Van Cel tot Molecuul
HC-02/03: Overervingspatroon 1: Thema 1 (Monogenetische ziekten en overervingspatronen)
Kinderen met PKU (wordt opgespoord met een hielprik) krijgen een Phenylalanine-vrij dieet (want
kan dat niet omzetten in tyrosine omdat een eiwit ontbreekt)
Single-gene disorder: één mutatie in één gen in genoeg om de ziekte te krijgen. (Bv. PKU)
Bij onderzoek naar zo’n disorder onderzoek je de familie en patronen daarin. (Vroeger ging dat
makkelijker door grote families)
Chromosoomafwijking: kwalitatieve/kwantitatieve afwijkingen van chromosomen (bv. Down)
Multifactoriële aandoening: interactie van meerdere genen, polygene overerving binnen de familie.
(Bv. diabetes)
Proband (in een stamboom): familielid dat als eerste de ziekte presenteert bij de arts.
Consanguiniteit: Twee mensen met gemeenschappelijke voorouder hebben een relatie, vergroot de
kans op aandoeningen (aangeven met dubbele lijn)
Locus: specifieke positie op een chromosoom
Allel: variatie van een gen (op dat locus)
Wild-type: Meest voorkomende allel, het gezonde allel
Variant/mutant: Allel dat verschilt van het wild-type
- Polymorfisme: in het verleden ontstaat, zorgt voor verschillen tussen mensen maar geen
aandoeningen
- Mutatie: nieuw in een familie, zorgt vaak voor een aandoening
Genotype: Set van allelen op een locus (homozygoot/heterozygoot)
Fenotype: zichtbare expressie van het genotype
Single gene disorder: gedefinieerd door allelen op één locus
- Dominant (Aa) en recessief (aa)
- Compound (samengesteld) heterozygote: twee verschillende mutante allelen (van beide
ouders een mutatie overgeërfd)
- Hemizygoot: mutant op x chromosoom in een man
- Mitochondriaal: andere naamgeving, erft over via maternale lijn (via moeder)
Dominant:
- Puur dominant = een mutant allel is genoeg om de ziekte te veroorzaken
- Incomplete dominant (semidominant) = bij aanwezigheid van een mutant allel is iemand ziek,
maar bij twee nog zieker
- Co dominant (Bv. bij bloedgroep AB): Bij heterozygoot komen beide tot expressie
Recessief: Er moeten twee mutante allelen op het locus aanwezig zijn voor expressie
Penetrantie (waarschijnlijkheid of de mutatie tot uiting komt):
- All-or-none concept: Persoon met de mutatie heeft het fenotype of niet (reduced
penetrance/non-penetrace = erfelijke aandoening komt minder/niet tot uiting, variabele
expressie)
- Pleiotropie = een mutatie kan voor verschillende aandoeningen zorgen (verschillende
fenotype expressie, bv. leeftijd afhankelijk)
,Bij een stamboom niet meteen aannemen dat alles klopt, verschillende redenen (bv. Te kleine
stamboom, diagnose gemist, nieuwe mutatie, kind heeft andere ouders dan er staat) maken
stamboomonderzoek lastig.
