Cel II: B iochem ie
H1: De zwakke krachten en hun rol in biochemie
➢ intramoleculair: covalente binding => het delen van elektronen
➢ intermoleculair
○ reversibele/transiënte of permanente interacties tussen moleculen
○ bindingen via zwakke krachten, niet-covalente interacties
○ zwakker dan covalente binding
○ vb) waterstofbrug, ionaire/elektrostatische binding, het hydrofobe effect,
VanderWaals interactie
1) De waterstofbrug
Netwerk waterstofbruggen tussen watermoleculen
➔ in biochemie: water als oplosmiddel
➔ water is een polaire molecule met een dipoolmoment
◆ O-atoom heeft grotere EN en trekt gemeenschappelijke elektronenparen naar
zich toe
◆ O-atoom partieel negatief
◆ H-atomen partieel positie
➔ oriëntatie waterstofbrug
◆ vrij elektronenpaar van O-atoom positioneert zich naar H-
atoom naburig H2O
◆ dynamisch netwerk (H uitwisselen) => hoog kookpunt
water
➔ energie waterstofbrug
◆ 5 kcal/mol
◆ veel lager dan covalente binding (110 kcal/mol)
◆ lineaire waterstofbruggen het sterkst
➔ afstand kernen interagerende atomen
◆ grotere afstand bij waterstofbrug
Netwerk waterstofbruggen tussen water en biomoleculen met juiste functionele groep
➔ juiste functionele groep: atomen met een sterk EN-karakter (O en N)
◆ vb) alcohol, amine, amide, carbonyl
◆ goede oplosbaarheid in water => hydrofiel
➔ groepen kunnen waterstof ‘geven’ aan vrij elektronenpaar nabij molecuul
◆ waterstofbrug donor
➔ groepen kunnen waterstof aannemen
◆ waterstofbrug acceptor
2) De ionaire binding
➔ verschil in EN zo groot: elektronen effectief overgaan naar meest EN-atoom
◆ anion (negatief geladen groep door extra e-)
◆ kation (positief geladen groep door extra H+)
➔ tegenovergestelde ladingen hebben aantrekkingskracht
1
, ◆ wet van Coulomb bepaalt grote aantrekkingskracht
● diëlektriciteitsconstante D
○ vacuüm 1
○ water 80: in water aantrekkingskracht afgezwakt (8 kcal/mol)
● OE met r²: onafhankelijk richting
◆ water lost ionen goed op (dipoolkarakter water)
● metaalionen krijgen watermantel (partiel negatief O-atoom naar
metaalion gericht)
● hydratatie-energie komt vrij
3) Van-der-Waals-interactie
➔ samenkomen niet-polaire moleculen => transiënt/reversibel/tijdelijk een dipool =
aantrekkingskracht
➔ aantrekkingskracht afhankelijk van afstand tss de twee atomen
◆ optimale afstand= van der Waals afstand (2x afstand cov. bi.)
◆ te dicht: afstoten
◆ te ver: kracht kleiner
➔ Energie
◆ heel kleine energie (1kcal/mol)
◆ toch heel belangrijk in biochemie (complementaire
stapeling)
4) Hydrofoob effect
➔ moleculen die slecht oplosbaar zijn in water = hydrofoob
➔ hydrofobe moleculen in water: energetisch ongunstig
◆ waternet structuur verstoord
➔ hydrofobe moleculen gaan associëren met elkaar
◆ associëren zodat de totale hydrofobe oppervlakte die
in contact staat met water zo klein mogelijk wordt
◆ drijvende kracht bij eiwitopvouwing
Belang zwakke interacties in biochemie:
energetisch niet sterk maar wel heel belangrijk
=> stabiliseren en tot stand komen van structuren
voorbeelden
● dubbelstrengig DNA: waterstofbrugvorming tss nucleotiden
● membraanstructuur: hydrofobe kracht
● transcriptiefactoren herkennen DNA: H-brug en elektrostatische krachten
● driedimensionale structuur eiwitten: samenwerken krachten H-brug + Van-der-
Waals-interactie + hydrofoob
2
,2 eiwitten/polypeptiden willen met elkaar reageren:
➢ eiwitten moeten in elkaar passen van vorm
○ de vorm van de oppervlakken moet complementair zijn
➢ groep in het oppervlak moet gepaste, energetisch gunstige, niet covalente interacties
