigende stof.
• Botulinetoxine, een neurotoxisch eiwit geproduceerd door de bacterie clostridium
botulinum. Het wordt gebruikt als medicijn voor het tegengaan van spierkrampen en in
de cosmetica om rimpels te verminderen in het gezicht (botox). Het werkt door het
vrijkomen van de neurotransmitter acetylcholine te blokkeren waardoor spieren niet
langer kunnen contraheren.
3
, Specificiteit
Gedurende het ontwikkelen van een geneesmiddel is het doel om een zo specifiek mogelijk
molecuul te maken. Elke andere (niet-target) receptor of metabole route die namelijk kan
worden aangetast doordat de structuur toevallig past kan problematisch zijn (niet-specifieke
interacties).
Meer selectieve medicijnen halen vaker de markt:
Regels en voorschriften omtrent geneesmiddel ontwikkeling
Voordat een geneesmiddel in klinisch onderzoek in fase 1 gebruikte mag worden, zijn
verschillende pre-klinische toxiciteitstudies vereist. Hoe deze studies uitgevoerd moeten
worden, is vastgesteld in een internationale richtlijn die is ontwikkeld tijden de ICH
(internationale conferentie over harmonisatie van technische eisen voor de registratie van
geneesmiddelen voor menselijk gebruik). Deze richtlijnen worden gebruikt in Japan (PMDA),
de EU (EMA) en de VS (FDA).
In de richtlijnen zijn specifieke studies vermeld die uitgevoerd moeten worden zoals
genotoxiciteit studies, carcinogeniteit studies en neurotoxicologie.
4
