HOOFDSTUK 1: INTRODUCTIE TOT DE FARMACODYNAMIEK
1. INLEIDING
Farmacologie is de geneesmiddelenleer. Het beschrijft de interactie tussen chemische stoffen en biologische systemen in
ons lichaam. Binnen de farmacologie onderscheiden we:
• Farmacokinetiek: wat doet het organisme met het farmacon (geneesmiddel)?
• Farmacodynamiek: wat doet het geneesmiddel in een organisme? Het onderzoekt hoe en waar een geneesmiddel
werkt in een organisme.
2. GENEESMIDDELENONTWIKKELING
1. Pre-discovery: bv. door een academisch onderzoek komt men te weten dat een bepaald eiwit meer tot expressie
komt bij een bepaalde pathologie. Hierdoor heb je een target of doelwit.
2. Drug-discovery: je synthetiseert 5.000 – 10.000 moleculen en screent deze op functionele activiteit t.o.v. het target
(= cellulaire assay) zodanig dat je op een eenvoudige manier de meest actieve geneesmiddelen er kunt uithalen.
3. Preklinische fase: we zullen het geneesmiddel toedienen aan proefdieren. In deze fase wil je 2 dingen aantonen:
a. De effectiviteit: Werkt het geneesmiddel, is er een biologisch effect? We kunnen eventueel zieke dieren
of genetisch gemanipuleerde dieren gebruiken.
b. De veiligheid: zijn er geen ongewenste effecten op het hart, het ademhalingsstelsel of het centrale
zenuwstelsel? Ontstaat er een toxisch effect bij chronisch gebruik? Levertoxiciteit is een belangrijk
aandachtspunt. Wanneer het geneesmiddel niet veilig is, kan het niet naar de volgende fase.
4. Klinische fase:
a. Fase 1 studies: we dienen het geneesmiddel aan een beperkt aantal proefpersonen toe, meestal 20 tot 80
personen. We beginnen op een lage dosis en bouwen deze dan voorzichtig op. We proberen in deze fase
te begrijpen wat het geneesmiddel doet in het lichaam qua farmacokinetiek1. Ongewenste effecten en
toxiciteit worden nauw in de gaten gehouden.
b. Fase 2 studies: 100 – 300 proefpersonen. We kijken vooral naar patiënten en we gaan patiënten
behandelen om te kunnen aan tonen dat genezing mogelijk is.
c. Fase 3: 1.000 – 3.000 proefpersonen. We proberen het geneesmiddel volledig te documenteren. Sommige
effecten komen pas aan het licht in een grotere populatie.
5. EMA (= European Medicines Agency) of FDA (= U.S. Food and Drug Administration) review: we gaan alle gegevens
samenvatten in een dossier en indienen bij een regelgevende instantie. Zij gaan het dossier bestuderen en komen
uiteindelijk met een beslissing of het geneesmiddel al dan niet op de markt mag komen.
1
Als we een bepaalde dosis toedienen, hoeveel komt er dan effectief in de bloedbaan terecht, hoeveel komt er in verschillende
organen terecht…
1
,Om een geneesmiddel te ontwikkelen ben je
vaak tussen de 10 – 12 jaar bezig voordat je het
op de markt kan brengen.
Ergens in de eerste (blauwe) fasen zal je het
geneesmiddel patenteren. Vanaf dat je een
patent erop neemt, heb je ongeveer 20 jaar het
exclusieve recht om dat geneesmiddel op de
markt te brengen. Daarna mogen ook andere
fabrikanten het geneesmiddel beginnen
namaken. Dit noemen we generieke
geneesmiddelen.
• Een biosimilar: dit is een generiek geneesmiddel van een biologisch geneesmiddel.
3. WAT IS EEN GENEESMIDDEL?
Wanneer men het vroeger had over een geneesmiddel, bedoelde
men kleine chemische moleculen of small molecules bv. aspirine.
De laatste jaren zijn er veel biologicals bijgekomen en biologische
geneesmiddelen zijn veel groter bv. insuline, EPO…
Relatief recent zijn er heel wat geneesmiddelen op de markt
gekomen met een grote moleculaire massa bv. antilichamen.