kunnen aangaan
Niet reageren:
➢ geen complementaire oppervlakken
➢ geen mogelijkheden voor gepaste interacties
○ 2 gelijke ladingen tegenover elkaar
○ lading tegenover hydrofobe groep
=> Specificiteit: sommige eiwitten kunnen met elkaar binden en andere niet
Random)
DNA is inert: niet reactief, stuurt geen processen aan
Proteïnen zetten processen in gang, vervullen functies in de cel
Werking medicijnen
● de werking van proteïnen moduleren (vaak blokkeren)
● proteine is therapeutisch doelwit (medicijn werkt er rechtstreeks op in)
● proteïne zelf is soms ook een medicijn
Werking penicilline
Penicilline bindt met transpeptidase => blokkeert het enzym transpeptidase (normaal
aanhechting groepen en opbouwen celwand) => celwand kan niet meer goed worden
opgebouwd => celwand bacteriën te zwak en bij langer worden barst ze open
3
,H2: Lipiden en cellulaire membranen
Cel bestaat uit 2 fasensysteem (cellen laten lyseren)
➢ waterfase (water + alles opgelost in water vb) DNA, eiwtten)
➢ oliefase (lipiden)
4 soorten organische macromoleculen
○ eiwitten/proteïnen/polypeptide
○ suikers/koolhydraten
○ nucleïnezuren
○ lipiden/vetten
■ 3 voornaamste groepen
● fosfolipiden
● glycolipiden
● cholesterol
■ hydrofoob/ slecht oplosbaar in water met klein hydrofiel gedeelte
■ Functies
● brandstof, energie
● signaalmoleculen (communicatie met extracellulair milieu)
● onderdeel structuur van membranen
Vetten slecht oplosbaar omdat ze bijna geen ladingen hebben
(DNA/ eiwtten wel ladingen: wel goed oplosbaar)
heel veel lipiden zijn amfipatisch
polair, hydrofiel deel apolair, hydrofoob deel
-1 lading op uiteinde -geen ladingen op vetzuurketens
-dit stuk klein beetje oplosbaar -grootste deel onoplosbaar
-CH3 (CH2 )14-COO- -CH3 (CH2 )14-COO-
-carbonylgroep en polair hoofdje
Medisch belang van lipiden:
1) Multiple sclerose
● aandoening zenuwstelsel (signalen tussen neuronen doorgeven verslecht)
● lipiden verdwijnen uit zenuwcellen: afbraak van lipide plamsalogen
● myeline op het axon normaal ladingen van ionenkanalen beschermen, isoleren
● Bij MS de-myelinisatie: minder isolatie, ladingen blootgesteld
● oogproblemen, coördinatiestoornis, gevoelsstoornis
2) Hartaandoeningen
● antistoffen tegen lipiden
● auto-immuunziekte: het immuunsysteem richt zich tegen lichaamseigen lipiden
3) Alzheimer
● verhoogde afbraak van de lipiden in het membraan
4
,De fosfolipiden
Algemene structuur:
★ glycerolruggengraat
★ OH-groepen veresterd met een vetzuurketen
○ vetzuurketen = acylketen
○ lange koolstofketen met carbonylfunctie
○ onvertakt
○ even aantal C (C16-18)
○ aantal dubbele bindingen is variabel
verzadigde vetzuren ⇔ onverzadigde vetzuren
★ C2 heeft chiraal centrum (L-vorm is natuurlijk)
★ fosfaatgroep (enkel fosfaatgroep, niet veresterd)
=> vaak fosfaatgroep bijkomend veresterd
Andere soorten fosfolipiden:
5
, ★ difosfatidylglycerol
○ 2 fosfaten veresterd
○ 4 vetzuurketens
○ = cardiolipine
○ celdood reguleren (mitochondriën afbreken)
★ cholineplasmalogen, ethanolamineplasmalogen
○ een ether binding i.p.vV ester
○ multiple sclerose (lipide verdwijnt)
★ lysofosfatidylcholine, lysofosfatidylethanolamine = LPA
○ slechts 1 vetzuurketen
■ aangezien ze maar 1 vetzuurketen hebben => molecule iets minder
hydrofoob => lipide kan makkelijker ontsnappen uit het membraan
■ LPA is een krachtig mitogen: het geeft andere molecule de instructie
om snel te beginnen groeien, delen
■ tumorcellen willen graag ongecontroleerd delen
★ Sfingomyeline
