Levenscyclus van geneesmiddelen
INLEIDING
WAT?
Levenscyclus v/e GM ® van molecule in proefbuis tot commercieel preparaat ® verschillende
stadia tijdens de ontwikkeling v/e GM
DEFINITIE GM
- Eenvoudige of samengestelde substantie met therapeutische of profylactische
eigenschappen t.o.v. ziekten bij mens/dier
- Eenvoudige of samengestelde substantie die aan mens/dier kan worden toegediend om
medische diagnose te stellen of om organische functie te herstellen, verbeteren of wijzigen
o Verbeteren van gezondheid v/d patiënt
o Verhogen v/d levensverwachting
WERKING GM
Molecule werkt in op bepaalde plaats in biologisch proces zodat een specifiek mechanisme
gestimuleerd/geïnhibeerd wordt ® herstellen v/h evenwicht dat verstoord is door ziekte ®
opwekken van therapeutische/profylactische respons
Receptor + agonist ® stimulatie, effect
Receptor + antagonist ® geen stimulatie/effect (inhibitie)
Vb. Acetylsalicylzuur (ASA, Aspirine) ® Anti-inflammatoir (ontstekingsremmend), anti-pyretisch
(koortsverlagend), analgetisch (pijnstillend)
o Infectie /weefselbeschadiging ® vrijstelling v arachidonzuur ® cyclo-oxygenase
(enzym) ® prostaglandines ® veroorzaken koorts en maken pijnreceptoren gevoeliger
o ASA zal inwerken op enzym ® inhiberen effect op prostaglandines
STADIA TIJDENS GENEESMIDDELONTWIKKELING
ONTDEKKING V/H GM
® Identificeren van component met therapeutische of profylactische activiteit t.o.v. bepaalde
aandoening
- Toeval
o Penicilline (Flemming, 1927)
o Nevenwerking van molecule kan op termijn uitgroeien tot goede toepassing
o ASA voor antistollende eigenschappen (preventie hartinfarct)
o Viagra (Sildenafyl): oorspronkelijk onderzocht vor cardiovasculaire ziekten,
verhelpen van erectiestoornissen als nevenwerking
o Disulfram (alcoholverslaving ® je voelt je niet goed als je het combineert met
alcohol), werd vroeger gebruikt als weekmaker bij leer)
o Nitroglycerine (vaatverwijdend, behandeling van angina pectoris)
- Planten met geneeskrachtige werking (isolatie en identificatie v actieve component)
o Vb. Kinine, morfine, cocaïne, digoxine, warfarine, curare
, - Aanpassen v bestaande molecule
o Versterken van eigen patent/omzeilen van concurrent (sleutelen aan moleculen,
andere zijgroepen enz. toevoegen om bv. kwaliteit te verbeteren of economisch om
deel markt in te nemen)
o Vb. Statines (verlagen van cholesterol-gehalte)
Lovastatin, pravastatin, simvastatin (hebben allemaal gelijkaardige structuren)
- Trial & error
o Target identification
® Identificatie v biologische target voor specifieke ziekte
® Kennis v ‘biologische pathway’ van ziektes noodzakelijk ® interactie met
target om therapeutisch effect uit te lokken
o Screening v moleculen
® Is er interactie tss molecule en verschillende targets? (Target moet eenvoudig
zijn: eiwit, cel-/weefselstructuur, want moeten groot aantal kunnen screenen)
Belangrijk om te weten wat target is v/e GM, waarmee het moet interfereren
® Bibliotheek van moleculen t.o.v. verschillende targets (cardiovasculair,
antibacterieel, antiviraal …)
o Lead identification
® Identificatie v moleculen met voldoende potentieel (= startmoleculen),
moleculen met grootste effect ® verdere ontwikkeling
o Lead optimization
® Aanpassen v structuur v/d lead om eigenschappen v/h kandidaat-
geneesmiddel te optimaliseren (activiteit, toxiciteit, opnamen…) ® component
maken dat maximaal gaat interageren
® Selectie van moleculen met hoogste potentieel voor volgende stappen v/h
ontwikkelingsproces ® later moet je dan maar een lage concentratie toevoegen
® Kleine veranderingen kunnen zorgen voor grotere veranderingen qua
therapeutisch effect
® Waarom? Later lage concentratie toevoegen
® Vb. Corticosteroïden
Clobetasol propionaat (zeer sterk werkzaam, 0,5 mg/g crème)
Betamethasone dipropionaat (zeer sterk werkzaam)
Fluticansonpropionaat (sterk werkzaam)
Hydrocortisone (zwak werkzaam, 5-10 mg/g crème)
- Rationele geneesmiddelontwikkeling
o Identificatie van 3D-structuur v target
® Specifieke synthese v molecule welke kan binden aan target
® Sleutel (GM) – slot (receptor) principe
- 3D structuur v proteïne identificeren zodat het GM perfect past
- STAP 1: weten welk slot (proteïne) je hebt om dan gepaste sleutel te vinden
- STAP 2: proteïne isoleren en karakteriseren (Welke molecule moeten we
ontwikkelen die past?)