Genetische heterogeniteit:
- Allelische heterogeniteit: Verschillende allelen op één locus, zorgen voor verschillende
consequenties
- Locus heterogeniteit: verschillende loci (genen) zorgen voor hetzelfde fenotype
Fenotypische heterogeniteit: verschillende mutaties op hetzelfde gen zorgen voor verschillende
fenotypes (aandoeningen). (Bv. Meer/minder activiteit door het gen)
Mendeliaanse overerving:
- Locus op autosoom: chromosoom 1-22
- Locus op geslachtschromosoom: X/Y-gebonden
De pseudo-autosomale regio (PAR-regio) op X/Y-chromosoom gedraagt zich autosoom
Dominant Recessief
Autosomaal (m/v ongever gelijk) Autosomaal-dominant Autosomaal recessief
X-linked (m/v niet gelijk) X-linked dominant X-linked recessief (alle m ziek)
Bij sprake van een y-linked aandoeningen krijgen alle opvolgende mannen de aandoening
Autosomaal-dominant:
- Aandoening zit in elke generatie: verticale transmissie
- Een ouder met de aandoening (behalve als; nieuwe mutaties/ non-penetrantie)
- Elke kind heeft 50% kans
- m/v evenveel kans
- Of het allel wordt doorgegeven hangt af van de fitness van het allen/ nieuwe mutaties
Autosomaal Recessief:
- Aandoening in dezelfde generatie: horizontale transmissie
- Ouders zijn dragers (asymptomatisch)
- m/v evenveel kans
- Kinderen 25% kans (als ouders drager zijn)
- Genotype ouders meestal heterozygoot (Aa)
- Pseudodominantie: Aa x aa → kind 50% kans
- Aandoening komt vaker voor als mensen elkaar vinden binnen zelfde familie
(consanguiniteit, want steeds meer dragers/zieke)
X-gebonden overerving:
- V: XX (3 mogelijke genotype AA/Aa/aa) M: XY (2 mogelijke genotype, heeft t wel/niet)
- Moeder -> zoon = ziek, moeder -> dochter = niet ziek (misschien drager), meer mannen ziek,
Zieke vaders zorgen voor zieke/dragende dochters
- Dominant X-gebonden: m/v beide aangedaan
- Recessief X-gebonden: meer mannen aangedaan
- Geen man tot man overgave van de aandoening (zieke vader -> gezonde zonen)
- Door X-inactivatie sprake van mozaïsche -> dragers vaak ook een afwijking
Somatisch mozaïcisme: een deel van de cellen is aangetast (geven dit door aan dochtercellen)
Gonadisch mozaïcisme: ouders hebben normaal fenotype en testen negatief als drager (Mutatie kan
in de geslachtscellen zitten waardoor de nakomelingen het wel hebben).
,32/33 Voorbeeld: D.m.v. een mutatie in meiose kan een Aa vader + AA moeder zorgen voor een aa
kind
Onverwachte overervingspatronen:
Uniparentale disomie: Door een mutatie in meiose kan een Aa vader + AA moeder zorgen voor een
aa kind
- Uniparentale heterodisomie: fout in meiose I
Hierbij heeft iemand het juiste aantal chromosomen en ook weer van één ouder. Hier is
echter een fout in meiose 1, waardoor je niet van één chromosoom van de ouder beide
chromatiden krijgt, maar van de twee verschillende chromosomen van de ouder krijg je
beide één chromatide. Je hebt dus van twee verschillende chromosomen twee chromatiden,
maar wel van maar één ouder.
- Uniparentale isodisomie: fout in meiose II
Hierbij heeft iemand ook het juiste aantal chromosomen, maar heeft één chromosoom met
beide chromatide van één ouder. Hierbij is het zo dat door een fout in meiose II één van de
ouders twee chromatiden heeft doorgegeven in plaats van een, maar doordat dit zelf wordt
opgelost ontstaat wel het juiste aantal chromosomen. Hiervan kan het dus wel zo zijn dat
beide chromatiden van de vader of beide van de moeder afkomstig zijn, en aangedaan. Het
kind kan dan de recessieve aandoening overerven en ziek worden.
Anticipatie: mutaties zijn niet stabiel van generatie op generatie.
- Mutatie kan steeds ernstiger worden, aandoening wordt ernstiger en uit zich eerder met de
generatie
Langer gen (= nu door een mutatie) komt minder ver in gelelektroforese (zo aandoening herkennen)
Spinocerebellaire ataxie: meerdere mutaties die één ziekte veroorzaken.
Mitochondriale overerving:
- Alleen moeder kan het doorgeven (want de eicel zit vol mitochondriën en zaadcel minder)
- Vader kan het wel krijgen, maar niet doorgeven
- Alle kinderen van een vrouw met een mutatie in het mtDNA erven de mutatie over
- Uit zich alleen wanner de heteroplasmie boven de grenswaarde is
- Uitzondering; niet alle moeders geven het door, door heteroplasmie: hierbij heb je zowel
gemuteerde als gezonde mitochondria. Hoe meer gemuteerde, hoe ernstiger de aandoening.
- Homoplasmie: alle mitochondria in een persoon zijn gemuteerd of allemaal gezond.
- Mitochondriële aandoeningen komen alleen tot expressie als de heteroplasmie (%
gemuteerde mtDNA) boven een bepaalde waarde komt of wanneer er sprake is van
homoplasie met een zieke mutatie.