○ sfingosinegroep veresterd met fosfocholinegroep
○ variabele vetzuurketen
De glycolipiden
bestaan uit suiker + vetzuur
=> glycolipiden zijn afgeleid uit sfingosine: de basismolecule
=> veresterd met suikergroep i.p.v. fosfocholinegroep
3soorten:
➔ cerebroside
◆ korte, onvertakte suikerketens
➔ lange, vertakte, neutrale suikerketens
➔ gangliosiden
◆ complexere suikerketens die negatief geladen zijn
De ziekte van Tay-Sachs
6
, ➢ Verstoorde afbraak van sphingolipiden (“lysosomal storage diseases”)
➢ geen functioneel b-hexoseaminidase A enzym dat het Tay-Sachs-ganglioside
afbreekt (mutatie in gen van dat enzym)
➢ groep ziekten probleem met afbraak lipiden: Gaucher, Neuman-Pick
➢ mentale retardatie en vroegtijdige dood
TURN OVER = elk proteïne dat gemaakt wordt moet ook weer afgebroken worden nadat het
zijn functie vervuld heeft
Cholesterol
➔ Steroïdhormoon
◆ steroïde = lipide met 4 koolstofringen
◆ typisch voor dierlijke systemen
◆ cholesterol is de precursor voor alle
steroïdhormonen
● alle steroïdhormonen zijn afgeleid van
cholesterol vb) OE, vitamine D,
testosteron
➔ zit voornamelijk in het plasmamembraan
◆ reguleert de fluïditeit van het membraan
◆ zorgt ook voor aderverkalking in het bloed
➔ positie cholesterol in het membraan
◆ de OH-groep van cholesterol wijst richting het water (hydrofiel
deel) + vormt waterstofbruggen met polaire fosfolipide hoofdjes
◆ de ringstructuur zit verankerd in de fosfolipiden (hydrofoob deel)
➔ relatief vlakke molecule
Fosfolipide vormt een dubbellaag
★ algemeen kenmerk van lipiden: amfipatisch (hydrofobe kop + hydrofiele staart)
★ Hydrofobe moleculen gaan samenklitten zo dicht mogelijk bij elkaar zitten om water
uit te sluiten
○ polaire groepen naar waterkant gericht
○ alle zwakke krachten werken samen om deze zelfsluitende structuur te
vormen
2 soorten zelfsluitende structuren
★ micellen
○ 1 enkel type fosfolipide vb) PIP2, LPA
○ 1 lagige structuur (micel)
○ 2 lagige structuur (liposoom)
○ niet in de natuur
★ fosfolipide dubbellaag
○ hydrofiel - hydrofoob -hydrofiel
○ als vesikel voorkomen
○ als vlakke laag voorkomen => natuurlijke membranen
Fosfolipide dubbellaag
7
,=mengsel van verschillende soorten fosfolipiden + cholesterol + proteïnen
○ fysische barrière voor grote, geladen moleculen => beperken
doorlaatbaarheid (=permeabiliteit)
○ kleine ongeladen moleculen kunnen wel door
Gebruik van artificiële membranen
Liposomen maken om experimenten mee uit te voeren:
=> liposoom vullen met ionen en de snelheid meten waarmee verschillende componenten uit
het membraan diffunderen
=> permeabiliteit van dubbellaag voor verschillende componenten bepalen
➢ ionen weinig doorlaatbaar vb) Na-ionen gaan heel traag door membraan
Samenstelling Biomembranen
->plaatvormige structuren uit dubbellagen van lipiden + proteïnen
-> zorgen voor begrenzing van de cel en van de celorganellen => compartimentsverdeling
->dikte membraan ongeveer 60-100Å (Å = 0.1 nm)
-> in dierlijke systemen zijn fosfolipiden de belangrijkste component van de biomembranen
(kwantitatief altijd het belangrijkst)
-> verschillende membranen hebben ook verschillende fosfolipide samenstellingen
vb) mitochondriën hebben 2 membranen met een verschillende samenstelling dan een
plasmamembraan , meer cardiolipinen, minder sfingomyeline dan plasmamembraan
-> verhouding eiwit/lipide verschilt in verschillende membraan types
myeline: 0.25: weinig eiwitten en veel lipiden voor isolatie
binnenste membraan mitochondriën : weinig lipiden en heel veel eiwitten voor oxidatieve