Antilichamen zijn over het algemeen veel specifieker. Een kleine chemische molecule kan vrij selectief gaan binden, maar
de mogelijkheid van interactie is beperkt aangezien het zo’n kleine molecule is. Een antilichaam heeft een veel groter
oppervlak en kan daardoor selectiever een target inhiberen.
Hoe groter de molecule is, hoe moeilijker ze doorheen het plasmamembraan passeert. Kleine chemische moleculen gaan
vaak nog doorheen de poriën in het plasmamembraan, terwijl antilichamen dit veel moeilijker doen. Bij biologicals is de
toedieningswijze dus echt een uitdaging.
3.1. BIOLOGICALS
Dit zijn geneesmiddelen die bestaan uit natuurlijke eiwitten zoals antilichamen, cytokines, fragmenten van eiwitten…
Antilichamen kunnen we herkennen omdat ze eindigen op –mab. Op basis van het suffix kun je zien of het geneesmiddel
volledig afkomstig is van een humaan antilichaam.
Het is relatief makkelijker om een muizen-antilichaam te maken, maar wanneer
je dit inspuit in een patiënt heb je meer kans op immunogeniciteit of uitlokken
van een immunologische reactie 2 . Daarom heeft men een technologie
ontwikkeld om gehumaniseerde of volledig humane antilichamen aan te
maken.
2
Een allergische of anafylactische reactie
2
,4. SPECIFICITEIT
• Chemische specificiteit: de 3D ruimtelijke conformatie van een geneesmiddel bepaalt de binding (affiniteit) met
zijn doelwit. Bijvoorbeeld Angiotensine II bestaat uit 8 L-AZ. Afsplitsing van 1 AZ of vervanging door de D-vorm leidt
tot activiteitverlies. Er is minder affiniteit voor de receptor.
Aangezien antilichamen een groter oppervlak hebben, is de chemische specificiteit hoger.
• Biologische specificiteit: wordt bepaald door verschillen in expressie van receptoren of andere aangrijpingspunten.
Bijvoorbeeld Angiotensine II medieert contractie van gladde spiercellen in bloedvaten, maar niet in andere organen.
Gladde spiercellen hebben dus geen angiotensine-receptoren in het gastro-intestinaal stelsel.
Angiotensine II stimuleert ook Na+ reabsorptie in de proximale tubuli van die nier, maar heeft geen invloed op het
darmepitheel.
3
, HOOFDSTUK 2: AANGRIJPINGSPUNTEN VAN GENEESMIDDELEN
1. INLEIDING
Geneesmiddelen kunnen onderverdeeld worden in farmaca met een weinig specifieke of met een specifieke werking.
• Weinig specifiek:
o Lage chemische en biologische specificiteit
o Simpele fysicochemische werking
o Relatief grote hoeveelheden nodig voor effect
• Specifiek: hoge chemische en biologische specificiteit. Ze hebben 4 mogelijke aangrijpingspunten
o Receptoren
o Ionkanalen
o Enzymen
o Transportmoleculen
• Agonist: geneesmiddel bindt op een receptor en stimuleert de receptor
• Antagonist: het geneesmiddel bindt op een receptor, maar er is geen effect. Het blokkeert de receptor.
• Blokkers: geneesmiddelen die ionkanalen blokkeren.
2. VOORBEELDEN VAN AANGRIJPINGSPUNTEN
2.1. MAAG(ZUUR)KLACHTEN
De onderliggende oorzaak is een verhoogde productie van maagzuur (H+) en een geïrriteerde maagwand, wat op termijn
kan leiden tot maagzweren. Ook de oesophagus is vaak betrokken. Er zijn 3 strategieën:
1. Het maagzuur neutraliseren: we gaan een base of buffer toevoegen. Dit zijn antacida. We gebruiken de
fysicochemische eigenschap van de base.
2. Een fysische barrière aanleggen: dit kan de maagwand of slokdarm beschermen. Alginaat zorgt voor een soort
schuimlaag waardoor vooral de slokdarm beschermd blijft. Sukralfaat beschermt de maagwand.