, Hardy-Weinberg
- A = p, a = q
- P+q=1
- AA + Aa + aa / p2 + pq + q2 = 1
- Alleen wanneer; geen mutaties/geen migratie/mutatie geen invloed op de fitness/ grote
populatie (!!, bv. Nederland wel/ klein dorp niet)/ geen fenotype selectie (voordeel bij
bepaald fenotype)
Law of addition = het is het een of het ander, bij optellen altijd 1: (bv. Jongen of meisje)
The law of multiplication = uitkomsten zijn onafhankelijk (bv. Tweeling; jongen en een meisje)
Bayes:
- Prior probability = de kans vooraf, normale kans
- Posterior probability = de kans met daarin factoren van invloed meegenomen. (Bv. de kids)
HC+ PD 22q11 syndroom (hebben wij gemist)
Vroeger ook wel velocardiofaciaal syndroom genoemd.
Ontstaat vaak na een spontane mutatie van de neurale lijst en de kieubogen
Kenmerken: gespleten gehemelte, kleine oren, lange neusbrug, smalle ogen, slappe spieren,
milde ontwikkelingsachterstand, klein gestalte
Vaak psychiatrische problemen, immuunstoornissen of hartaandoeningen
Bij duplicatie zijn er vaak weinig tot geen klachten. Bij deletie wel. Beide ervan dominant
over
HC 04 – Delingsfouten en chromosoomafwijkingen, thema 1
Mitose
→ Produceert dochtercellen voor groei en herstel
→ Identieke dochtercellen, 46 chromosomen met dezelfde genetische informatie
Centromeer: Plek waar twee zusterchromatiden na replicatie bijeengehouden worden
Kinetochoor: Structuur van eiwitten waar de microtubuli zich aan hechten
Microtubili/spoeldraden: Binden zich aan de kinetochoor om de zusterchromatiden uit
elkaar te trekken
Centrosoom: Bestaan uit twee centriolen, centrum vanaf waar de microtubuli zich vormen
Fasen (van de interfase):
- G1 → 1e groeifase (groei van cel inhoud, niet van chromosomen, checkpoint)
- S → DNA-synthese (Chromosomen worden verdubbeld)
- G2 → 2e groeifase (groei van de cel en voorbereiding op mitose, checkpoint)
- G0 → Rustfase (De fase waarin de cellen zitten als ze niet delen)
Mitose in fases:
- Chromosomen worden zichtbaar en spoeldraden vormen zich tussen de centriolen
(profase)
- Spoeldraden verbinden zich met kinetochoor (pro-metafase)
HC-02/03: Overervingspatroon 1: Thema 1 (Monogenetische ziekten en overervingspatronen)
Kinderen met PKU (wordt opgespoord met een hielprik) krijgen een Phenylalanine-vrij dieet (want
kan dat niet omzetten in tyrosine omdat een eiwit ontbreekt)
Single-gene disorder: één mutatie in één gen in genoeg om de ziekte te krijgen. (Bv. PKU)
Bij onderzoek naar zo’n disorder onderzoek je de familie en patronen daarin. (Vroeger ging dat
makkelijker door grote families)
Chromosoomafwijking: kwalitatieve/kwantitatieve afwijkingen van chromosomen (bv. Down)
Multifactoriële aandoening: interactie van meerdere genen, polygene overerving binnen de familie.
(Bv. diabetes)
Proband (in een stamboom): familielid dat als eerste de ziekte presenteert bij de arts.
Consanguiniteit: Twee mensen met gemeenschappelijke voorouder hebben een relatie, vergroot de
kans op aandoeningen (aangeven met dubbele lijn)
Locus: specifieke positie op een chromosoom
Allel: variatie van een gen (op dat locus)
Wild-type: Meest voorkomende allel, het gezonde allel
Variant/mutant: Allel dat verschilt van het wild-type
- Polymorfisme: in het verleden ontstaat, zorgt voor verschillen tussen mensen maar geen
aandoeningen
- Mutatie: nieuw in een familie, zorgt vaak voor een aandoening
Genotype: Set van allelen op een locus (homozygoot/heterozygoot)
Fenotype: zichtbare expressie van het genotype
Single gene disorder: gedefinieerd door allelen op één locus
- Dominant (Aa) en recessief (aa)
- Compound (samengesteld) heterozygote: twee verschillende mutante allelen (van beide
ouders een mutatie overgeërfd)
- Hemizygoot: mutant op x chromosoom in een man
- Mitochondriaal: andere naamgeving, erft over via maternale lijn (via moeder)
Dominant:
- Puur dominant = een mutant allel is genoeg om de ziekte te veroorzaken
- Incomplete dominant (semidominant) = bij aanwezigheid van een mutant allel is iemand ziek,
maar bij twee nog zieker
- Co dominant (Bv. bij bloedgroep AB): Bij heterozygoot komen beide tot expressie
Recessief: Er moeten twee mutante allelen op het locus aanwezig zijn voor expressie
Penetrantie (waarschijnlijkheid of de mutatie tot uiting komt):
- All-or-none concept: Persoon met de mutatie heeft het fenotype of niet (reduced
penetrance/non-penetrace = erfelijke aandoening komt minder/niet tot uiting, variabele
expressie)
- Pleiotropie = een mutatie kan voor verschillende aandoeningen zorgen (verschillende
fenotype expressie, bv. leeftijd afhankelijk)
,Bij een stamboom niet meteen aannemen dat alles klopt, verschillende redenen (bv. Te kleine
stamboom, diagnose gemist, nieuwe mutatie, kind heeft andere ouders dan er staat) maken
stamboomonderzoek lastig.