fosforylering
Membraaneiwitten en carbohydraten(=suikers)
1) Soorten eiwitten in membranen:
★ integrale membraaneiwitten
○ doorkruisen het celmembraan volledig
○ transmembranaire deel interageert met hydrofobe en Vdw-interacties met
dubbellaag
★ perifere membraaneiwitten
○ niet volledig door het membraan, erop of eronder
○ binden met het membraan of met integrale eiwitten via elektrostatische
interacties en H-bruggen
★ lipide verankerde eiwitten
8
, ○ eiwitten uit het cytosol worden covalent bewerkt met een lipide met behulp
van een enzym en kunnen daardoor binden aan het membraan (zelf niet de
capaciteit om te binden aan het membraan)
○ covalente vasthechting van een lipide-groep aan een proteïne
★ soorten lipiden
■ isoprenyl groepen
● farnesyl vb)Ras-proteïne
● geranylgeranyl
■ vetzuur
● myristaat vb)tyrosine kinases
● palmitaat vb)G protein a subunits
○ lipidatie verhoogt de hydrofobiciteit van het proteïne waardoor het kan
associëren met het membraan (lipide is sterk hydrofoob en hecht zich vast
aan hydrofoob midden van membraan)
○ vasthechting lipide aan proteïne gebeurt door enzymen (post translationele
modificatie)
■ farnesyltransferase
■ geranylgeranyl transferase
■ palmitotyltransferase
■ myristoyl transferase
Het Ras oncoprotein
● een lipide verankerd eiwit
● oncoprotein = proteïnen die een regulerende rol vervullen bij celgroei,
celdifferentiatie en apoptose
○ Ras genen coderen voor celgroei en inhiberen celdood
○ => Dit zijn goede eigenschappen voor kankercellen!
● mutatie in het ras gen zorgt ervoor dat Ras constant actief is, niet meer
gecontroleerd wordt
○ mutatie RasV12G: Valine op positie 12 in AZ-keten is gemuteerd in Glycine
○ de cel begint op een ongecontroleerde manier te groeien
○ mutaties in het Ras gen komen frequent voor bij kankers
● men poogt Ras inhibitoren te maken
○ het enzym dat ervoor zorgt dat het Ras-proteïne wordt gelipideerd blokkeren
○ Ras-proteïne blijft gewoon in het cytoplasma zitten
○ therapeutisch doelwit: farnesyltransferase
Belang van eiwitten in membranen:
9
, => pompen: transport van kleine polaire moleculen doorheen membraan (ionen, suikers,
water)
=> receptoren: opvangen van extracellulaire signalen en genereren van signalen
=> enzymen: rol in signaaltransductie, energievoorziening
=> verankering/vasthechting aan andere cellen of aan cytoskelet
➢ E-cadherine eiwit
➢ vb) epitheelcellen moeten goed in elkaar verankerd zitten: aan elkaar vastgeklikt via
zwakke krachten
○ in kankercellen wordt E-cadherine niet gemaakt
○ epitheelcellen komen los en transporteren zich: uitzaaiing van kankercellen
2) Vasthechting suikerketens
=vooral integrale membraaneiwitten worden aan de
extracellulaire zijde gemodificeerd met een suikergroep via
zwakke krachten
● glycocalyx= membraaneiwitten en glycolipiden met
suikerketens
● op 3 AZ in proteïne kunnen suikers vastgehecht worden
○ Asparagine, Threonine, Serine
● Glycoproteïnen: korte en vertakte suikerketens
● Proteoglycanen: lange suikerketens
Rol van glycaanresten op glycoproteïnen gedurende
eiwitsecretie en eiwitsortering
=> Welke eiwitten moeten in de cel blijven en welke gesecreteerd?
➢ glycoproteïnen met mannose 6 fosfaat eindketens: tegengehouden voor secretie
➢ eindstandige siaalzuurglycanen: worden gesecreteerd
verwijderen van glycoproteïnen uit bloed:
➢ asialo glycoproteïne receptor op de levercellen: juist binden met deze receptor dan
wordt het proteïne uit het bloed vervoerd
➢ eindstandig siaalzuur verwijderd door sialylasen.