SYNTHESE/ISOLATIE VAN GM
= Productie van GM in voldoende hoeveelheden op een economische rendabele manier
, Isolatie v werkzame component(en),
structuuropheldering en (semi)-synthese
Oorsprong geneesmiddelen: - Digitalis-planten ® digoxine, digitoxine ® hartklachten
o Chemische synthese - Wilgenbast, moerasspirea ® acetylsalicylzuur
® Totaal synthese
® Semi-synthese
o Natuurlijke oorsprong
® Planten (morfine, kinine, taxol, artemisine)
® Dieren (insuline, heparine, groeihormoon)
® Mineralen (magnesium, fosfaten)
Van wilgenschors tot aspirine
® Aspirine synthetisch maken i.p.v. te extraheren uit wilgenbast
TOXICITEIT
= Evalueren v/d veiligheid voor toediening aan de mens
- Ideaal GM: molecule met hoge affiniteit & hoge
selectiviteit voor target ® lage GM dosis & minimaal risico
op nevenwerkingen (hoge therapeutische index)
o Hoge affiniteit = bindt heel gemakkelijk aan
receptor
o Hoge selectiviteit = binden vooral op receptoren
waarop ze moeten binden
- Blauwe curve is wat we willen & rode niet, moeten zo ver mogelijk uit elkaar liggen
Afstand tss beide = therapeutische index
- Toxiciteit na éénmalige toediening & langdurig chronisch gebruik ® acute, subacute en
chronische toxiciteit
o Carcinogeniciteit: Induceert molecule tumoren?
- Langdurige toediening van dagelijkse dosis aan muizen en ratten
o Mutageniciteit: Veroorzaakt molecule genetische schade? (Vb. mutatie)
- In-vitro (cellijnen) + in-vivo (proefdieren)
o Teratogeniciteit: Veroorzaakt molecule schade op ongeboren kind? (Effect op
embryonale ontwikkeling) ® Softenon problematiek (was normaal voor
ochtendmisselijkheid, maar zorgde bij baby’s voor verkorte ledematen)
- Ter bescherming van ongeboren kind, m.b.v. proefdieren: effect op embryonale
ontwikkeling
o Effect op vruchtbaarheid
o Irritatie, allergie (toxiciteit moet niet altijd zo extreem zijn)
FORMULATIE
= Verwerken v/e actieve molecule in een voor patiënt gebruikbare vorm
- GM + hulpstoffen (zorgt ervoor dat het aan de patiënt kan toegediend worden, ook voor
stabiliteit)
o Inwendig/uitwendig gebruik
o Orale/parentale toediening
o Lokaal/systemisch effect
- Doseringsvorm zorgt voor:
o Vlotte inname v exacte GM dosis door de patiënt
® Patiënt moet niet meer zelf dingen afwegen
, o Opname v/d molecule uit gastro-intestinaal systeem (oplosbaarheid v GM!!) ® Als
GM niet in opl. gaat, zal het niet worden opgenomen) ® transportatie via
bloedsomloop ® bereiken van vereiste concentratie t.h.v. plaats waar molecule
effect uitoefent
o ‘Patient compliance’: manier waarop het wordt toegediend aan patiënt, moeten
worden aanvaard door patiënt
= Geschikte doseringsvorm voor geschikte doelgroep
- Vb. voor volwassenen beter pilletjes nemen, voor kinderen beter suppo
o Stabiliteit GM ® uitvoeren stabiliteitsstudies voor bepalen ‘shelf life’ en
bewaaromstandigheden
- Men moet zorgen dat GM voor lange tijd stabiel zal blijven
- Vb. ASA in vloeibare vorm zal veel te snel afbreken, in droge en tabletvorm lang
genoeg stabiel
FARMACODYNAMIEK (PD) /FARMACOKINETIEK (PK)
- PD: na toediening aan proefdieren
o Bepalen biologische beschikbaarheid
o Evalueren effecten (wordt het gewenste therapeutisch effect uitgelokt?)
