HOOFDSTUK 6 – HET IMMUUNSYSTEEM IN 3D EN IMMUUNDEFICIËNTIES
HET IMMUUNSYSTEEM IN 3D
PROBLEEMSTELLING
Leukocyt migratie/circulatie = essentieel voor het juist functioneren van ons immuunsysteem
Bij immuunrespons op bacteriële infectie
= migratie van vele leukocyt-subtypes noodzakelijk
! afgebeelde migratie verloopt over een tijdspanne van +/- een week
Verloop immuunrespons na detectie van pathogeen & activering immuuncellen:
1. Pathogeenherkenning: Een pathogeen activeert weefselmacrofagen via Toll-like receptoren (TLR), die
vervolgens cytokines (bv. IL8) uitscheiden om andere immuuncellen aan te trekken.
2. Rekrutering van immuuncellen: Cytokines trekken neutrofielen, NK-cellen, en T-cellen vanuit het bloed naar
de infectieplaats om het pathogeen te bestrijden.
3. Dendritische celactivatie en migratie: Dendritische cellen worden geactiveerd en migreren via de
lymfevaten naar de lymfeklieren, aangestuurd door chemokine-receptoren zoals CCR7.
4. Activatie in de lymfeklier: In de lymfeklier presenteren dendritische cellen antigenen aan T-cellen. Dit
activeert de T-cellen, die zich vermenigvuldigen en differentiëren om een gerichte immuunrespons op gang te
brengen.
5. Adaptieve respons: Geactiveerde T- en B-cellen migreren naar de infectieplaats, waar ze het pathogeen
helpen bestrijden, wat het einde van de eerste week markeert.
,CHEMOKINEN EN HUN RECEPTOREN
CHEMOKINEN WIJZEN CELLEN DE WEG
Chemokines
= signaalmoleculen die rol spelen in migratie (chemotaxis) v immuuncellen naar ontstekings- of infectieplaatsen
Belangrijkste functie: wegwijzers voor leukocyten
- naar plaatsen van ontsteking of infectie
- tussen immunologische compartimenten
DE CHEMOKINE FAMILIE
2 subfamilies van de chemokinefamilie:
1) CC-chemokines
- Structuur: 2 cysteïneresiduen die direct naast elkaar liggen aan het N-uiteinde (begin) van de eiwitstructuur
- Receptoren: binden aan CC-chemokinereceptoren, aangeduid als CCR1 tot CCR10
- Functie: trekken meestal monocyten, T-cellen, basofielen en eosinofielen aan
+ spelen rol in chronische ontstekingsprocessen
(betrokken bij immuunresponsen tegen pathogenen & in sommige gevallen bij auto-immuunziekten)
2) CXC-chemokines
- Structuur: 1 aminozuur tussen de twee cysteïneresiduen, → "CXC"-structuur
- Receptoren: binden aan CXC-chemokinereceptoren, aangeduid als CXCR1 tot CXCR7
- Functie: trekken vooral neutrofielen aan en spelen een rol in acute ontstekingsreacties en wondgenezing
! Sommige CXC-chemokines hebben angiogene eigenschappen
(=vorming van nieuwe bloedvaten bevorderen)
Elke chemokine-subfamilie = specifiek in het aantrekken van bepaalde immuuncellen,
→ helpt bij het effectief lokaliseren van immuuncellen naar plaatsen waar ze nodig zijn,
zoals bij infectie of weefselschade
NH2-terminus: interactie met G-proteïne gekoppelde receptor
COOH-terminus: interactie met de extracellulaire matrix (ECM)
CHEMOKINE CLASSIFICATION
Onderverdelen in 4 subgroepen
1) o.b.v. hun structuur: positie van NH2- terminale cytsteine residu’s
- 15 CXC chemokines (CXCL8/ interleukine-8) →CXC chemokine receptors (CXCR1 tot 7)
- 25 CC chemokines (CCL2/ MCP-1) (monocyt chemotactischproteïnt -1) →CC chemokine receptoren (CCR1 tot 10)
2) o.b.v. biologisch: functie en expressie patroon