➢ nieuw vrijgestelde suikers herkend door receptor op levercellen: gesecreteerd
Functies suikers:
1) intercellulaire herkenning: detectie van vreemde cellen door immuunsysteem
=> bepaling van bloedgroepen
2) beschermen van membraaneiwitten tegen afbraak door extracellulaire proteasen
(=enzymen die proteïnen/AZ-ketens afbreken)
3) eiwitten in membranen correct georiënteerd houden
4) secretie van eiwitten reguleren door herkenning
5) tijdsklok: levensduur van een proteïne bepalen
=> als de laatste suikerketens weggehaald worden dan wordt het eiwit uit de circulatie
gehaald en afgebroken door een enzym
10
H1: De zwakke krachten en hun rol in biochemie
➢ intramoleculair: covalente binding => het delen van elektronen
➢ intermoleculair
○ reversibele/transiënte of permanente interacties tussen moleculen
○ bindingen via zwakke krachten, niet-covalente interacties
○ zwakker dan covalente binding
○ vb) waterstofbrug, ionaire/elektrostatische binding, het hydrofobe effect,
VanderWaals interactie
1) De waterstofbrug
Netwerk waterstofbruggen tussen watermoleculen
➔ in biochemie: water als oplosmiddel
➔ water is een polaire molecule met een dipoolmoment
◆ O-atoom heeft grotere EN en trekt gemeenschappelijke elektronenparen naar
zich toe
◆ O-atoom partieel negatief
◆ H-atomen partieel positie
➔ oriëntatie waterstofbrug
◆ vrij elektronenpaar van O-atoom positioneert zich naar H-
atoom naburig H2O
◆ dynamisch netwerk (H uitwisselen) => hoog kookpunt
water
➔ energie waterstofbrug
◆ 5 kcal/mol
◆ veel lager dan covalente binding (110 kcal/mol)
◆ lineaire waterstofbruggen het sterkst
➔ afstand kernen interagerende atomen
◆ grotere afstand bij waterstofbrug
Netwerk waterstofbruggen tussen water en biomoleculen met juiste functionele groep
➔ juiste functionele groep: atomen met een sterk EN-karakter (O en N)
◆ vb) alcohol, amine, amide, carbonyl
◆ goede oplosbaarheid in water => hydrofiel
➔ groepen kunnen waterstof ‘geven’ aan vrij elektronenpaar nabij molecuul
◆ waterstofbrug donor
➔ groepen kunnen waterstof aannemen
◆ waterstofbrug acceptor
2) De ionaire binding
➔ verschil in EN zo groot: elektronen effectief overgaan naar meest EN-atoom
◆ anion (negatief geladen groep door extra e-)
◆ kation (positief geladen groep door extra H+)
➔ tegenovergestelde ladingen hebben aantrekkingskracht
1
, ◆ wet van Coulomb bepaalt grote aantrekkingskracht
● diëlektriciteitsconstante D
○ vacuüm 1
○ water 80: in water aantrekkingskracht afgezwakt (8 kcal/mol)
● OE met r²: onafhankelijk richting
◆ water lost ionen goed op (dipoolkarakter water)
● metaalionen krijgen watermantel (partiel negatief O-atoom naar
metaalion gericht)
● hydratatie-energie komt vrij
3) Van-der-Waals-interactie
➔ samenkomen niet-polaire moleculen => transiënt/reversibel/tijdelijk een dipool =
aantrekkingskracht
➔ aantrekkingskracht afhankelijk van afstand tss de twee atomen
◆ optimale afstand= van der Waals afstand (2x afstand cov. bi.)
◆ te dicht: afstoten
◆ te ver: kracht kleiner
➔ Energie
◆ heel kleine energie (1kcal/mol)
◆ toch heel belangrijk in biochemie (complementaire
stapeling)
4) Hydrofoob effect
➔ moleculen die slecht oplosbaar zijn in water = hydrofoob
➔ hydrofobe moleculen in water: energetisch ongunstig
◆ waternet structuur verstoord
➔ hydrofobe moleculen gaan associëren met elkaar
◆ associëren zodat de totale hydrofobe oppervlakte die
in contact staat met water zo klein mogelijk wordt
◆ drijvende kracht bij eiwitopvouwing
Belang zwakke interacties in biochemie:
energetisch niet sterk maar wel heel belangrijk
=> stabiliseren en tot stand komen van structuren
voorbeelden
● dubbelstrengig DNA: waterstofbrugvorming tss nucleotiden
● membraanstructuur: hydrofobe kracht
● transcriptiefactoren herkennen DNA: H-brug en elektrostatische krachten
