Hoofdstuk 2: Rationele Drug design
Inleiding
Ontdekking van nieuwe geneesmiddelen door moleculair modelling - rationele
ontwikkeling
• Interacties tussen moleculen
• Structuur van moleculen
• Ontwerpen v.e. geneesmiddel of optimaliseren van bestaande producten door
kennis van 3D-structuur van moleculen
1) Interacties tussen moleculen
a) Interacties op lange afstand: elektrostatische interacties waarbij + en -
ladingen aantrekken en gelijksoortige ladingen afstoten. Atomen hebben een
neiging om elektronen van andere atomen naar zich toe te trekken -> lading
dragen (EN) Wanneer 2 atomen v.e. verschillende atoomsoort met elkaar
gebonden zijn -> ongelijke ladingsverdeling, hierdoor + geladen atoomkern
onvoldoende afgeschermd door een - geladen elektronenwolk terwijl de andere
veel negatieve lading rondom zich heeft -> atomen zijn partieel +/partieel - in
het centrum van atoom -> elektrostatische eigenschappen van molecule
b) Interacties op middellange afstand: waterstofbruggen -> niet-covalente
bindingen die gevormd worden wanneer H gebonden is aan een sterk
elektronegatief atoom, elektrostatisch wordt aangetrokken door een ander
elektronegatief atoom dat nog een vrij elektronenpaar ter beschikking heeft
c) Interacties op korte afstand:
Van der Waals interacties: niet-covalente interactie tussen 2 atomen trekken elkaar
aan op een optimale afstand, zorgen tijdelijke dipolen die ontstaan in
elektronenwolk. Afstoting ontstaat door overlapping van orbitalen van 2 atomen
Hydrofobe interacties: water is polair molecule (O = -, H = +), door die
ladingsverdeling kunnen H2O heel sterk met elkaar interageren. Moleculen die
in H2O oplossen zullen waterstofbruggen en ionische interacties met H2O
aangaan. Watermoleculen rond een apolair product vormen een ‘kooi-achtige’
structuur door vorming van waterstofbruggen met andere H2O ->
wanorde/entropie afnemen van H2O. Als 2 apolaire producten associëren ->
H2O vrijkomen en neemt de wanorde in het solvent (water) toe. Deze stijging in
, entropie is de drijfveer die ervoor zorgt dat apolaire stoffen in water aggregeren
wat hun oplosbaarheid in waterlaag maakt en leidt tot een scheiding in een
polaire en apolaire laag bij hogere concentratie.
Aromatische interactie: Benzeenring -> resonantie tussen 2 vormen -> realiteit
een vlak met C- en H-atomen en negatief elektronenwolk uit de dubbele
bindingen, H dragen een + partiële lading
p-p interactie: aantrekking tussen 2 aromatische systemen door de ongelijke
ladingsverdeling die ontstaat door verschil in EN van atomen in aromatisch
systeem (edge to face, face to face met lichte verschuiving tussen de ringen, face
to face waarbij de ladingen omgepoold zijn in 1 ring)
Kation-p interactie: tussen de zijketen v.h. aminozuur arginine met de zijketen v.h.
aromatische aminozuur tryptofaan
2) Structuur van eiwitten
Primaire structuur: chemische structuur van de keten, aantal en de volgorde van
aminozuren die aan elkaar gebonden zijn door peptidebindingen
Secundaire structuur: Een vouwing die tot stand komt door waterstofbrugvorming tussen
carbonylgroepen en de waterstof van de amide functie in de ruggengraat van de keten.