4
1. INLEIDING
Farmacologie is de geneesmiddelenleer. Het beschrijft de interactie tussen chemische stoffen en biologische systemen in
ons lichaam. Binnen de farmacologie onderscheiden we:
• Farmacokinetiek: wat doet het organisme met het farmacon (geneesmiddel)?
• Farmacodynamiek: wat doet het geneesmiddel in een organisme? Het onderzoekt hoe en waar een geneesmiddel
werkt in een organisme.
2. GENEESMIDDELENONTWIKKELING
1. Pre-discovery: bv. door een academisch onderzoek komt men te weten dat een bepaald eiwit meer tot expressie
komt bij een bepaalde pathologie. Hierdoor heb je een target of doelwit.
2. Drug-discovery: je synthetiseert 5.000 – 10.000 moleculen en screent deze op functionele activiteit t.o.v. het target
(= cellulaire assay) zodanig dat je op een eenvoudige manier de meest actieve geneesmiddelen er kunt uithalen.
3. Preklinische fase: we zullen het geneesmiddel toedienen aan proefdieren. In deze fase wil je 2 dingen aantonen:
a. De effectiviteit: Werkt het geneesmiddel, is er een biologisch effect? We kunnen eventueel zieke dieren
of genetisch gemanipuleerde dieren gebruiken.
b. De veiligheid: zijn er geen ongewenste effecten op het hart, het ademhalingsstelsel of het centrale
zenuwstelsel? Ontstaat er een toxisch effect bij chronisch gebruik? Levertoxiciteit is een belangrijk
aandachtspunt. Wanneer het geneesmiddel niet veilig is, kan het niet naar de volgende fase.
4. Klinische fase:
a. Fase 1 studies: we dienen het geneesmiddel aan een beperkt aantal proefpersonen toe, meestal 20 tot 80
personen. We beginnen op een lage dosis en bouwen deze dan voorzichtig op. We proberen in deze fase
te begrijpen wat het geneesmiddel doet in het lichaam qua farmacokinetiek1. Ongewenste effecten en
toxiciteit worden nauw in de gaten gehouden.
b. Fase 2 studies: 100 – 300 proefpersonen. We kijken vooral naar patiënten en we gaan patiënten
behandelen om te kunnen aan tonen dat genezing mogelijk is.
c. Fase 3: 1.000 – 3.000 proefpersonen. We proberen het geneesmiddel volledig te documenteren. Sommige
effecten komen pas aan het licht in een grotere populatie.
5. EMA (= European Medicines Agency) of FDA (= U.S. Food and Drug Administration) review: we gaan alle gegevens
samenvatten in een dossier en indienen bij een regelgevende instantie. Zij gaan het dossier bestuderen en komen
uiteindelijk met een beslissing of het geneesmiddel al dan niet op de markt mag komen.
1
Als we een bepaalde dosis toedienen, hoeveel komt er dan effectief in de bloedbaan terecht, hoeveel komt er in verschillende
organen terecht…
1
,Om een geneesmiddel te ontwikkelen ben je
vaak tussen de 10 – 12 jaar bezig voordat je het
op de markt kan brengen.
Ergens in de eerste (blauwe) fasen zal je het
geneesmiddel patenteren. Vanaf dat je een
patent erop neemt, heb je ongeveer 20 jaar het
exclusieve recht om dat geneesmiddel op de
markt te brengen. Daarna mogen ook andere
fabrikanten het geneesmiddel beginnen
namaken. Dit noemen we generieke
geneesmiddelen.
• Een biosimilar: dit is een generiek geneesmiddel van een biologisch geneesmiddel.
3. WAT IS EEN GENEESMIDDEL?
Wanneer men het vroeger had over een geneesmiddel, bedoelde
men kleine chemische moleculen of small molecules bv. aspirine.
De laatste jaren zijn er veel biologicals bijgekomen en biologische
geneesmiddelen zijn veel groter bv. insuline, EPO…
Relatief recent zijn er heel wat geneesmiddelen op de markt
gekomen met een grote moleculaire massa bv. antilichamen.