● driedimensionale structuur eiwitten: samenwerken krachten H-brug + Van-der-
Waals-interactie + hydrofoob
2
,2 eiwitten/polypeptiden willen met elkaar reageren:
➢ eiwitten moeten in elkaar passen van vorm
○ de vorm van de oppervlakken moet complementair zijn
➢ groep in het oppervlak moet gepaste, energetisch gunstige, niet covalente interacties
kunnen aangaan
Niet reageren:
➢ geen complementaire oppervlakken
➢ geen mogelijkheden voor gepaste interacties
○ 2 gelijke ladingen tegenover elkaar
○ lading tegenover hydrofobe groep
=> Specificiteit: sommige eiwitten kunnen met elkaar binden en andere niet
Random)
DNA is inert: niet reactief, stuurt geen processen aan
Proteïnen zetten processen in gang, vervullen functies in de cel
Werking medicijnen
● de werking van proteïnen moduleren (vaak blokkeren)
● proteine is therapeutisch doelwit (medicijn werkt er rechtstreeks op in)
● proteïne zelf is soms ook een medicijn
Werking penicilline
Penicilline bindt met transpeptidase => blokkeert het enzym transpeptidase (normaal
aanhechting groepen en opbouwen celwand) => celwand kan niet meer goed worden
opgebouwd => celwand bacteriën te zwak en bij langer worden barst ze open
3
,H2: Lipiden en cellulaire membranen
Cel bestaat uit 2 fasensysteem (cellen laten lyseren)
➢ waterfase (water + alles opgelost in water vb) DNA, eiwtten)
➢ oliefase (lipiden)
4 soorten organische macromoleculen
○ eiwitten/proteïnen/polypeptide
○ suikers/koolhydraten
○ nucleïnezuren
○ lipiden/vetten
■ 3 voornaamste groepen
● fosfolipiden
● glycolipiden
● cholesterol
■ hydrofoob/ slecht oplosbaar in water met klein hydrofiel gedeelte
■ Functies
● brandstof, energie
● signaalmoleculen (communicatie met extracellulair milieu)
● onderdeel structuur van membranen
Vetten slecht oplosbaar omdat ze bijna geen ladingen hebben
(DNA/ eiwtten wel ladingen: wel goed oplosbaar)
heel veel lipiden zijn amfipatisch
polair, hydrofiel deel apolair, hydrofoob deel
-1 lading op uiteinde -geen ladingen op vetzuurketens
-dit stuk klein beetje oplosbaar -grootste deel onoplosbaar
-CH3 (CH2 )14-COO- -CH3 (CH2 )14-COO-
-carbonylgroep en polair hoofdje
Medisch belang van lipiden:
1) Multiple sclerose
● aandoening zenuwstelsel (signalen tussen neuronen doorgeven verslecht)
● lipiden verdwijnen uit zenuwcellen: afbraak van lipide plamsalogen
● myeline op het axon normaal ladingen van ionenkanalen beschermen, isoleren
● Bij MS de-myelinisatie: minder isolatie, ladingen blootgesteld
● oogproblemen, coördinatiestoornis, gevoelsstoornis
2) Hartaandoeningen
● antistoffen tegen lipiden
● auto-immuunziekte: het immuunsysteem richt zich tegen lichaamseigen lipiden
3) Alzheimer
● verhoogde afbraak van de lipiden in het membraan
4
,De fosfolipiden
Algemene structuur:
★ glycerolruggengraat
★ OH-groepen veresterd met een vetzuurketen
○ vetzuurketen = acylketen
○ lange koolstofketen met carbonylfunctie
○ onvertakt
○ even aantal C (C16-18)
○ aantal dubbele bindingen is variabel
verzadigde vetzuren ⇔ onverzadigde vetzuren
★ C2 heeft chiraal centrum (L-vorm is natuurlijk)
★ fosfaatgroep (enkel fosfaatgroep, niet veresterd)
=> vaak fosfaatgroep bijkomend veresterd
Andere soorten fosfolipiden:
5
, ★ difosfatidylglycerol
○ 2 fosfaten veresterd
○ 4 vetzuurketens
○ = cardiolipine
○ celdood reguleren (mitochondriën afbreken)
★ cholineplasmalogen, ethanolamineplasmalogen
○ een ether binding i.p.vV ester
○ multiple sclerose (lipide verdwijnt)
★ lysofosfatidylcholine, lysofosfatidylethanolamine = LPA
○ slechts 1 vetzuurketen
■ aangezien ze maar 1 vetzuurketen hebben => molecule iets minder
hydrofoob => lipide kan makkelijker ontsnappen uit het membraan
■ LPA is een krachtig mitogen: het geeft andere molecule de instructie
om snel te beginnen groeien, delen
■ tumorcellen willen graag ongecontroleerd delen
★ Sfingomyeline