Tertiaire structuur: De organisatie van de secundaire structuurelementen die onderling
verbonden zijn door meer beweeglijke segmenten. Stabilisatie van een tertiaire
structuur gebeurt voornamelijk door interacties tussen zijketens
Quaternaire structuur: Een samenvoeging van aparte polypeptideketens tot een
functioneel eiwit. Dit kunnen gelijksoortige of verschillende peptideketens zijn
3) Ophelderen van de structuur van een molecule
A. Experimentele methoden: kristallografie en nucleaire magnetische resonantie
NMR
Kristallografie: a.d.h.v. röntgenstralen wordt de structuur van vaste stoffen bepaald, uit
het diffractiepatroon de positie van atomen in de moleculen reconstrueren (DNA
opzuiveren tot kristallen -> X-stralen beschieten -> diffractiepatroon ontstaan ->
ruimte van atomen bestuderen)
2
Inleiding
Ontdekking van nieuwe geneesmiddelen door moleculair modelling - rationele
ontwikkeling
• Interacties tussen moleculen
• Structuur van moleculen
• Ontwerpen v.e. geneesmiddel of optimaliseren van bestaande producten door
kennis van 3D-structuur van moleculen
1) Interacties tussen moleculen
a) Interacties op lange afstand: elektrostatische interacties waarbij + en -
ladingen aantrekken en gelijksoortige ladingen afstoten. Atomen hebben een
neiging om elektronen van andere atomen naar zich toe te trekken -> lading
dragen (EN) Wanneer 2 atomen v.e. verschillende atoomsoort met elkaar
gebonden zijn -> ongelijke ladingsverdeling, hierdoor + geladen atoomkern
onvoldoende afgeschermd door een - geladen elektronenwolk terwijl de andere
veel negatieve lading rondom zich heeft -> atomen zijn partieel +/partieel - in
het centrum van atoom -> elektrostatische eigenschappen van molecule
b) Interacties op middellange afstand: waterstofbruggen -> niet-covalente
bindingen die gevormd worden wanneer H gebonden is aan een sterk
elektronegatief atoom, elektrostatisch wordt aangetrokken door een ander
elektronegatief atoom dat nog een vrij elektronenpaar ter beschikking heeft
c) Interacties op korte afstand:
Van der Waals interacties: niet-covalente interactie tussen 2 atomen trekken elkaar
aan op een optimale afstand, zorgen tijdelijke dipolen die ontstaan in
elektronenwolk. Afstoting ontstaat door overlapping van orbitalen van 2 atomen
Hydrofobe interacties: water is polair molecule (O = -, H = +), door die
ladingsverdeling kunnen H2O heel sterk met elkaar interageren. Moleculen die
in H2O oplossen zullen waterstofbruggen en ionische interacties met H2O
aangaan. Watermoleculen rond een apolair product vormen een ‘kooi-achtige’
structuur door vorming van waterstofbruggen met andere H2O ->
wanorde/entropie afnemen van H2O. Als 2 apolaire producten associëren ->
H2O vrijkomen en neemt de wanorde in het solvent (water) toe. Deze stijging in
, entropie is de drijfveer die ervoor zorgt dat apolaire stoffen in water aggregeren
wat hun oplosbaarheid in waterlaag maakt en leidt tot een scheiding in een
polaire en apolaire laag bij hogere concentratie.
Aromatische interactie: Benzeenring -> resonantie tussen 2 vormen -> realiteit
een vlak met C- en H-atomen en negatief elektronenwolk uit de dubbele
bindingen, H dragen een + partiële lading
p-p interactie: aantrekking tussen 2 aromatische systemen door de ongelijke
ladingsverdeling die ontstaat door verschil in EN van atomen in aromatisch
systeem (edge to face, face to face met lichte verschuiving tussen de ringen, face
to face waarbij de ladingen omgepoold zijn in 1 ring)
Kation-p interactie: tussen de zijketen v.h. aminozuur arginine met de zijketen v.h.
aromatische aminozuur tryptofaan
2) Structuur van eiwitten
Primaire structuur: chemische structuur van de keten, aantal en de volgorde van
aminozuren die aan elkaar gebonden zijn door peptidebindingen
Secundaire structuur: Een vouwing die tot stand komt door waterstofbrugvorming tussen
carbonylgroepen en de waterstof van de amide functie in de ruggengraat van de keten.
Tertiaire structuur: De organisatie van de secundaire structuurelementen die onderling
verbonden zijn door meer beweeglijke segmenten. Stabilisatie van een tertiaire
structuur gebeurt voornamelijk door interacties tussen zijketens
Quaternaire structuur: Een samenvoeging van aparte polypeptideketens tot een
functioneel eiwit. Dit kunnen gelijksoortige of verschillende peptideketens zijn
3) Ophelderen van de structuur van een molecule
A. Experimentele methoden: kristallografie en nucleaire magnetische resonantie
NMR
Kristallografie: a.d.h.v. röntgenstralen wordt de structuur van vaste stoffen bepaald, uit
het diffractiepatroon de positie van atomen in de moleculen reconstrueren (DNA
opzuiveren tot kristallen -> X-stralen beschieten -> diffractiepatroon ontstaan ->
ruimte van atomen bestuderen)
2
