SAMENVATTING BIOSTATISTIEK
Fundamentele concepten
Introductie materiaal
Een studie die we herhaaldelijk gaan zien terugkomen in deze cursus is de Captopril studie. Hierbij
wordt er aan 15 patiënten met hypertensie een middel gegeven (Captopril) om hun hoge
bloeddruk tegen te gaan. We meten de bloeddruk voor en na het toedienen van de therapie
(Captopril). Zo krijg je voor elk van deze patiënten 4 metingen: 2 voor de interventie (systolische
en diastolische bloeddruk) en 2 na. Onze onderzoeksvraag is dan: Hoe verandert de behandeling
de bloeddruk?
Het zou interessant zijn om te weten hoe waarschijnlijk het is dat de waargenomen veranderingen
in bloeddruk puur door toeval optreden. Als dit zeer onwaarschijnlijk is, bieden de bovenstaande
gegevens bewijs dat de bloeddruk inderdaad afneemt na behandeling met Captopril. Anders
bieden de bovenstaande gegevens geen bewijs voor de effectiviteit van Captopril.
Het is duidelijk dat we niet geïnteresseerd zijn in het trekken van conclusies over alleen de 15
geobserveerde patiënten.
In plaats daarvan willen we conclusies trekken over het effect van Captopril op de totale populatie
van alle hypertensieve patiënten.
Conclusie: Statistiek is erop gericht conclusies te trekken over een populatie, gebaseerd op wat
is waargenomen in een willekeurige steekproef.
Populatie VS random sample
- Populatie: Hypothetische groep van huidige en toekomstige personen met een specifieke
aandoening, waarover conclusies moeten worden getrokken.
- Steekproef: Subgroep uit de populatie waarop waarnemingen worden gedaan.
- Om ervoor te zorgen dat effecten die in de steekproef worden waargenomen
generaliseerbaar zijn naar de totale populatie, moet de steekproef willekeurig worden
genomen.
Doel van statistiek = 2-zijdig
- Beschrijvende statistiek: Het samenvatten en beschrijven van waargenomen gegevens
zodat de relevante aspecten duidelijk worden gemaakt.
o Vb: tabellen, grafieken, het berekenen van gemiddelden, ...
- Inferentiële statistiek: Het bestuderen in hoeverre waargenomen trends/effecten kunnen
worden gegeneraliseerd naar een algemene (oneindige) populatie.
o Geldige inferentiële statistiek vereist een sterke verbinding tussen de steekproef
en de populatie waarover men conclusies wil trekken.
o Geldige inferentiële statistiek vereist:
▪ Correcte statistische methodologie
▪ Juiste interpretatie van de resultaten
-
1
,Wat is statistiek?
Hieruit kunnen we al enkele begrippen definiëren:
- Steekproef = kleine groep (wiskundige term), maakt een klein deel uit van ene grote
populatie
- Dataset = steekproef in een klinische studie (toegepaste term)
- Extrapolatie = je gaat veralgemenen voor de heel populatie obv iets wat je ziet in de
kleine groep (dit kan gevaarlijk zijn: we gaan dit verhinderen door ervoor te zorgen dat de
steekproef representatief is = goede klinische studie opzetten)
- Populatie = groep waarover we een uitspraak willen doen (vb. alle inwoners van Limburg,
alle patiënten met hypertensie in Mol, …)
- Sample = subgroep van de populatie die we gaan observeren ➔ moet random gekozen
zijn uit de populatie
- Descriptieve statistiek = de geobserveerde data beschrijven en samenvatten zodanig
dat de relevante aspecten duidelijk zijn (vb. tabel, grafiek, gemiddelden berekenen, …)
- Interferentiële statistiek = bestuderen welke geobserveerde trends/effecten we kunnen
generaliseren voor de hele populatie (extrapolatie)
◦ Wat is vereist:
▪ Een goed getrokken steekproef (sterke link tussen sample en populatie)
▪ Correcte statistische methoden
▪ Correcte klinische interpretatie van de bekomen resultaten
Samenvattende statistiek
Introductie
- A en B hebben dezelfde locatie maar een andere spreiding
- A en C hebben dezelfde spreiding maar een andere locatie
- Locatie = hetzelfde gemiddelde, de piek zit op dezelfde plaats
- Spreiding = dezelfde vorm maar op een andere plaats
Metingen voor locatie
- Gemiddelde (mean)
◦ Nadeel: is zeer gevoelig voor outliners: als er een getal heel groot wordt door een
fout, gaat dit het gemiddelde erg beïnvloeden, maar de mediaan niet
- Mediaan = getal in het midden (of bij een even aantal: gemiddelde van de 2 middelste
maten)
◦ Voordeel: niet gevoelig voor outliners
2
, - Modus = het getal wat het meeste voorkomt
- Symmetrische verdeling = L en R zijn gelijk, gemiddelde is hetzelfde als de mediaan
- Asymmetrische verdeling = gemiddelde en mediaan zijn niet hetzelfde
Symmetrische data ➔ gemiddelde
Asymmetrische data ➔ mediaan
Metingen voor spreiding
Het is duidelijk dat een maat voor locatie slechts één specifiek aspect van de waargenomen
gegevens samenvat: "Statisticus verdrinkt in een meer met een gemiddelde diepte van 0,5
meter."
