1
Farmaceutische geneeskunde
2024-2025
Inhoudsopgave
1. Klinische farmacologie en farmacokinetiek
1.1. Basisbegrippen (zie cursus farmacologie)
1.2. Klinische farmacologie bij speciale populaties
1.3. Farmacometrie: PB-PK/PK-PD en farmacokinetiek van de populatie
2. Preklinisch onderzoek en ontwikkeling van geneesmiddelen
2.1. Ontwerp en ontdekking van geneesmiddelen
2.2. Preklinische toxicologie en farmacokinetiek
2.3. Farmaceutische ontwikkeling
3. Klinisch onderzoek en ontwikkeling van geneesmiddelen
3.1. Klinische geneesmiddelenontwikkeling / klinische studies
3.2. Kleine moleculen versus biologische middelen
3.3. Ontwikkeling van vaccins
4. Biostatistiek, gegevensverwerking en rapportage
5. Evaluatie van de veiligheid van geneesmiddelen
5.1. Geneesmiddelenbewaking tijdens de ontwikkeling van geneesmiddelen
5.2. Geneesmiddelenbewaking na commercialisering: toezicht na het in de
handel brengen
6. Regulering in Europese context
6.1. Richtlijnen & regelgeving in klinisch onderzoek
6.2. Goedkeuring van geneesmiddelen en markttoelating
7. Gezondheid, economie en samenleving
7.1. Zorgstelsels en vergoeding
7.2. Drugs & maatschappij
7.3. Medische dienst
, 2
Inhoud
Deel 1: Klinische farmacologie en farmacokinetiek ...................................................... 7
1.1. Basis ..................................................................................................................................... 7
1.2. Farmacologie bij speciale populaties......................................................................... 9
Leerdoel ....................................................................................................................................... 9
Gelimiteerde grootte, extensieve variabiliteit .................................................................. 9
Zelfde concentratie, verschillend (versterking) van effect .........................................10
Ontwikkeling farmacologie: zelfde dosis, andere concentratie .................................10
Absorptie, huid: BSA > permeabiliteit ................................................................................ 11
Absorptie van GM na orale toediening: type van voeding is belangrijk .................. 11
Absorptie van GM na orale toediening: gastrische pH is belangrijk ........................ 12
Body water content .................................................................................................................13
Clearance: hepatisch/renaal ................................................................................................13
Covariantie van drugmetabolisme ......................................................................................13
Fase I en fase II van drugmetabolisme: veel iso-enzymen betrokken ................... 14
Drugmetabolisme en leeftijd ............................................................................................... 14
Allometrie .................................................................................................................................. 14
PK en PD problemen ...............................................................................................................15
Zwangerschap gerelateerde fysiologische veranderingen .........................................15
Amoxicilline clearance: T2, T3 24l/h en postpartum 13 l/h .......................................... 16
Placenta-gerelateerde drugtransfer ................................................................................. 16
Placenta is veel meer complex dan passieve filter....................................................... 16
Voorbeeld: thalidomide ........................................................................................................... 17
Voorbeeld: ethanol tijdens zwangerschap ....................................................................... 17
Voorbeeld: valproaat ............................................................................................................... 17
Lactatie-gerelateerde drugtransfer ................................................................................... 17
Nieuwe labelregels: descriptief ipv. Categorisatie (FDA) ............................................ 17
Zwangerschap gerelateerde veranderingen .................................................................. 18
Lactatie gerelateerde veranderingen ............................................................................... 18
PK en PD bij ouderen .............................................................................................................. 19
Farmacotherapie in ouderen: PD en veiligheid .............................................................. 20
Chronisch nierfalen ................................................................................................................ 20
Farmacokinetiek van nierfalen ............................................................................................ 21
Het ‘ideale’ GM voor nierpatiënt ........................................................................................... 21
, 3
1.3. Farmacometrie: PB-PK/PK-PD en farmacokinetiek van de populatie .......... 22
Waarom hebben we PBPK-modellering nodig - dr Google? ..................................... 22
Bio-stimulatie = wiskunde gebruiken om biologie te begrijpen ............................... 22
Wat is modellering en simulatie? (M en S) ...................................................................... 23
Focus drug development ...................................................................................................... 23
PMX (PKPD), QSP en PBPK .................................................................................................. 23
Physiology-based Pharmacokinetics Modelling ........................................................... 24
Verschil met andere types van PK modellering ............................................................ 25
Perfusie- en permeabiliteit gelimiteerd model ............................................................. 27
PBPK-modellen zijn gebaseerd op uitgebreide fysiologische en biochemische
databases... ............................................................................................................................... 28
Top-down vs. bottom-up aanpak........................................................................................ 28
PBPK workflow ........................................................................................................................ 29
PBPK modellering… ................................................................................................................ 29
Wat is MIDD ............................................................................................................................... 30
Deel 2: Preklinisch onderzoek en ontwikkeling van geneesmiddelen .................. 30
2.1. Ontwerp en ontdekking van geneesmiddelen ....................................................... 30
Introductie ................................................................................................................................. 30
Biologie: doelgerichte of fenotypische ontdekking ....................................................... 32
Hit to lead .................................................................................................................................. 35
2.2. Farmaceutische ontwikkeling .....................................................................................41