○ sfingosinegroep veresterd met fosfocholinegroep
○ variabele vetzuurketen
De glycolipiden
bestaan uit suiker + vetzuur
=> glycolipiden zijn afgeleid uit sfingosine: de basismolecule
=> veresterd met suikergroep i.p.v. fosfocholinegroep
3soorten:
➔ cerebroside
◆ korte, onvertakte suikerketens
➔ lange, vertakte, neutrale suikerketens
➔ gangliosiden
◆ complexere suikerketens die negatief geladen zijn
De ziekte van Tay-Sachs
6
, ➢ Verstoorde afbraak van sphingolipiden (“lysosomal storage diseases”)
➢ geen functioneel b-hexoseaminidase A enzym dat het Tay-Sachs-ganglioside
afbreekt (mutatie in gen van dat enzym)
➢ groep ziekten probleem met afbraak lipiden: Gaucher, Neuman-Pick
➢ mentale retardatie en vroegtijdige dood
TURN OVER = elk proteïne dat gemaakt wordt moet ook weer afgebroken worden nadat het
zijn functie vervuld heeft
Cholesterol
➔ Steroïdhormoon
◆ steroïde = lipide met 4 koolstofringen
◆ typisch voor dierlijke systemen
◆ cholesterol is de precursor voor alle
steroïdhormonen
● alle steroïdhormonen zijn afgeleid van
cholesterol vb) OE, vitamine D,
testosteron
➔ zit voornamelijk in het plasmamembraan
◆ reguleert de fluïditeit van het membraan
◆ zorgt ook voor aderverkalking in het bloed
➔ positie cholesterol in het membraan
◆ de OH-groep van cholesterol wijst richting het water (hydrofiel
deel) + vormt waterstofbruggen met polaire fosfolipide hoofdjes
◆ de ringstructuur zit verankerd in de fosfolipiden (hydrofoob deel)
➔ relatief vlakke molecule
Fosfolipide vormt een dubbellaag
★ algemeen kenmerk van lipiden: amfipatisch (hydrofobe kop + hydrofiele staart)
★ Hydrofobe moleculen gaan samenklitten zo dicht mogelijk bij elkaar zitten om water
uit te sluiten
○ polaire groepen naar waterkant gericht
○ alle zwakke krachten werken samen om deze zelfsluitende structuur te
vormen
2 soorten zelfsluitende structuren
★ micellen
○ 1 enkel type fosfolipide vb) PIP2, LPA
○ 1 lagige structuur (micel)
○ 2 lagige structuur (liposoom)
○ niet in de natuur
★ fosfolipide dubbellaag
○ hydrofiel - hydrofoob -hydrofiel
○ als vesikel voorkomen
○ als vlakke laag voorkomen => natuurlijke membranen
Fosfolipide dubbellaag
7
,=mengsel van verschillende soorten fosfolipiden + cholesterol + proteïnen
○ fysische barrière voor grote, geladen moleculen => beperken
doorlaatbaarheid (=permeabiliteit)
○ kleine ongeladen moleculen kunnen wel door
Gebruik van artificiële membranen
Liposomen maken om experimenten mee uit te voeren:
=> liposoom vullen met ionen en de snelheid meten waarmee verschillende componenten uit
het membraan diffunderen
=> permeabiliteit van dubbellaag voor verschillende componenten bepalen
➢ ionen weinig doorlaatbaar vb) Na-ionen gaan heel traag door membraan
Samenstelling Biomembranen
->plaatvormige structuren uit dubbellagen van lipiden + proteïnen
-> zorgen voor begrenzing van de cel en van de celorganellen => compartimentsverdeling
->dikte membraan ongeveer 60-100Å (Å = 0.1 nm)
-> in dierlijke systemen zijn fosfolipiden de belangrijkste component van de biomembranen
(kwantitatief altijd het belangrijkst)
-> verschillende membranen hebben ook verschillende fosfolipide samenstellingen
vb) mitochondriën hebben 2 membranen met een verschillende samenstelling dan een
plasmamembraan , meer cardiolipinen, minder sfingomyeline dan plasmamembraan
-> verhouding eiwit/lipide verschilt in verschillende membraan types
myeline: 0.25: weinig eiwitten en veel lipiden voor isolatie
binnenste membraan mitochondriën : weinig lipiden en heel veel eiwitten voor oxidatieve
fosforylering
Membraaneiwitten en carbohydraten(=suikers)
1) Soorten eiwitten in membranen:
★ integrale membraaneiwitten
○ doorkruisen het celmembraan volledig
○ transmembranaire deel interageert met hydrofobe en Vdw-interacties met
dubbellaag
★ perifere membraaneiwitten
○ niet volledig door het membraan, erop of eronder