Bv. BMI = 22, zegt niets over volgende patiënt want je weet
spreiding niet. Wel na veel pt kan je het inschatten.
Hoe gelijkend zijn de observaties?
- Links: weinig spreiding
- Rechts: veel spreiding rond het gemiddelde
Het gemiddelde van al deze afwijkingen zegt mij niets, omdat je dan 0 of een negatief getal kan
uitkomen. Als we nu al deze gevonden waarden kwadrateren voor we het gemiddelde ervan
berekenen, bekomen we altijd een positief getal waarover we een uitspraak kunnen doen. Dit
noemen we de variantie of de gemiddelde kwadratische afwijking.
3
,Als je uit de variantie de vierkantswortel trekt, bekom je de standaardafwijking. Dit is de
natuurlijke spreiding/variatie in de populatie.
Verschil goed kennen tussen standaardafwijking en standaardfout !!!
Standaardfout = wanneer we het gemiddelde gaan schatten en dit is niet 100% precies, kunnen
we dit met een fout gaan doen ➔ beschrijving van 1 schatting van een bepaalde grootheid binnen
een populatie
De range van een steekproef is de grootste min de kleine waarde. Dit is geen goede maat
aangezien het maar gebaseerd is op 2 metingen.
We gaan op zoek naar een andere maat dat ons een beeld kan geven over de hoeveelheid variantie
in de populatie, zo bekomen we de interkwartielafstand. Dit bekomen we door alle gegevens te
ordenen van klein naar groot.
- Op 50% = mediaan
- 25% = Q1, eerste kwartiel
- 75% = Q3, derde kwartiel
- Interkwartielafstand IQR = afstand tussen Q1 en Q3
◦ De steekproefinterkwartielafstand is het bereik dat wordt verkregen na het
verwijderen van de 25% hoogste en 25% laagste waarden in de steekproef
(afgerond naar beneden indien nodig).
- Voorbeeld:
◦ Q1 = 3, Q3 = 5, IQR = 5 – 3 = 2
Standaardafwijking: erg gevoelig voor outliners
Interkwartielafstand: niet gevoelig voor outliners en niet afhankelijk van de steekproefgrootte !
Symmetrische data ➔ standaardafwijking
Asymmetrische data ➔ IQR (interkwartielafstand)
4
, • De interkwartielafstand is niet afhankelijk van de steekproefgrootte n, aangezien er in
grotere steekproeven meer waarnemingen worden verwijderd.
• De variantie (en dus ook de gemiddelde kwadratische afwijking en de standaarddeviatie)
en het bereik zijn zeer gevoelig voor uitschieters.
• Dit is niet het geval met de interkwartielafstand
Percentages
Percentages zijn opgebouwd uit “0-en en 1-en” (ja/nee situatie, vb. is er een neveneffect
aanwezig ja of nee) ➔ er wordt een onderscheid gemaakt of je tot een bepaalde groep hoort of
niet. Als we het percentage decimaal uitschrijven, bekomen we de fractie.