- PK: Wat gebeurt er met het GM in ons lichaam?
o GM kan ook naar andere plaatsen gaan
waar het dan zal zorgen voor
neveneffecten, GM moet ook nog uit
lichaam geraken
- ADME
o Absorptie: Hoe wordt het GM
geabsorbeerd en in welke mate?
- Vb. tablet vs. Injectiepreparaat
(rechtstreeks in bloedbaan als absorptie
moeilijk is)
- Sommige GM kunnen niet door barrière, dus dat kan je dan gaan omzeilen
o Distributie: Hoe verdeelt het GM zich in het lichaam?
o Metabolisatie: Hoe wordt het GM in het lichaam afgebroken?
- Vb. vorming van toxische of actieve metabolieten
Paracetamol (hoge dosis) ® hepatotoxiciteit door metaboliet
Morphine ® morphine-6-glucuronide (actief)
Sulfasalazine (prodrug) ® mesalazine (5-ASA, actief) + sulfapyridine o.i.v darmflora
Lisdexamfetamine ® dexamfetamine
o Excretie: Hoe wordt het GM uit het lichaam verwijderd?
- Vb. accumulatie in het lichaam tot toxische niveau’s bij chronische toediening
Vb. lisdexamfetamine ® dexamfetamine + lysine
Metabolisatie prodrug: enzymatisch in rode bloedcellen
Indicatie: ADHD
Voordeel: langere werking, lager risico op overdosis
- Gebruik van prodrugs in dermale applicatie ® corticosteroïden
= Vlottere penetratie in huid (verbeteren permeabiliteit)
, KLINISCHE STUDIES
= Bepalen v/d therapeutische activiteit v/h kandidaat-geneesmiddelen na toediening aan
proefpersonen
- Gaat pas van start als in-vitro experimenten en proeven in dieren hebben aangetoond dat
molecule activiteit bezit & voldoende veilig is (± 1 per 5000 moleculen raakt voorbij het
klinisch onderzoek)
- Beperken van risico’s door in verschillende stappen te werken met toenemende
complexiteit
FASE 1: 1ste toediening aan mensen
- 20-100 gezonde vrijwilligers (vaak mannen)
- Doel: veilig genoeg om te testen? Opsporen ernstige neveneffecten, limieten voor
klinische dosisrange vastleggen, ADME
- Onder zeer sterke, strenge omstandigheden
- Slaagpercentage: 70%
FASE 2: 1ste toediening aan patiënten
- 100-300 patiënten uit doelgroep
- Doel: werkt het? (therapeutische efficiëntie), safety/tolerability (korte termijnveiligheid),
ADME in doelgroep, vastleggen dosis
- Studiedesign: placebo-gecontroleerd, double-blind, gerandomiseerd
- Slaagpercentage: 33%
FASE 3:
- 1000-3000 patiënten uit doelgroep
- Doel: efficaciteit en veiligheid in grote populatie, neveneffecten, vergelijking t.o.v.
placebo/andere therapie
- Kost veel tijd & geld
- Slaagpercentage: 25-30%
REGISTRATIEPROCEDURE
= Toestemming verkrijgen van overheden om product op markt te brengen
Nationale overheden
EMA: European Medicines Agency (EU)
FDA: Food and Drug Administration (US)
- O.b.v. preklinische data (dierproeven, toxicologie) en studieprotocol
o Voor klinische studie beslissen overheden of toestemming wordt verleend voor het
testen v/d molecule in proefpersonen
INLEIDING
WAT?