Antilichamen zijn over het algemeen veel specifieker. Een kleine chemische molecule kan vrij selectief gaan binden, maar
de mogelijkheid van interactie is beperkt aangezien het zo’n kleine molecule is. Een antilichaam heeft een veel groter
oppervlak en kan daardoor selectiever een target inhiberen.
Hoe groter de molecule is, hoe moeilijker ze doorheen het plasmamembraan passeert. Kleine chemische moleculen gaan
vaak nog doorheen de poriën in het plasmamembraan, terwijl antilichamen dit veel moeilijker doen. Bij biologicals is de
toedieningswijze dus echt een uitdaging.
3.1. BIOLOGICALS
Dit zijn geneesmiddelen die bestaan uit natuurlijke eiwitten zoals antilichamen, cytokines, fragmenten van eiwitten…
Antilichamen kunnen we herkennen omdat ze eindigen op –mab. Op basis van het suffix kun je zien of het geneesmiddel
volledig afkomstig is van een humaan antilichaam.
Het is relatief makkelijker om een muizen-antilichaam te maken, maar wanneer
je dit inspuit in een patiënt heb je meer kans op immunogeniciteit of uitlokken
van een immunologische reactie 2 . Daarom heeft men een technologie
ontwikkeld om gehumaniseerde of volledig humane antilichamen aan te
maken.
2
Een allergische of anafylactische reactie
2
,4. SPECIFICITEIT
• Chemische specificiteit: de 3D ruimtelijke conformatie van een geneesmiddel bepaalt de binding (affiniteit) met
zijn doelwit. Bijvoorbeeld Angiotensine II bestaat uit 8 L-AZ. Afsplitsing van 1 AZ of vervanging door de D-vorm leidt
tot activiteitverlies. Er is minder affiniteit voor de receptor.
Aangezien antilichamen een groter oppervlak hebben, is de chemische specificiteit hoger.
• Biologische specificiteit: wordt bepaald door verschillen in expressie van receptoren of andere aangrijpingspunten.
Bijvoorbeeld Angiotensine II medieert contractie van gladde spiercellen in bloedvaten, maar niet in andere organen.
Gladde spiercellen hebben dus geen angiotensine-receptoren in het gastro-intestinaal stelsel.
Angiotensine II stimuleert ook Na+ reabsorptie in de proximale tubuli van die nier, maar heeft geen invloed op het
darmepitheel.
3
, HOOFDSTUK 2: AANGRIJPINGSPUNTEN VAN GENEESMIDDELEN
1. INLEIDING
Geneesmiddelen kunnen onderverdeeld worden in farmaca met een weinig specifieke of met een specifieke werking.
• Weinig specifiek:
o Lage chemische en biologische specificiteit
o Simpele fysicochemische werking
o Relatief grote hoeveelheden nodig voor effect
• Specifiek: hoge chemische en biologische specificiteit. Ze hebben 4 mogelijke aangrijpingspunten
o Receptoren
o Ionkanalen
o Enzymen
o Transportmoleculen
• Agonist: geneesmiddel bindt op een receptor en stimuleert de receptor
• Antagonist: het geneesmiddel bindt op een receptor, maar er is geen effect. Het blokkeert de receptor.
• Blokkers: geneesmiddelen die ionkanalen blokkeren.
2. VOORBEELDEN VAN AANGRIJPINGSPUNTEN
2.1. MAAG(ZUUR)KLACHTEN
De onderliggende oorzaak is een verhoogde productie van maagzuur (H+) en een geïrriteerde maagwand, wat op termijn
kan leiden tot maagzweren. Ook de oesophagus is vaak betrokken. Er zijn 3 strategieën:
1. Het maagzuur neutraliseren: we gaan een base of buffer toevoegen. Dit zijn antacida. We gebruiken de
fysicochemische eigenschap van de base.
2. Een fysische barrière aanleggen: dit kan de maagwand of slokdarm beschermen. Alginaat zorgt voor een soort
schuimlaag waardoor vooral de slokdarm beschermd blijft. Sukralfaat beschermt de maagwand.
4