- Percentage van 71% = fractie van 0.71
Daarom is het gemiddelde gelijk aan de waargenomen proportie (percentage) van mensen met
ziekteverzuim.
Let op, zodra het gemiddelde bekend is, is het aantal nullen en enen bekend, en dus ook de
variabiliteit.
Voorbeeldje:
- Stel dat 71% van de mensen het neveneffect heeft. Dan is ̄ x = 0.71.
- 0.71 x 0.29 x voorfactor = variantie ➔ vierkantswortel uit trekken ➔ standaardafwijking
- Aangezien de variantie rechtstreeks volgt uit het gemiddelde, wordt alleen het
gemiddelde gerapporteerd, zonder maat voor spreiding.
Dit moeten kunnen berekenen!
5
, Betrouwbaarheidsintervallen en hypothesetoetsen
Random variabiliteit
We gaan terug naar ons voorbeeldje van de Captopril studie. Hierbij willen we weten of er een
significante daling is in systolische bloeddruk. We gaan zo’n vraag omzetten in een nulhypothese
(dit is hetgeen wat je eigenlijk niet hoopt te bekomen op het einde van je studie, in dit geval: er is
geen daling). Als je in de tabel de gemiddelde systolische bloeddruk voor en na de interventie
bekijkt, is er geen verschil. Er is altijd een grijze zone: het meten van de bloeddruk is ook
afhankelijk van de variabiliteit van het toetsel enzo. Maar in dit geval is het verschil klein genoeg
om aan te nemen dat er eigenlijk geen verschil is.
Er is altijd de mogelijkheid dat we een fout maken puur door toeval. Daarom willen we een
onderscheid gaan maken tussen kleine verschillen die eigenlijk niks zijn, en verschillen die
echt belangrijk zijn. We willen de kans dat er door puur toeval een ongelukkig resultaat
voorkomt, beperken. Maar vanaf welk niveau van “verschil” zeggen we dat het niet meer
uitmaakt? …
In de Captopril studie zien we een gemiddelde bloeddrukdaling van 9.27 mmHg in onze
steekproef. Dit is uiteraard een ander getal als we de studie opnieuw doen. Daarom mogen we
9.27 mmHg niet overinterpreteren en dit niet generaliseren voor de hele populatie.
We stellen dan (mu) µ = de gemiddelde verandering in bloeddruk dat je zou vinden als we de hele
populatie zouden behandelen met Captopril. We kunnen dan 9.27 mmHg interpreteren als een
schatting voor µ, gebaseerd op onze steekproef.
Is onze geobserveerde verandering van 9.27 mmHg voldoende bewijs om te concluderen dat de
behandeling met Captopril echt de bloeddruk verandert?
Het antwoord op deze vraag kunnen we vinden dmv de duale methode:
betrouwbaarheidsintervallen en hypothese toetsen !!!
µ = onbekende verschil op populatieniveau, dit kunnen we nooit exact weten maar we gaan wel
kijken of 9.27 mmHg een goede schatting hiervoor is.
Betrouwbaarheidsintervallen
Een betrouwbaarheidsinterval is een schatting van een waarde en geeft daarbij een marge aan
waarbinnen de werkelijke waarde met een bepaalde zekerheid ligt. Het is een “veilige gok” over
het bereik van de werkelijke waarde op basis van een steekproef.
Captopril studie: het betrouwbaarheidsinterval is een interval rond 9.27 mmHg die waarschijnlijk
het ongekende populatiegemiddelde µ bevat. Het 95% BI is tussen 4.91 en 13.63. Met de gegevens
die we hebben, zijn we 95% zeker dat µ hiertussen ligt. In klinisch onderzoek laten we de
foutenmarge van 5% toe: de kans dat je een fout maakt is 5%. (95% is dus het confidence level
(betrouwbaarheidsniveau))
- De lengte van het BI stijgt met stijgend betrouwbaarheidslevel: dwz dat grotere intervallen
meer waarschijnlijk zijn om de µ te bevatten.