Levenscyclus v/e GM ® van molecule in proefbuis tot commercieel preparaat ® verschillende
stadia tijdens de ontwikkeling v/e GM
DEFINITIE GM
- Eenvoudige of samengestelde substantie met therapeutische of profylactische
eigenschappen t.o.v. ziekten bij mens/dier
- Eenvoudige of samengestelde substantie die aan mens/dier kan worden toegediend om
medische diagnose te stellen of om organische functie te herstellen, verbeteren of wijzigen
o Verbeteren van gezondheid v/d patiënt
o Verhogen v/d levensverwachting
WERKING GM
Molecule werkt in op bepaalde plaats in biologisch proces zodat een specifiek mechanisme
gestimuleerd/geïnhibeerd wordt ® herstellen v/h evenwicht dat verstoord is door ziekte ®
opwekken van therapeutische/profylactische respons
Receptor + agonist ® stimulatie, effect
Receptor + antagonist ® geen stimulatie/effect (inhibitie)
Vb. Acetylsalicylzuur (ASA, Aspirine) ® Anti-inflammatoir (ontstekingsremmend), anti-pyretisch
(koortsverlagend), analgetisch (pijnstillend)
o Infectie /weefselbeschadiging ® vrijstelling v arachidonzuur ® cyclo-oxygenase
(enzym) ® prostaglandines ® veroorzaken koorts en maken pijnreceptoren gevoeliger
o ASA zal inwerken op enzym ® inhiberen effect op prostaglandines
STADIA TIJDENS GENEESMIDDELONTWIKKELING
ONTDEKKING V/H GM
® Identificeren van component met therapeutische of profylactische activiteit t.o.v. bepaalde
aandoening
- Toeval
o Penicilline (Flemming, 1927)
o Nevenwerking van molecule kan op termijn uitgroeien tot goede toepassing
o ASA voor antistollende eigenschappen (preventie hartinfarct)
o Viagra (Sildenafyl): oorspronkelijk onderzocht vor cardiovasculaire ziekten,
verhelpen van erectiestoornissen als nevenwerking
o Disulfram (alcoholverslaving ® je voelt je niet goed als je het combineert met
alcohol), werd vroeger gebruikt als weekmaker bij leer)
o Nitroglycerine (vaatverwijdend, behandeling van angina pectoris)
- Planten met geneeskrachtige werking (isolatie en identificatie v actieve component)
o Vb. Kinine, morfine, cocaïne, digoxine, warfarine, curare
, - Aanpassen v bestaande molecule
o Versterken van eigen patent/omzeilen van concurrent (sleutelen aan moleculen,
andere zijgroepen enz. toevoegen om bv. kwaliteit te verbeteren of economisch om
deel markt in te nemen)
o Vb. Statines (verlagen van cholesterol-gehalte)
Lovastatin, pravastatin, simvastatin (hebben allemaal gelijkaardige structuren)
- Trial & error
o Target identification
® Identificatie v biologische target voor specifieke ziekte
® Kennis v ‘biologische pathway’ van ziektes noodzakelijk ® interactie met
target om therapeutisch effect uit te lokken
o Screening v moleculen
® Is er interactie tss molecule en verschillende targets? (Target moet eenvoudig
zijn: eiwit, cel-/weefselstructuur, want moeten groot aantal kunnen screenen)
Belangrijk om te weten wat target is v/e GM, waarmee het moet interfereren
® Bibliotheek van moleculen t.o.v. verschillende targets (cardiovasculair,
antibacterieel, antiviraal …)
o Lead identification
® Identificatie v moleculen met voldoende potentieel (= startmoleculen),
moleculen met grootste effect ® verdere ontwikkeling
o Lead optimization
® Aanpassen v structuur v/d lead om eigenschappen v/h kandidaat-
geneesmiddel te optimaliseren (activiteit, toxiciteit, opnamen…) ® component
maken dat maximaal gaat interageren
® Selectie van moleculen met hoogste potentieel voor volgende stappen v/h
ontwikkelingsproces ® later moet je dan maar een lage concentratie toevoegen
® Kleine veranderingen kunnen zorgen voor grotere veranderingen qua
therapeutisch effect
® Waarom? Later lage concentratie toevoegen
® Vb. Corticosteroïden
Clobetasol propionaat (zeer sterk werkzaam, 0,5 mg/g crème)
Betamethasone dipropionaat (zeer sterk werkzaam)
Fluticansonpropionaat (sterk werkzaam)
Hydrocortisone (zwak werkzaam, 5-10 mg/g crème)
- Rationele geneesmiddelontwikkeling
o Identificatie van 3D-structuur v target
® Specifieke synthese v molecule welke kan binden aan target
® Sleutel (GM) – slot (receptor) principe
- 3D structuur v proteïne identificeren zodat het GM perfect past
- STAP 1: weten welk slot (proteïne) je hebt om dan gepaste sleutel te vinden
- STAP 2: proteïne isoleren en karakteriseren (Welke molecule moeten we
ontwikkelen die past?)