Introductie ..................................................................................................................................41
Pre-formulering: fysisch-chemische en biofarmaceutische aspecten ..................43
Formulering en procesontwikkeling .................................................................................50
Injecteerbare systemen voor gecontroleerde afgifte .................................................. 56
Deel 3: Klinisch onderzoek en medicijnontwikkeling .................................................. 61
3.1. Klinische geneesmiddelenontwikkeling / klinische studies .................................... 61
Farmaceutische geneeskunde: de levenscyclus van geneesmiddelen ................... 61
Klinisch onderzoek versus klinische proef..................................................................... 62
Ontwikkelingsproces van geneesmiddelen .................................................................... 62
Niet-klinisch veiligheidsonderzoek ................................................................................... 62
Maximaal aanbevolen startdosis = MRSD ....................................................................... 64
Minimaal verwacht biologisch effectniveau = MABEL ................................................. 66
Fase I-studie ............................................................................................................................ 67
, 4
Fase IIa(IIb) studies: eerste naar doelpopulatie ............................................................ 68
Fase III-studies: bevestiging van werkzaamheid en veiligheid ................................ 70
Van studieplan naar protocol ............................................................................................... 71
Eindpunten van de studie ...................................................................................................... 71
Eindpunten van de studie ...................................................................................................... 71
Van studieplan naar protocol .............................................................................................. 73
Ontwerp van de proef ............................................................................................................ 74
Fase IV: toezicht na het in de handel brengen ............................................................... 77
Ruimte voor verbetering klassieke aanpak .................................................................... 78
Alternatieve strategieën ....................................................................................................... 79
Studie design: hiërarchie & level van bewijs ..................................................................83
Trial design: Criteria voor studie classificatie ................................................................ 86
3.2. Verschillen tussen small moleculen en biologicals ................................................ 88
Grootte en complexiteit ........................................................................................................ 88
Biologicals zijn niet zomaar ‘grote chemicaliën’ .......................................................... 88
Biologicals ................................................................................................................................ 88
Antilichamen = immunoglobulines (Ig) ............................................................................. 89
3.3. Vaccin ontwikkeling ....................................................................................................... 96
Wat is een vaccin?................................................................................................................... 96
Verschil tussen geneesmiddelen & vaccins ................................................................... 96
Waarom vaccins ontwikkelen?............................................................................................ 97
Vaccintypes ............................................................................................................................... 97
Preklinische studies ............................................................................................................. 103
Types van studies die uitgevoerd moeten worden...................................................... 103
Klinische studies ................................................................................................................... 103
Farmacovigilantie.................................................................................................................. 105
Obstakels in vaccinontwikkeling ...................................................................................... 105
Obstakels in vaccinontwikkeling 2................................................................................... 106
Werkingsmechanisme van adjuvans ................................................................................ 112
Therapeutische vaccins........................................................................................................ 112
Therapeutische vaccins voor kanker ............................................................................... 112
Aanbevelingen: introductie van nieuwe vaccins ........................................................... 113
Aanbevelingen: introductie van nieuwe vaccins: België ............................................ 113
Vaccinatieschema volwassenen in België ..................................................................... 113
, 5
Implementatie van vaccinatieprogramma’s ................................................................... 113
Deel 4 / .................................................................................................................................... 114
Deel 5 ....................................................................................................................................... 114
5.1. Farmacovigilantie .......................................................................................................... 114
Introductie ................................................................................................................................ 114
Definities ................................................................................................................................... 115
Pre- en postmarketing ......................................................................................................... 115
Pre-registratie: GCP vereisten voor farmacovigilantie .............................................. 115
Data Safety Monitoring Board ............................................................................................ 119
Pre- en post marketing ....................................................................................................... 120
Causaliteitsbeoordeling (pre-registratie) ..................................................................... 123
Deel 6 ...................................................................................................................................... 125
6.1. Richtlijnen en regulaties in klinisch onderzoek: een overzicht ............................ 125
Content ..................................................................................................................................... 125