Genetische heterogeniteit:
- Allelische heterogeniteit: Verschillende allelen op één locus, zorgen voor verschillende
consequenties
- Locus heterogeniteit: verschillende loci (genen) zorgen voor hetzelfde fenotype
Fenotypische heterogeniteit: verschillende mutaties op hetzelfde gen zorgen voor verschillende
fenotypes (aandoeningen). (Bv. Meer/minder activiteit door het gen)
Mendeliaanse overerving:
- Locus op autosoom: chromosoom 1-22
- Locus op geslachtschromosoom: X/Y-gebonden
De pseudo-autosomale regio (PAR-regio) op X/Y-chromosoom gedraagt zich autosoom
Dominant Recessief
Autosomaal (m/v ongever gelijk) Autosomaal-dominant Autosomaal recessief
X-linked (m/v niet gelijk) X-linked dominant X-linked recessief (alle m ziek)
Bij sprake van een y-linked aandoeningen krijgen alle opvolgende mannen de aandoening
Autosomaal-dominant:
- Aandoening zit in elke generatie: verticale transmissie
- Een ouder met de aandoening (behalve als; nieuwe mutaties/ non-penetrantie)
- Elke kind heeft 50% kans
- m/v evenveel kans
- Of het allel wordt doorgegeven hangt af van de fitness van het allen/ nieuwe mutaties
Autosomaal Recessief:
- Aandoening in dezelfde generatie: horizontale transmissie
- Ouders zijn dragers (asymptomatisch)
- m/v evenveel kans
- Kinderen 25% kans (als ouders drager zijn)
- Genotype ouders meestal heterozygoot (Aa)
- Pseudodominantie: Aa x aa → kind 50% kans
- Aandoening komt vaker voor als mensen elkaar vinden binnen zelfde familie
(consanguiniteit, want steeds meer dragers/zieke)
X-gebonden overerving:
- V: XX (3 mogelijke genotype AA/Aa/aa) M: XY (2 mogelijke genotype, heeft t wel/niet)
- Moeder -> zoon = ziek, moeder -> dochter = niet ziek (misschien drager), meer mannen ziek,
Zieke vaders zorgen voor zieke/dragende dochters
- Dominant X-gebonden: m/v beide aangedaan
- Recessief X-gebonden: meer mannen aangedaan
- Geen man tot man overgave van de aandoening (zieke vader -> gezonde zonen)
- Door X-inactivatie sprake van mozaïsche -> dragers vaak ook een afwijking
Somatisch mozaïcisme: een deel van de cellen is aangetast (geven dit door aan dochtercellen)
Gonadisch mozaïcisme: ouders hebben normaal fenotype en testen negatief als drager (Mutatie kan
in de geslachtscellen zitten waardoor de nakomelingen het wel hebben).
,32/33 Voorbeeld: D.m.v. een mutatie in meiose kan een Aa vader + AA moeder zorgen voor een aa
kind
Onverwachte overervingspatronen:
Uniparentale disomie: Door een mutatie in meiose kan een Aa vader + AA moeder zorgen voor een
aa kind
- Uniparentale heterodisomie: fout in meiose I
Hierbij heeft iemand het juiste aantal chromosomen en ook weer van één ouder. Hier is
echter een fout in meiose 1, waardoor je niet van één chromosoom van de ouder beide
chromatiden krijgt, maar van de twee verschillende chromosomen van de ouder krijg je
beide één chromatide. Je hebt dus van twee verschillende chromosomen twee chromatiden,
maar wel van maar één ouder.