- De lengte van het BI daalt met steekproefgrootte n => meer observatie leidt tot meer
precisie
6
Fundamentele concepten
Introductie materiaal
Een studie die we herhaaldelijk gaan zien terugkomen in deze cursus is de Captopril studie. Hierbij
wordt er aan 15 patiënten met hypertensie een middel gegeven (Captopril) om hun hoge
bloeddruk tegen te gaan. We meten de bloeddruk voor en na het toedienen van de therapie
(Captopril). Zo krijg je voor elk van deze patiënten 4 metingen: 2 voor de interventie (systolische
en diastolische bloeddruk) en 2 na. Onze onderzoeksvraag is dan: Hoe verandert de behandeling
de bloeddruk?
Het zou interessant zijn om te weten hoe waarschijnlijk het is dat de waargenomen veranderingen
in bloeddruk puur door toeval optreden. Als dit zeer onwaarschijnlijk is, bieden de bovenstaande
gegevens bewijs dat de bloeddruk inderdaad afneemt na behandeling met Captopril. Anders
bieden de bovenstaande gegevens geen bewijs voor de effectiviteit van Captopril.
Het is duidelijk dat we niet geïnteresseerd zijn in het trekken van conclusies over alleen de 15
geobserveerde patiënten.
In plaats daarvan willen we conclusies trekken over het effect van Captopril op de totale populatie
van alle hypertensieve patiënten.
Conclusie: Statistiek is erop gericht conclusies te trekken over een populatie, gebaseerd op wat
is waargenomen in een willekeurige steekproef.
Populatie VS random sample
- Populatie: Hypothetische groep van huidige en toekomstige personen met een specifieke
aandoening, waarover conclusies moeten worden getrokken.
- Steekproef: Subgroep uit de populatie waarop waarnemingen worden gedaan.
- Om ervoor te zorgen dat effecten die in de steekproef worden waargenomen
generaliseerbaar zijn naar de totale populatie, moet de steekproef willekeurig worden
genomen.
Doel van statistiek = 2-zijdig
- Beschrijvende statistiek: Het samenvatten en beschrijven van waargenomen gegevens
zodat de relevante aspecten duidelijk worden gemaakt.
o Vb: tabellen, grafieken, het berekenen van gemiddelden, ...
- Inferentiële statistiek: Het bestuderen in hoeverre waargenomen trends/effecten kunnen
worden gegeneraliseerd naar een algemene (oneindige) populatie.
o Geldige inferentiële statistiek vereist een sterke verbinding tussen de steekproef
en de populatie waarover men conclusies wil trekken.
o Geldige inferentiële statistiek vereist:
▪ Correcte statistische methodologie
▪ Juiste interpretatie van de resultaten
-
1
,Wat is statistiek?
Hieruit kunnen we al enkele begrippen definiëren:
- Steekproef = kleine groep (wiskundige term), maakt een klein deel uit van ene grote
populatie
- Dataset = steekproef in een klinische studie (toegepaste term)
- Extrapolatie = je gaat veralgemenen voor de heel populatie obv iets wat je ziet in de
kleine groep (dit kan gevaarlijk zijn: we gaan dit verhinderen door ervoor te zorgen dat de
steekproef representatief is = goede klinische studie opzetten)
- Populatie = groep waarover we een uitspraak willen doen (vb. alle inwoners van Limburg,
alle patiënten met hypertensie in Mol, …)
- Sample = subgroep van de populatie die we gaan observeren ➔ moet random gekozen
zijn uit de populatie
- Descriptieve statistiek = de geobserveerde data beschrijven en samenvatten zodanig
dat de relevante aspecten duidelijk zijn (vb. tabel, grafiek, gemiddelden berekenen, …)
- Interferentiële statistiek = bestuderen welke geobserveerde trends/effecten we kunnen
generaliseren voor de hele populatie (extrapolatie)
◦ Wat is vereist:
▪ Een goed getrokken steekproef (sterke link tussen sample en populatie)
▪ Correcte statistische methoden
▪ Correcte klinische interpretatie van de bekomen resultaten
Samenvattende statistiek
Introductie
- A en B hebben dezelfde locatie maar een andere spreiding
- A en C hebben dezelfde spreiding maar een andere locatie
- Locatie = hetzelfde gemiddelde, de piek zit op dezelfde plaats
- Spreiding = dezelfde vorm maar op een andere plaats
Metingen voor locatie
- Gemiddelde (mean)
◦ Nadeel: is zeer gevoelig voor outliners: als er een getal heel groot wordt door een
fout, gaat dit het gemiddelde erg beïnvloeden, maar de mediaan niet
- Mediaan = getal in het midden (of bij een even aantal: gemiddelde van de 2 middelste
maten)
◦ Voordeel: niet gevoelig voor outliners
2
, - Modus = het getal wat het meeste voorkomt
- Symmetrische verdeling = L en R zijn gelijk, gemiddelde is hetzelfde als de mediaan
- Asymmetrische verdeling = gemiddelde en mediaan zijn niet hetzelfde
Symmetrische data ➔ gemiddelde
Asymmetrische data ➔ mediaan
Metingen voor spreiding
Het is duidelijk dat een maat voor locatie slechts één specifiek aspect van de waargenomen
gegevens samenvat: "Statisticus verdrinkt in een meer met een gemiddelde diepte van 0,5
meter."