Leren uit evenementen in het verleden ..........................................................................126
6.2. Drugtoelating en markt autorisatie .............................................................................. 132
Inhoud ....................................................................................................................................... 132
Welke andere, non-regelgevende instanties hebben een impact? ........................ 133
Impact van regulaties op MA? ........................................................................................... 134
Obligatie van trial te includeren in publieke database .............................................. 134
EUDRA-CT studies ................................................................................................................ 134
Binnen de EU: GDPR en impact op klinische studies ................................................. 135
European Medicines Agency.............................................................................................. 135
Humane medicijnen, HM ..................................................................................................... 138
Market approval .................................................................................................................... 138
Development van een medicinaal product (centrale procedure) ........................... 138
Fase III ...................................................................................................................................... 138
European Medicines Agency.............................................................................................. 139
CTD (Common Technical Document) / eCTD ................................................................. 139
Orphan medicijnen................................................................................................................. 141
CMA = Conditional marketing authorisation ................................................................. 142
AT = advanced therapies ..................................................................................................... 143
RMP = risk management plannen .................................................................................... 143
MA: gunstige baten/risicoverhouding vereist............................................................... 144
, 6
Biosimilars .............................................................................................................................. 144
Definitie innovatie? ............................................................................................................... 144
COI en DOI ................................................................................................................................ 145
Adverteren voor GM? ........................................................................................................... 145
Publiciteit ................................................................................................................................. 145
Promotie .................................................................................................................................. 145
Off-label ................................................................................................................................... 146
Deel 7: Gezondheid, economie en samenleving ......................................................... 146
7.1. Zorgstelsels en vergoeding....................................................................................... 146
Geschiedenis: Bismarck en Beveridge ........................................................................... 146
Financiering van gezondheidszorg in België ................................................................ 147
RIZIV .......................................................................................................................................... 147
Terugbetaling: basis ............................................................................................................. 148
7.2. Drugs en maatschappij ............................................................................................... 148
Van chemisch bestanddeel… naar behandeling ........................................................... 148
Regulerende instanties – nationale wetgeving ............................................................ 148
Voorschriften .......................................................................................................................... 155
Geneesmiddel distributie .................................................................................................... 159
Informatie over geneesmiddelen ..................................................................................... 162
Geneesmiddelen behandeling ........................................................................................... 163
7.3. Medische dienst ................................................................................................................. 164
Medicijnontwikkeling – een hoog gereguleerd en lang proces .............................. 165
Bronnen van innovatie ......................................................................................................... 166
Globaal naar lokaal .............................................................................................................. 166
Klinische trial programma ................................................................................................. 166
Rol van medisch departement in klinische development ......................................... 167
Farmaceutische R&D: uitval............................................................................................... 167
Registratie nieuw product: Europees effort (rol EMA) .............................................. 167
EMA bewaakt continu de veiligheid van een geneesmiddel de rol van PRAC .... 168
Toegang: De laatste hobbel voor het beschikbaar maken van een nieuw
geneesmiddel voor patiënten - De rol van HTA's ........................................................ 168
, 7
Deel 1: Klinische farmacologie en farmacokinetiek
1.1. Basis
- Farmaceutische klassen:
o Eerste golf: symptomatisch => small molecules
▪ Screen een groot nummer van compounds
▪ 1 molecule met hoge affiniteit voor 1 target
▪ Pas op: off-target effecten/toxiciteit
▪ Vb. statines
▪ Bruikbare GM maar off-target effecten
o Tweede golf: disease modifying => biologicals
▪ Ontworpen op basis van target => off-target effecten kunnen
verklaard worden door herkenning door lichaam
▪ Minder off-target effecten lichaam kan dit als ‘vreemd’ proteïne
zien dus ontwikkeling van AL hiertegen
▪ Beinvloeden receptor expressie
▪ Vb. PCSK9 inhibitors = mAbs (-mab)
mAbs binden aan PCSK9 => verminderde
afbraak van LDL-R => lager cholesterol level
efficiënter dan statines & minder frequent
toedienen => ongeveer 40% afname in LDL-
levels
o Derde golf: nu => potentieel transformationeel genetic medicine (ATMPs)
▪ ATMP = Advanced Therapy Medicinal Products => potentieel
transformeren naar gezonde personen
▪ Behandelt/moduleert onderliggende oorzaak
▪ siRNA, gentherapie,…
▪ Vaak zeldzame ziekten/genetische oorzaak
▪ mRNA gebaseerde vaccins: het induceren van de endogene
productie van niet-zelf-eiwitten door toediening van "synthetisch"
mRNA
• Doel = endogene expressie van een "viraal" antigeen
waartegen een immuunrespons wordt opgewekt.