- Induceerbaarheid/ inflammatie (CCL2, CXCL8): enkel aanwezig bij infectie
→ sterk opgereguleerd bij ontsteking in verschillende celtypes
→ Recruteerbaarheid van leukocyten naar plaats van ontsteking
- Constitutief/ homeostase (CCL19, CCL21): continu aanwezig (= normaal, altijd actief ook in gezonde toestand)
→ Maturatie, verplaatsen en nestelen van leukocyten
→ aan lage niveaus geproduceerd WANT continu actief
, STRUCTUUR CHEMOKINERECEPTOREN
Chemokinereceptoren
= G-proteïne gekoppelde receptoren met 7 transmembranaire domeinen (+ C3a en C5a)
→ - ladingen op N-terminus vergemakkelijken interactie
met + chemokine
→ 4 Cysteïnes: voor juiste conformaties
→ DRY-motief: koppeling met G-proteïne, tripeptide
(= nz om G-proteïne te activeren)
→ Ser en Thr residu’s in de C-terminus waarvan de OH-
groep gefosforyleerd (receptor uitgeschakeld) wordt bij
activatie van de Rc, Rc wordt geïnternaliseerd,
internalisatie leidt tot afbraak OF recycling van Rc
zonder ligand naar het celoppervlak
SIGNAALTRANSDUCTIE VAN CHEMOKINEN
(cel van vorm wijzigen → over of door epitheel naar plaats van ontsteking)
Activering van een chemokinereceptor leidt tot verschillende cellulaire reacties via een G-eiwit:
1. Chemokinereceptor Activatie: binding van een chemokine activeert de receptor en het gekoppelde G-eiwit
2. Signaalroutes:
- Adenylyl Cyclase produceert cAMP (beïnvloedt meerdere cellulaire processen)
- PLCβ2 produceert IP3 en DAG:
→ IP3 verhoogt de calciumconcentratie (Ca²⁺) → stimulatie chemotaxis (gerichte celbeweging)
→DAG activeert PKC, = betrokken is bij actine-polymerisatie en adhesie
3. Celreacties: receptoractiveit leidt tot:
- beweging (chemotaxis)
- adhesie
- veranderingen in het cytoskelet
! met ook routes naar groei en specialisatie via RAS
CONCLUSIE: chemokinereceptor zorgt voor signalen die de cel in staat stellen te bewegen, te hechten, en zich
aan te passen aan de omgeving
HET IMMUUNSYSTEEM IN 3D
PROBLEEMSTELLING
Leukocyt migratie/circulatie = essentieel voor het juist functioneren van ons immuunsysteem
Bij immuunrespons op bacteriële infectie
= migratie van vele leukocyt-subtypes noodzakelijk
! afgebeelde migratie verloopt over een tijdspanne van +/- een week
Verloop immuunrespons na detectie van pathogeen & activering immuuncellen:
1. Pathogeenherkenning: Een pathogeen activeert weefselmacrofagen via Toll-like receptoren (TLR), die
vervolgens cytokines (bv. IL8) uitscheiden om andere immuuncellen aan te trekken.
2. Rekrutering van immuuncellen: Cytokines trekken neutrofielen, NK-cellen, en T-cellen vanuit het bloed naar
de infectieplaats om het pathogeen te bestrijden.
3. Dendritische celactivatie en migratie: Dendritische cellen worden geactiveerd en migreren via de
lymfevaten naar de lymfeklieren, aangestuurd door chemokine-receptoren zoals CCR7.
4. Activatie in de lymfeklier: In de lymfeklier presenteren dendritische cellen antigenen aan T-cellen. Dit
activeert de T-cellen, die zich vermenigvuldigen en differentiëren om een gerichte immuunrespons op gang te
brengen.
5. Adaptieve respons: Geactiveerde T- en B-cellen migreren naar de infectieplaats, waar ze het pathogeen
helpen bestrijden, wat het einde van de eerste week markeert.