Bv. BMI = 22, zegt niets over volgende patiënt want je weet
spreiding niet. Wel na veel pt kan je het inschatten.
Hoe gelijkend zijn de observaties?
- Links: weinig spreiding
- Rechts: veel spreiding rond het gemiddelde
Het gemiddelde van al deze afwijkingen zegt mij niets, omdat je dan 0 of een negatief getal kan
uitkomen. Als we nu al deze gevonden waarden kwadrateren voor we het gemiddelde ervan
berekenen, bekomen we altijd een positief getal waarover we een uitspraak kunnen doen. Dit
noemen we de variantie of de gemiddelde kwadratische afwijking.
3
,Als je uit de variantie de vierkantswortel trekt, bekom je de standaardafwijking. Dit is de
natuurlijke spreiding/variatie in de populatie.
Verschil goed kennen tussen standaardafwijking en standaardfout !!!
Standaardfout = wanneer we het gemiddelde gaan schatten en dit is niet 100% precies, kunnen
we dit met een fout gaan doen ➔ beschrijving van 1 schatting van een bepaalde grootheid binnen
een populatie
De range van een steekproef is de grootste min de kleine waarde. Dit is geen goede maat
aangezien het maar gebaseerd is op 2 metingen.
We gaan op zoek naar een andere maat dat ons een beeld kan geven over de hoeveelheid variantie
in de populatie, zo bekomen we de interkwartielafstand. Dit bekomen we door alle gegevens te
ordenen van klein naar groot.
- Op 50% = mediaan
- 25% = Q1, eerste kwartiel
- 75% = Q3, derde kwartiel
- Interkwartielafstand IQR = afstand tussen Q1 en Q3
◦ De steekproefinterkwartielafstand is het bereik dat wordt verkregen na het
verwijderen van de 25% hoogste en 25% laagste waarden in de steekproef
(afgerond naar beneden indien nodig).
- Voorbeeld:
◦ Q1 = 3, Q3 = 5, IQR = 5 – 3 = 2
Standaardafwijking: erg gevoelig voor outliners
Interkwartielafstand: niet gevoelig voor outliners en niet afhankelijk van de steekproefgrootte !
Symmetrische data ➔ standaardafwijking
Asymmetrische data ➔ IQR (interkwartielafstand)
4
, • De interkwartielafstand is niet afhankelijk van de steekproefgrootte n, aangezien er in
grotere steekproeven meer waarnemingen worden verwijderd.
• De variantie (en dus ook de gemiddelde kwadratische afwijking en de standaarddeviatie)
en het bereik zijn zeer gevoelig voor uitschieters.
• Dit is niet het geval met de interkwartielafstand
Percentages
Percentages zijn opgebouwd uit “0-en en 1-en” (ja/nee situatie, vb. is er een neveneffect
aanwezig ja of nee) ➔ er wordt een onderscheid gemaakt of je tot een bepaalde groep hoort of
niet. Als we het percentage decimaal uitschrijven, bekomen we de fractie.