, 8
▪ Nadeel = duur
- Drug levenscyclus:
o Drug discovery:
▪ Target selectie, validatie, zoek voor & selecteer een NME
o Drug development:
▪ Preklinisch/non-klinisch:
• Non-klinische ADME
• Toxicologie/veiligheid farmacologie
• Farmaceutische ontwikkeling
▪ Klinische development: fase 1, 2 en 3
o 3 periodes:
▪ Early fase: deze fase kost geld
▪ Middelste fase: hierbij wordt er geld verdiend
▪ Late fase: hierbij beginnen de inkomen te dalen vanwege de
ontwikkeling van generieken etc.
o Duurt 10-15j om een GM op de markt te krijgen => uiteindelijk kan het GM
van de markt verdwijnen omdat er betere alternatieven bestaan
- Drug development proces:
o Non-klinisch onderzoek
o Klinische studies
o Post-goedkeuring
, 9
1.2. Farmacologie bij speciale populaties
A. Ontwikkelingsfarmacologie in neonaten en kinderen: gelimiteerde grootte,
extensieve variabiliteit
Leerdoel
- Belicht aspecten van farmacokinetiek en farmacodynamiek (+ veiligheid) bij
kinderen en illustreert de relevantie ervan in klinische studies
Legt het belang van PK en PD uit in kindergeneeskunde => bij
kinderen verschillen zowel de opname, verdeling,
metabolisme en eliminatie van GM (PK) en uiteindelijke
effecten ervan op het lichaam (PD) van die bij volwassenen
PK: vooral pasgeborenen hebben een andere lichaamswater-
vetverdeling, minder ontwikkelde lever-& nierfunctie =>
andere verwerking van GM
PD: gevoeligheid voor bepaalde medicijnen kan verschillen,
bijvoorbeeld door een onvolledig ontwikkelde bloed-
hersenbarrière of hormonale invloeden. Hierdoor kunnen
kinderen gevoeliger zijn voor bepaalde bijwerkingen of
toxiciteit. = SLECHT voorspelbaar
Gelimiteerde grootte, extensieve variabiliteit
- Uitspraak: a child is not (just) a small adult, a newborn is not (just) a small child
o Kinderen zijn geen kleine volwassenen: hebben een andere
lichaamsverdeling van water en vet, onvolgroeide lever-& nierfunctie en
veranderde gevoeligheid voor GM => GM werken anders dan bij
volwassenen dus is een aanpassing in dosering & keuze vereist
o Pasgeborenen zijn geen kleine kinderen: Pasgeborenen hebben nog
onvolgroeide organen, een onderontwikkeld immuunsysteem en een onrijp
zenuwstelsel => nog gevoeliger voor bepaalde medicijnen en ziekten dan
oudere kinderen
- Veel GM zijn ontwikkeld obv. een ‘volwassenziekte’ => kinderen zijn kleiner dus
dosis moet sowieso verlaagd worden
, 10
Zelfde concentratie, verschillend (versterking) van effect
- Sensitiviteit kan verschillen tussen kinderen & volwassenen
o EC50 en EC90 (effectieve concentratie) zijn compleet verschillend => bv.