- Uniparentale isodisomie: fout in meiose II
Hierbij heeft iemand ook het juiste aantal chromosomen, maar heeft één chromosoom met
beide chromatide van één ouder. Hierbij is het zo dat door een fout in meiose II één van de
ouders twee chromatiden heeft doorgegeven in plaats van een, maar doordat dit zelf wordt
opgelost ontstaat wel het juiste aantal chromosomen. Hiervan kan het dus wel zo zijn dat
beide chromatiden van de vader of beide van de moeder afkomstig zijn, en aangedaan. Het
kind kan dan de recessieve aandoening overerven en ziek worden.
Anticipatie: mutaties zijn niet stabiel van generatie op generatie.
- Mutatie kan steeds ernstiger worden, aandoening wordt ernstiger en uit zich eerder met de
generatie
Langer gen (= nu door een mutatie) komt minder ver in gelelektroforese (zo aandoening herkennen)
Spinocerebellaire ataxie: meerdere mutaties die één ziekte veroorzaken.
Mitochondriale overerving:
- Alleen moeder kan het doorgeven (want de eicel zit vol mitochondriën en zaadcel minder)
- Vader kan het wel krijgen, maar niet doorgeven
- Alle kinderen van een vrouw met een mutatie in het mtDNA erven de mutatie over
- Uit zich alleen wanner de heteroplasmie boven de grenswaarde is
- Uitzondering; niet alle moeders geven het door, door heteroplasmie: hierbij heb je zowel
gemuteerde als gezonde mitochondria. Hoe meer gemuteerde, hoe ernstiger de aandoening.
- Homoplasmie: alle mitochondria in een persoon zijn gemuteerd of allemaal gezond.
- Mitochondriële aandoeningen komen alleen tot expressie als de heteroplasmie (%
gemuteerde mtDNA) boven een bepaalde waarde komt of wanneer er sprake is van
homoplasie met een zieke mutatie.
, Hardy-Weinberg
- A = p, a = q
- P+q=1
- AA + Aa + aa / p2 + pq + q2 = 1
- Alleen wanneer; geen mutaties/geen migratie/mutatie geen invloed op de fitness/ grote
populatie (!!, bv. Nederland wel/ klein dorp niet)/ geen fenotype selectie (voordeel bij
bepaald fenotype)
Law of addition = het is het een of het ander, bij optellen altijd 1: (bv. Jongen of meisje)
The law of multiplication = uitkomsten zijn onafhankelijk (bv. Tweeling; jongen en een meisje)
Bayes:
- Prior probability = de kans vooraf, normale kans
- Posterior probability = de kans met daarin factoren van invloed meegenomen. (Bv. de kids)
HC+ PD 22q11 syndroom (hebben wij gemist)
Vroeger ook wel velocardiofaciaal syndroom genoemd.
Ontstaat vaak na een spontane mutatie van de neurale lijst en de kieubogen
Kenmerken: gespleten gehemelte, kleine oren, lange neusbrug, smalle ogen, slappe spieren,
milde ontwikkelingsachterstand, klein gestalte
Vaak psychiatrische problemen, immuunstoornissen of hartaandoeningen
Bij duplicatie zijn er vaak weinig tot geen klachten. Bij deletie wel. Beide ervan dominant
over
HC 04 – Delingsfouten en chromosoomafwijkingen, thema 1
Mitose
→ Produceert dochtercellen voor groei en herstel
→ Identieke dochtercellen, 46 chromosomen met dezelfde genetische informatie
Centromeer: Plek waar twee zusterchromatiden na replicatie bijeengehouden worden
Kinetochoor: Structuur van eiwitten waar de microtubuli zich aan hechten
Microtubili/spoeldraden: Binden zich aan de kinetochoor om de zusterchromatiden uit
elkaar te trekken
Centrosoom: Bestaan uit twee centriolen, centrum vanaf waar de microtubuli zich vormen
Fasen (van de interfase):
- G1 → 1e groeifase (groei van cel inhoud, niet van chromosomen, checkpoint)
- S → DNA-synthese (Chromosomen worden verdubbeld)
- G2 → 2e groeifase (groei van de cel en voorbereiding op mitose, checkpoint)
- G0 → Rustfase (De fase waarin de cellen zitten als ze niet delen)
Mitose in fases:
- Chromosomen worden zichtbaar en spoeldraden vormen zich tussen de centriolen
(profase)
- Spoeldraden verbinden zich met kinetochoor (pro-metafase)