- Percentage van 71% = fractie van 0.71
Daarom is het gemiddelde gelijk aan de waargenomen proportie (percentage) van mensen met
ziekteverzuim.
Let op, zodra het gemiddelde bekend is, is het aantal nullen en enen bekend, en dus ook de
variabiliteit.
Voorbeeldje:
- Stel dat 71% van de mensen het neveneffect heeft. Dan is ̄ x = 0.71.
- 0.71 x 0.29 x voorfactor = variantie ➔ vierkantswortel uit trekken ➔ standaardafwijking
- Aangezien de variantie rechtstreeks volgt uit het gemiddelde, wordt alleen het
gemiddelde gerapporteerd, zonder maat voor spreiding.
Dit moeten kunnen berekenen!
5
, Betrouwbaarheidsintervallen en hypothesetoetsen
Random variabiliteit
We gaan terug naar ons voorbeeldje van de Captopril studie. Hierbij willen we weten of er een
significante daling is in systolische bloeddruk. We gaan zo’n vraag omzetten in een nulhypothese
(dit is hetgeen wat je eigenlijk niet hoopt te bekomen op het einde van je studie, in dit geval: er is
geen daling). Als je in de tabel de gemiddelde systolische bloeddruk voor en na de interventie
bekijkt, is er geen verschil. Er is altijd een grijze zone: het meten van de bloeddruk is ook
afhankelijk van de variabiliteit van het toetsel enzo. Maar in dit geval is het verschil klein genoeg
om aan te nemen dat er eigenlijk geen verschil is.
Er is altijd de mogelijkheid dat we een fout maken puur door toeval. Daarom willen we een
onderscheid gaan maken tussen kleine verschillen die eigenlijk niks zijn, en verschillen die
echt belangrijk zijn. We willen de kans dat er door puur toeval een ongelukkig resultaat
voorkomt, beperken. Maar vanaf welk niveau van “verschil” zeggen we dat het niet meer
uitmaakt? …
In de Captopril studie zien we een gemiddelde bloeddrukdaling van 9.27 mmHg in onze
steekproef. Dit is uiteraard een ander getal als we de studie opnieuw doen. Daarom mogen we
9.27 mmHg niet overinterpreteren en dit niet generaliseren voor de hele populatie.
We stellen dan (mu) µ = de gemiddelde verandering in bloeddruk dat je zou vinden als we de hele
populatie zouden behandelen met Captopril. We kunnen dan 9.27 mmHg interpreteren als een
schatting voor µ, gebaseerd op onze steekproef.
Is onze geobserveerde verandering van 9.27 mmHg voldoende bewijs om te concluderen dat de
behandeling met Captopril echt de bloeddruk verandert?
Het antwoord op deze vraag kunnen we vinden dmv de duale methode:
betrouwbaarheidsintervallen en hypothese toetsen !!!
µ = onbekende verschil op populatieniveau, dit kunnen we nooit exact weten maar we gaan wel
kijken of 9.27 mmHg een goede schatting hiervoor is.
Betrouwbaarheidsintervallen
Een betrouwbaarheidsinterval is een schatting van een waarde en geeft daarbij een marge aan
waarbinnen de werkelijke waarde met een bepaalde zekerheid ligt. Het is een “veilige gok” over
het bereik van de werkelijke waarde op basis van een steekproef.
Captopril studie: het betrouwbaarheidsinterval is een interval rond 9.27 mmHg die waarschijnlijk
het ongekende populatiegemiddelde µ bevat. Het 95% BI is tussen 4.91 en 13.63. Met de gegevens
die we hebben, zijn we 95% zeker dat µ hiertussen ligt. In klinisch onderzoek laten we de
foutenmarge van 5% toe: de kans dat je een fout maakt is 5%. (95% is dus het confidence level
(betrouwbaarheidsniveau))
- De lengte van het BI stijgt met stijgend betrouwbaarheidslevel: dwz dat grotere intervallen
meer waarschijnlijk zijn om de µ te bevatten.
- De lengte van het BI daalt met steekproefgrootte n => meer observatie leidt tot meer
precisie
6