antiaritmica
o Bij kinderen kan sensitiviteit voor GM of stoffen zoals isoproterenol
verschillen door ontwikkeling-gerelateerde veranderingen in receptoren,
ionenkanalen en signaaltransductie
- Voorbeeld: epileptogenese in immature hersenen: mechanismen
o GABA kanaal functioneert helemaal anders in pasgeborenen => normaal
werkt activatie van GABA kanaal inhiberend, terwijl bij pasgeborenen de
activatie van dit kanaal activerend
- Bijwerkingen zoals sedatie, vermoeidheid zijn ook veel meer voorkomend in
volwassenheid
Ontwikkeling farmacologie: zelfde dosis, andere concentratie
- PK (ADME) wordt bij neonaten beïnvloed door verschillende factoren => cruciaal
want neonaten hebben een andere verwerking dan volwassenen; beïnvloedt de
dosering & werkzaamheid
o Absorptie:
▪ Gastrische pH (bij neonaten is de maag minder zuur, wat de
oplosbaarheid en opname van sommige medicijnen kan veranderen)
▪ Dieet (voeding (bv. moedermelk vs. formulevoeding) beïnvloedt de
gastro-intestinale motiliteit en enzymactiviteit)
Farmaceutische geneeskunde
2024-2025
Inhoudsopgave
1. Klinische farmacologie en farmacokinetiek
1.1. Basisbegrippen (zie cursus farmacologie)
1.2. Klinische farmacologie bij speciale populaties
1.3. Farmacometrie: PB-PK/PK-PD en farmacokinetiek van de populatie
2. Preklinisch onderzoek en ontwikkeling van geneesmiddelen
2.1. Ontwerp en ontdekking van geneesmiddelen
2.2. Preklinische toxicologie en farmacokinetiek
2.3. Farmaceutische ontwikkeling
3. Klinisch onderzoek en ontwikkeling van geneesmiddelen
3.1. Klinische geneesmiddelenontwikkeling / klinische studies
3.2. Kleine moleculen versus biologische middelen
3.3. Ontwikkeling van vaccins
4. Biostatistiek, gegevensverwerking en rapportage
5. Evaluatie van de veiligheid van geneesmiddelen
5.1. Geneesmiddelenbewaking tijdens de ontwikkeling van geneesmiddelen
5.2. Geneesmiddelenbewaking na commercialisering: toezicht na het in de
handel brengen
6. Regulering in Europese context
6.1. Richtlijnen & regelgeving in klinisch onderzoek
6.2. Goedkeuring van geneesmiddelen en markttoelating
7. Gezondheid, economie en samenleving
7.1. Zorgstelsels en vergoeding
7.2. Drugs & maatschappij
7.3. Medische dienst
, 2
Inhoud
Deel 1: Klinische farmacologie en farmacokinetiek ...................................................... 7
1.1. Basis ..................................................................................................................................... 7
1.2. Farmacologie bij speciale populaties......................................................................... 9
Leerdoel ....................................................................................................................................... 9
Gelimiteerde grootte, extensieve variabiliteit .................................................................. 9
Zelfde concentratie, verschillend (versterking) van effect .........................................10
Ontwikkeling farmacologie: zelfde dosis, andere concentratie .................................10
Absorptie, huid: BSA > permeabiliteit ................................................................................ 11
Absorptie van GM na orale toediening: type van voeding is belangrijk .................. 11
Absorptie van GM na orale toediening: gastrische pH is belangrijk ........................ 12
Body water content .................................................................................................................13
Clearance: hepatisch/renaal ................................................................................................13
Covariantie van drugmetabolisme ......................................................................................13
Fase I en fase II van drugmetabolisme: veel iso-enzymen betrokken ................... 14
Drugmetabolisme en leeftijd ............................................................................................... 14
Allometrie .................................................................................................................................. 14
PK en PD problemen ...............................................................................................................15
Zwangerschap gerelateerde fysiologische veranderingen .........................................15
Amoxicilline clearance: T2, T3 24l/h en postpartum 13 l/h .......................................... 16
Placenta-gerelateerde drugtransfer ................................................................................. 16
Placenta is veel meer complex dan passieve filter....................................................... 16
Voorbeeld: thalidomide ........................................................................................................... 17
Voorbeeld: ethanol tijdens zwangerschap ....................................................................... 17
Voorbeeld: valproaat ............................................................................................................... 17
Lactatie-gerelateerde drugtransfer ................................................................................... 17
Nieuwe labelregels: descriptief ipv. Categorisatie (FDA) ............................................ 17
Zwangerschap gerelateerde veranderingen .................................................................. 18
Lactatie gerelateerde veranderingen ............................................................................... 18
PK en PD bij ouderen .............................................................................................................. 19
Farmacotherapie in ouderen: PD en veiligheid .............................................................. 20
Chronisch nierfalen ................................................................................................................ 20
Farmacokinetiek van nierfalen ............................................................................................ 21
Het ‘ideale’ GM voor nierpatiënt ........................................................................................... 21
, 3
1.3. Farmacometrie: PB-PK/PK-PD en farmacokinetiek van de populatie .......... 22
Waarom hebben we PBPK-modellering nodig - dr Google? ..................................... 22
Bio-stimulatie = wiskunde gebruiken om biologie te begrijpen ............................... 22
Wat is modellering en simulatie? (M en S) ...................................................................... 23
Focus drug development ...................................................................................................... 23
PMX (PKPD), QSP en PBPK .................................................................................................. 23
Physiology-based Pharmacokinetics Modelling ........................................................... 24
Verschil met andere types van PK modellering ............................................................ 25
Perfusie- en permeabiliteit gelimiteerd model ............................................................. 27
PBPK-modellen zijn gebaseerd op uitgebreide fysiologische en biochemische
databases... ............................................................................................................................... 28
Top-down vs. bottom-up aanpak........................................................................................ 28
PBPK workflow ........................................................................................................................ 29
PBPK modellering… ................................................................................................................ 29
Wat is MIDD ............................................................................................................................... 30