,CHEMOKINEN EN HUN RECEPTOREN
CHEMOKINEN WIJZEN CELLEN DE WEG
Chemokines
= signaalmoleculen die rol spelen in migratie (chemotaxis) v immuuncellen naar ontstekings- of infectieplaatsen
Belangrijkste functie: wegwijzers voor leukocyten
- naar plaatsen van ontsteking of infectie
- tussen immunologische compartimenten
DE CHEMOKINE FAMILIE
2 subfamilies van de chemokinefamilie:
1) CC-chemokines
- Structuur: 2 cysteïneresiduen die direct naast elkaar liggen aan het N-uiteinde (begin) van de eiwitstructuur
- Receptoren: binden aan CC-chemokinereceptoren, aangeduid als CCR1 tot CCR10
- Functie: trekken meestal monocyten, T-cellen, basofielen en eosinofielen aan
+ spelen rol in chronische ontstekingsprocessen
(betrokken bij immuunresponsen tegen pathogenen & in sommige gevallen bij auto-immuunziekten)
2) CXC-chemokines
- Structuur: 1 aminozuur tussen de twee cysteïneresiduen, → "CXC"-structuur
- Receptoren: binden aan CXC-chemokinereceptoren, aangeduid als CXCR1 tot CXCR7
- Functie: trekken vooral neutrofielen aan en spelen een rol in acute ontstekingsreacties en wondgenezing
! Sommige CXC-chemokines hebben angiogene eigenschappen
(=vorming van nieuwe bloedvaten bevorderen)
Elke chemokine-subfamilie = specifiek in het aantrekken van bepaalde immuuncellen,
→ helpt bij het effectief lokaliseren van immuuncellen naar plaatsen waar ze nodig zijn,
zoals bij infectie of weefselschade
NH2-terminus: interactie met G-proteïne gekoppelde receptor
COOH-terminus: interactie met de extracellulaire matrix (ECM)
CHEMOKINE CLASSIFICATION
Onderverdelen in 4 subgroepen
1) o.b.v. hun structuur: positie van NH2- terminale cytsteine residu’s
- 15 CXC chemokines (CXCL8/ interleukine-8) →CXC chemokine receptors (CXCR1 tot 7)
- 25 CC chemokines (CCL2/ MCP-1) (monocyt chemotactischproteïnt -1) →CC chemokine receptoren (CCR1 tot 10)
2) o.b.v. biologisch: functie en expressie patroon
- Induceerbaarheid/ inflammatie (CCL2, CXCL8): enkel aanwezig bij infectie
→ sterk opgereguleerd bij ontsteking in verschillende celtypes
→ Recruteerbaarheid van leukocyten naar plaats van ontsteking
- Constitutief/ homeostase (CCL19, CCL21): continu aanwezig (= normaal, altijd actief ook in gezonde toestand)
→ Maturatie, verplaatsen en nestelen van leukocyten
→ aan lage niveaus geproduceerd WANT continu actief
, STRUCTUUR CHEMOKINERECEPTOREN
Chemokinereceptoren
= G-proteïne gekoppelde receptoren met 7 transmembranaire domeinen (+ C3a en C5a)
→ - ladingen op N-terminus vergemakkelijken interactie
met + chemokine
→ 4 Cysteïnes: voor juiste conformaties
→ DRY-motief: koppeling met G-proteïne, tripeptide
(= nz om G-proteïne te activeren)
→ Ser en Thr residu’s in de C-terminus waarvan de OH-
groep gefosforyleerd (receptor uitgeschakeld) wordt bij
activatie van de Rc, Rc wordt geïnternaliseerd,
internalisatie leidt tot afbraak OF recycling van Rc
zonder ligand naar het celoppervlak
SIGNAALTRANSDUCTIE VAN CHEMOKINEN
(cel van vorm wijzigen → over of door epitheel naar plaats van ontsteking)
Activering van een chemokinereceptor leidt tot verschillende cellulaire reacties via een G-eiwit:
1. Chemokinereceptor Activatie: binding van een chemokine activeert de receptor en het gekoppelde G-eiwit
2. Signaalroutes:
- Adenylyl Cyclase produceert cAMP (beïnvloedt meerdere cellulaire processen)
- PLCβ2 produceert IP3 en DAG:
→ IP3 verhoogt de calciumconcentratie (Ca²⁺) → stimulatie chemotaxis (gerichte celbeweging)
→DAG activeert PKC, = betrokken is bij actine-polymerisatie en adhesie
3. Celreacties: receptoractiveit leidt tot:
- beweging (chemotaxis)
- adhesie
- veranderingen in het cytoskelet
! met ook routes naar groei en specialisatie via RAS
CONCLUSIE: chemokinereceptor zorgt voor signalen die de cel in staat stellen te bewegen, te hechten, en zich
aan te passen aan de omgeving