○ binden met het membraan of met integrale eiwitten via elektrostatische
interacties en H-bruggen
★ lipide verankerde eiwitten
8
, ○ eiwitten uit het cytosol worden covalent bewerkt met een lipide met behulp
van een enzym en kunnen daardoor binden aan het membraan (zelf niet de
capaciteit om te binden aan het membraan)
○ covalente vasthechting van een lipide-groep aan een proteïne
★ soorten lipiden
■ isoprenyl groepen
● farnesyl vb)Ras-proteïne
● geranylgeranyl
■ vetzuur
● myristaat vb)tyrosine kinases
● palmitaat vb)G protein a subunits
○ lipidatie verhoogt de hydrofobiciteit van het proteïne waardoor het kan
associëren met het membraan (lipide is sterk hydrofoob en hecht zich vast
aan hydrofoob midden van membraan)
○ vasthechting lipide aan proteïne gebeurt door enzymen (post translationele
modificatie)
■ farnesyltransferase
■ geranylgeranyl transferase
■ palmitotyltransferase
■ myristoyl transferase
Het Ras oncoprotein
● een lipide verankerd eiwit
● oncoprotein = proteïnen die een regulerende rol vervullen bij celgroei,
celdifferentiatie en apoptose
○ Ras genen coderen voor celgroei en inhiberen celdood
○ => Dit zijn goede eigenschappen voor kankercellen!
● mutatie in het ras gen zorgt ervoor dat Ras constant actief is, niet meer
gecontroleerd wordt
○ mutatie RasV12G: Valine op positie 12 in AZ-keten is gemuteerd in Glycine
○ de cel begint op een ongecontroleerde manier te groeien
○ mutaties in het Ras gen komen frequent voor bij kankers
● men poogt Ras inhibitoren te maken
○ het enzym dat ervoor zorgt dat het Ras-proteïne wordt gelipideerd blokkeren
○ Ras-proteïne blijft gewoon in het cytoplasma zitten
○ therapeutisch doelwit: farnesyltransferase
Belang van eiwitten in membranen:
9
, => pompen: transport van kleine polaire moleculen doorheen membraan (ionen, suikers,
water)
=> receptoren: opvangen van extracellulaire signalen en genereren van signalen
=> enzymen: rol in signaaltransductie, energievoorziening
=> verankering/vasthechting aan andere cellen of aan cytoskelet
➢ E-cadherine eiwit
➢ vb) epitheelcellen moeten goed in elkaar verankerd zitten: aan elkaar vastgeklikt via
zwakke krachten
○ in kankercellen wordt E-cadherine niet gemaakt
○ epitheelcellen komen los en transporteren zich: uitzaaiing van kankercellen
2) Vasthechting suikerketens
=vooral integrale membraaneiwitten worden aan de
extracellulaire zijde gemodificeerd met een suikergroep via
zwakke krachten
● glycocalyx= membraaneiwitten en glycolipiden met
suikerketens
● op 3 AZ in proteïne kunnen suikers vastgehecht worden
○ Asparagine, Threonine, Serine
● Glycoproteïnen: korte en vertakte suikerketens
● Proteoglycanen: lange suikerketens
Rol van glycaanresten op glycoproteïnen gedurende
eiwitsecretie en eiwitsortering
=> Welke eiwitten moeten in de cel blijven en welke gesecreteerd?
➢ glycoproteïnen met mannose 6 fosfaat eindketens: tegengehouden voor secretie
➢ eindstandige siaalzuurglycanen: worden gesecreteerd
verwijderen van glycoproteïnen uit bloed:
➢ asialo glycoproteïne receptor op de levercellen: juist binden met deze receptor dan
wordt het proteïne uit het bloed vervoerd
➢ eindstandig siaalzuur verwijderd door sialylasen.
➢ nieuw vrijgestelde suikers herkend door receptor op levercellen: gesecreteerd
Functies suikers:
1) intercellulaire herkenning: detectie van vreemde cellen door immuunsysteem
=> bepaling van bloedgroepen
2) beschermen van membraaneiwitten tegen afbraak door extracellulaire proteasen
(=enzymen die proteïnen/AZ-ketens afbreken)
3) eiwitten in membranen correct georiënteerd houden
4) secretie van eiwitten reguleren door herkenning
5) tijdsklok: levensduur van een proteïne bepalen
=> als de laatste suikerketens weggehaald worden dan wordt het eiwit uit de circulatie
gehaald en afgebroken door een enzym
10