Deel 2: Preklinisch onderzoek en ontwikkeling van geneesmiddelen .................. 30
2.1. Ontwerp en ontdekking van geneesmiddelen ....................................................... 30
Introductie ................................................................................................................................. 30
Biologie: doelgerichte of fenotypische ontdekking ....................................................... 32
Hit to lead .................................................................................................................................. 35
2.2. Farmaceutische ontwikkeling .....................................................................................41
Introductie ..................................................................................................................................41
Pre-formulering: fysisch-chemische en biofarmaceutische aspecten ..................43
Formulering en procesontwikkeling .................................................................................50
Injecteerbare systemen voor gecontroleerde afgifte .................................................. 56
Deel 3: Klinisch onderzoek en medicijnontwikkeling .................................................. 61
3.1. Klinische geneesmiddelenontwikkeling / klinische studies .................................... 61
Farmaceutische geneeskunde: de levenscyclus van geneesmiddelen ................... 61
Klinisch onderzoek versus klinische proef..................................................................... 62
Ontwikkelingsproces van geneesmiddelen .................................................................... 62
Niet-klinisch veiligheidsonderzoek ................................................................................... 62
Maximaal aanbevolen startdosis = MRSD ....................................................................... 64
Minimaal verwacht biologisch effectniveau = MABEL ................................................. 66
Fase I-studie ............................................................................................................................ 67
, 4
Fase IIa(IIb) studies: eerste naar doelpopulatie ............................................................ 68
Fase III-studies: bevestiging van werkzaamheid en veiligheid ................................ 70
Van studieplan naar protocol ............................................................................................... 71
Eindpunten van de studie ...................................................................................................... 71
Eindpunten van de studie ...................................................................................................... 71
Van studieplan naar protocol .............................................................................................. 73
Ontwerp van de proef ............................................................................................................ 74
Fase IV: toezicht na het in de handel brengen ............................................................... 77
Ruimte voor verbetering klassieke aanpak .................................................................... 78
Alternatieve strategieën ....................................................................................................... 79
Studie design: hiërarchie & level van bewijs ..................................................................83
Trial design: Criteria voor studie classificatie ................................................................ 86
3.2. Verschillen tussen small moleculen en biologicals ................................................ 88
Grootte en complexiteit ........................................................................................................ 88
Biologicals zijn niet zomaar ‘grote chemicaliën’ .......................................................... 88
Biologicals ................................................................................................................................ 88
Antilichamen = immunoglobulines (Ig) ............................................................................. 89
3.3. Vaccin ontwikkeling ....................................................................................................... 96
Wat is een vaccin?................................................................................................................... 96
Verschil tussen geneesmiddelen & vaccins ................................................................... 96
Waarom vaccins ontwikkelen?............................................................................................ 97
Vaccintypes ............................................................................................................................... 97
Preklinische studies ............................................................................................................. 103
Types van studies die uitgevoerd moeten worden...................................................... 103
Klinische studies ................................................................................................................... 103
Farmacovigilantie.................................................................................................................. 105
Obstakels in vaccinontwikkeling ...................................................................................... 105
Obstakels in vaccinontwikkeling 2................................................................................... 106
Werkingsmechanisme van adjuvans ................................................................................ 112
Therapeutische vaccins........................................................................................................ 112
Therapeutische vaccins voor kanker ............................................................................... 112
Aanbevelingen: introductie van nieuwe vaccins ........................................................... 113
Aanbevelingen: introductie van nieuwe vaccins: België ............................................ 113
Vaccinatieschema volwassenen in België ..................................................................... 113
, 5
Implementatie van vaccinatieprogramma’s ................................................................... 113
Deel 4 / .................................................................................................................................... 114
Deel 5 ....................................................................................................................................... 114
5.1. Farmacovigilantie .......................................................................................................... 114
Introductie ................................................................................................................................ 114
Definities ................................................................................................................................... 115
Pre- en postmarketing ......................................................................................................... 115
Pre-registratie: GCP vereisten voor farmacovigilantie .............................................. 115
Data Safety Monitoring Board ............................................................................................ 119
Pre- en post marketing ....................................................................................................... 120
Causaliteitsbeoordeling (pre-registratie) ..................................................................... 123
Deel 6 ...................................................................................................................................... 125