SYNTHESE/ISOLATIE VAN GM
= Productie van GM in voldoende hoeveelheden op een economische rendabele manier
, Isolatie v werkzame component(en),
structuuropheldering en (semi)-synthese
Oorsprong geneesmiddelen: - Digitalis-planten ® digoxine, digitoxine ® hartklachten
o Chemische synthese - Wilgenbast, moerasspirea ® acetylsalicylzuur
® Totaal synthese
® Semi-synthese
o Natuurlijke oorsprong
® Planten (morfine, kinine, taxol, artemisine)
® Dieren (insuline, heparine, groeihormoon)
® Mineralen (magnesium, fosfaten)
Van wilgenschors tot aspirine
® Aspirine synthetisch maken i.p.v. te extraheren uit wilgenbast
TOXICITEIT
= Evalueren v/d veiligheid voor toediening aan de mens
- Ideaal GM: molecule met hoge affiniteit & hoge
selectiviteit voor target ® lage GM dosis & minimaal risico
op nevenwerkingen (hoge therapeutische index)
o Hoge affiniteit = bindt heel gemakkelijk aan
receptor
o Hoge selectiviteit = binden vooral op receptoren
waarop ze moeten binden
- Blauwe curve is wat we willen & rode niet, moeten zo ver mogelijk uit elkaar liggen
Afstand tss beide = therapeutische index
- Toxiciteit na éénmalige toediening & langdurig chronisch gebruik ® acute, subacute en
chronische toxiciteit
o Carcinogeniciteit: Induceert molecule tumoren?
- Langdurige toediening van dagelijkse dosis aan muizen en ratten
o Mutageniciteit: Veroorzaakt molecule genetische schade? (Vb. mutatie)
- In-vitro (cellijnen) + in-vivo (proefdieren)
o Teratogeniciteit: Veroorzaakt molecule schade op ongeboren kind? (Effect op
embryonale ontwikkeling) ® Softenon problematiek (was normaal voor
ochtendmisselijkheid, maar zorgde bij baby’s voor verkorte ledematen)
- Ter bescherming van ongeboren kind, m.b.v. proefdieren: effect op embryonale
ontwikkeling
o Effect op vruchtbaarheid
o Irritatie, allergie (toxiciteit moet niet altijd zo extreem zijn)
FORMULATIE
= Verwerken v/e actieve molecule in een voor patiënt gebruikbare vorm
- GM + hulpstoffen (zorgt ervoor dat het aan de patiënt kan toegediend worden, ook voor
stabiliteit)
o Inwendig/uitwendig gebruik
o Orale/parentale toediening
o Lokaal/systemisch effect
- Doseringsvorm zorgt voor:
o Vlotte inname v exacte GM dosis door de patiënt
® Patiënt moet niet meer zelf dingen afwegen
, o Opname v/d molecule uit gastro-intestinaal systeem (oplosbaarheid v GM!!) ® Als
GM niet in opl. gaat, zal het niet worden opgenomen) ® transportatie via
bloedsomloop ® bereiken van vereiste concentratie t.h.v. plaats waar molecule
effect uitoefent
o ‘Patient compliance’: manier waarop het wordt toegediend aan patiënt, moeten
worden aanvaard door patiënt
= Geschikte doseringsvorm voor geschikte doelgroep
- Vb. voor volwassenen beter pilletjes nemen, voor kinderen beter suppo
o Stabiliteit GM ® uitvoeren stabiliteitsstudies voor bepalen ‘shelf life’ en
bewaaromstandigheden
- Men moet zorgen dat GM voor lange tijd stabiel zal blijven
- Vb. ASA in vloeibare vorm zal veel te snel afbreken, in droge en tabletvorm lang
genoeg stabiel
FARMACODYNAMIEK (PD) /FARMACOKINETIEK (PK)
- PD: na toediening aan proefdieren
o Bepalen biologische beschikbaarheid
o Evalueren effecten (wordt het gewenste therapeutisch effect uitgelokt?)