6.1. Richtlijnen en regulaties in klinisch onderzoek: een overzicht ............................ 125
Content ..................................................................................................................................... 125
Leren uit evenementen in het verleden ..........................................................................126
6.2. Drugtoelating en markt autorisatie .............................................................................. 132
Inhoud ....................................................................................................................................... 132
Welke andere, non-regelgevende instanties hebben een impact? ........................ 133
Impact van regulaties op MA? ........................................................................................... 134
Obligatie van trial te includeren in publieke database .............................................. 134
EUDRA-CT studies ................................................................................................................ 134
Binnen de EU: GDPR en impact op klinische studies ................................................. 135
European Medicines Agency.............................................................................................. 135
Humane medicijnen, HM ..................................................................................................... 138
Market approval .................................................................................................................... 138
Development van een medicinaal product (centrale procedure) ........................... 138
Fase III ...................................................................................................................................... 138
European Medicines Agency.............................................................................................. 139
CTD (Common Technical Document) / eCTD ................................................................. 139
Orphan medicijnen................................................................................................................. 141
CMA = Conditional marketing authorisation ................................................................. 142
AT = advanced therapies ..................................................................................................... 143
RMP = risk management plannen .................................................................................... 143
MA: gunstige baten/risicoverhouding vereist............................................................... 144
, 6
Biosimilars .............................................................................................................................. 144
Definitie innovatie? ............................................................................................................... 144
COI en DOI ................................................................................................................................ 145
Adverteren voor GM? ........................................................................................................... 145
Publiciteit ................................................................................................................................. 145
Promotie .................................................................................................................................. 145
Off-label ................................................................................................................................... 146
Deel 7: Gezondheid, economie en samenleving ......................................................... 146
7.1. Zorgstelsels en vergoeding....................................................................................... 146
Geschiedenis: Bismarck en Beveridge ........................................................................... 146
Financiering van gezondheidszorg in België ................................................................ 147
RIZIV .......................................................................................................................................... 147
Terugbetaling: basis ............................................................................................................. 148
7.2. Drugs en maatschappij ............................................................................................... 148
Van chemisch bestanddeel… naar behandeling ........................................................... 148
Regulerende instanties – nationale wetgeving ............................................................ 148
Voorschriften .......................................................................................................................... 155
Geneesmiddel distributie .................................................................................................... 159
Informatie over geneesmiddelen ..................................................................................... 162
Geneesmiddelen behandeling ........................................................................................... 163
7.3. Medische dienst ................................................................................................................. 164
Medicijnontwikkeling – een hoog gereguleerd en lang proces .............................. 165
Bronnen van innovatie ......................................................................................................... 166
Globaal naar lokaal .............................................................................................................. 166
Klinische trial programma ................................................................................................. 166
Rol van medisch departement in klinische development ......................................... 167
Farmaceutische R&D: uitval............................................................................................... 167
Registratie nieuw product: Europees effort (rol EMA) .............................................. 167
EMA bewaakt continu de veiligheid van een geneesmiddel de rol van PRAC .... 168
Toegang: De laatste hobbel voor het beschikbaar maken van een nieuw
geneesmiddel voor patiënten - De rol van HTA's ........................................................ 168
, 7
Deel 1: Klinische farmacologie en farmacokinetiek
1.1. Basis
- Farmaceutische klassen:
o Eerste golf: symptomatisch => small molecules
▪ Screen een groot nummer van compounds
▪ 1 molecule met hoge affiniteit voor 1 target
▪ Pas op: off-target effecten/toxiciteit
▪ Vb. statines
▪ Bruikbare GM maar off-target effecten
o Tweede golf: disease modifying => biologicals
▪ Ontworpen op basis van target => off-target effecten kunnen
verklaard worden door herkenning door lichaam
▪ Minder off-target effecten lichaam kan dit als ‘vreemd’ proteïne
zien dus ontwikkeling van AL hiertegen
▪ Beinvloeden receptor expressie
▪ Vb. PCSK9 inhibitors = mAbs (-mab)
mAbs binden aan PCSK9 => verminderde
afbraak van LDL-R => lager cholesterol level
efficiënter dan statines & minder frequent
toedienen => ongeveer 40% afname in LDL-
levels
o Derde golf: nu => potentieel transformationeel genetic medicine (ATMPs)
▪ ATMP = Advanced Therapy Medicinal Products => potentieel
transformeren naar gezonde personen
▪ Behandelt/moduleert onderliggende oorzaak
▪ siRNA, gentherapie,…
▪ Vaak zeldzame ziekten/genetische oorzaak
▪ mRNA gebaseerde vaccins: het induceren van de endogene
productie van niet-zelf-eiwitten door toediening van "synthetisch"
mRNA
• Doel = endogene expressie van een "viraal" antigeen
waartegen een immuunrespons wordt opgewekt.
, 8
▪ Nadeel = duur
- Drug levenscyclus:
o Drug discovery:
▪ Target selectie, validatie, zoek voor & selecteer een NME
o Drug development:
▪ Preklinisch/non-klinisch:
• Non-klinische ADME
• Toxicologie/veiligheid farmacologie
• Farmaceutische ontwikkeling
▪ Klinische development: fase 1, 2 en 3
o 3 periodes:
▪ Early fase: deze fase kost geld
▪ Middelste fase: hierbij wordt er geld verdiend
▪ Late fase: hierbij beginnen de inkomen te dalen vanwege de
ontwikkeling van generieken etc.
o Duurt 10-15j om een GM op de markt te krijgen => uiteindelijk kan het GM
van de markt verdwijnen omdat er betere alternatieven bestaan
- Drug development proces:
o Non-klinisch onderzoek
o Klinische studies
o Post-goedkeuring
, 9
1.2. Farmacologie bij speciale populaties
A. Ontwikkelingsfarmacologie in neonaten en kinderen: gelimiteerde grootte,
extensieve variabiliteit
Leerdoel
- Belicht aspecten van farmacokinetiek en farmacodynamiek (+ veiligheid) bij
kinderen en illustreert de relevantie ervan in klinische studies
Legt het belang van PK en PD uit in kindergeneeskunde => bij
kinderen verschillen zowel de opname, verdeling,
metabolisme en eliminatie van GM (PK) en uiteindelijke
effecten ervan op het lichaam (PD) van die bij volwassenen
PK: vooral pasgeborenen hebben een andere lichaamswater-
vetverdeling, minder ontwikkelde lever-& nierfunctie =>
andere verwerking van GM
PD: gevoeligheid voor bepaalde medicijnen kan verschillen,
bijvoorbeeld door een onvolledig ontwikkelde bloed-
hersenbarrière of hormonale invloeden. Hierdoor kunnen
kinderen gevoeliger zijn voor bepaalde bijwerkingen of
toxiciteit. = SLECHT voorspelbaar
Gelimiteerde grootte, extensieve variabiliteit
- Uitspraak: a child is not (just) a small adult, a newborn is not (just) a small child
o Kinderen zijn geen kleine volwassenen: hebben een andere
lichaamsverdeling van water en vet, onvolgroeide lever-& nierfunctie en
veranderde gevoeligheid voor GM => GM werken anders dan bij
volwassenen dus is een aanpassing in dosering & keuze vereist
o Pasgeborenen zijn geen kleine kinderen: Pasgeborenen hebben nog
onvolgroeide organen, een onderontwikkeld immuunsysteem en een onrijp
zenuwstelsel => nog gevoeliger voor bepaalde medicijnen en ziekten dan
oudere kinderen
- Veel GM zijn ontwikkeld obv. een ‘volwassenziekte’ => kinderen zijn kleiner dus
dosis moet sowieso verlaagd worden
, 10
Zelfde concentratie, verschillend (versterking) van effect
- Sensitiviteit kan verschillen tussen kinderen & volwassenen
o EC50 en EC90 (effectieve concentratie) zijn compleet verschillend => bv.
antiaritmica
o Bij kinderen kan sensitiviteit voor GM of stoffen zoals isoproterenol
verschillen door ontwikkeling-gerelateerde veranderingen in receptoren,
ionenkanalen en signaaltransductie
- Voorbeeld: epileptogenese in immature hersenen: mechanismen
o GABA kanaal functioneert helemaal anders in pasgeborenen => normaal
werkt activatie van GABA kanaal inhiberend, terwijl bij pasgeborenen de
activatie van dit kanaal activerend
- Bijwerkingen zoals sedatie, vermoeidheid zijn ook veel meer voorkomend in
volwassenheid
Ontwikkeling farmacologie: zelfde dosis, andere concentratie
- PK (ADME) wordt bij neonaten beïnvloed door verschillende factoren => cruciaal
want neonaten hebben een andere verwerking dan volwassenen; beïnvloedt de
dosering & werkzaamheid
o Absorptie:
▪ Gastrische pH (bij neonaten is de maag minder zuur, wat de
oplosbaarheid en opname van sommige medicijnen kan veranderen)
▪ Dieet (voeding (bv. moedermelk vs. formulevoeding) beïnvloedt de
gastro-intestinale motiliteit en enzymactiviteit)