- PK: Wat gebeurt er met het GM in ons lichaam?
o GM kan ook naar andere plaatsen gaan
waar het dan zal zorgen voor
neveneffecten, GM moet ook nog uit
lichaam geraken
- ADME
o Absorptie: Hoe wordt het GM
geabsorbeerd en in welke mate?
- Vb. tablet vs. Injectiepreparaat
(rechtstreeks in bloedbaan als absorptie
moeilijk is)
- Sommige GM kunnen niet door barrière, dus dat kan je dan gaan omzeilen
o Distributie: Hoe verdeelt het GM zich in het lichaam?
o Metabolisatie: Hoe wordt het GM in het lichaam afgebroken?
- Vb. vorming van toxische of actieve metabolieten
Paracetamol (hoge dosis) ® hepatotoxiciteit door metaboliet
Morphine ® morphine-6-glucuronide (actief)
Sulfasalazine (prodrug) ® mesalazine (5-ASA, actief) + sulfapyridine o.i.v darmflora
Lisdexamfetamine ® dexamfetamine
o Excretie: Hoe wordt het GM uit het lichaam verwijderd?
- Vb. accumulatie in het lichaam tot toxische niveau’s bij chronische toediening
Vb. lisdexamfetamine ® dexamfetamine + lysine
Metabolisatie prodrug: enzymatisch in rode bloedcellen
Indicatie: ADHD
Voordeel: langere werking, lager risico op overdosis
- Gebruik van prodrugs in dermale applicatie ® corticosteroïden
= Vlottere penetratie in huid (verbeteren permeabiliteit)
, KLINISCHE STUDIES
= Bepalen v/d therapeutische activiteit v/h kandidaat-geneesmiddelen na toediening aan
proefpersonen
- Gaat pas van start als in-vitro experimenten en proeven in dieren hebben aangetoond dat
molecule activiteit bezit & voldoende veilig is (± 1 per 5000 moleculen raakt voorbij het
klinisch onderzoek)
- Beperken van risico’s door in verschillende stappen te werken met toenemende
complexiteit
FASE 1: 1ste toediening aan mensen
- 20-100 gezonde vrijwilligers (vaak mannen)
- Doel: veilig genoeg om te testen? Opsporen ernstige neveneffecten, limieten voor
klinische dosisrange vastleggen, ADME
- Onder zeer sterke, strenge omstandigheden
- Slaagpercentage: 70%
FASE 2: 1ste toediening aan patiënten
- 100-300 patiënten uit doelgroep
- Doel: werkt het? (therapeutische efficiëntie), safety/tolerability (korte termijnveiligheid),
ADME in doelgroep, vastleggen dosis
- Studiedesign: placebo-gecontroleerd, double-blind, gerandomiseerd
- Slaagpercentage: 33%
FASE 3:
- 1000-3000 patiënten uit doelgroep
- Doel: efficaciteit en veiligheid in grote populatie, neveneffecten, vergelijking t.o.v.
placebo/andere therapie
- Kost veel tijd & geld
- Slaagpercentage: 25-30%
REGISTRATIEPROCEDURE
= Toestemming verkrijgen van overheden om product op markt te brengen
Nationale overheden
EMA: European Medicines Agency (EU)
FDA: Food and Drug Administration (US)
- O.b.v. preklinische data (dierproeven, toxicologie) en studieprotocol
o Voor klinische studie beslissen overheden of toestemming wordt verleend voor het
testen v/d molecule in proefpersonen
