PEPTIDE MESSENGERS
1. Het renine-angiotensine systeem
ANGIOTENSINE II
A. WAARTOE BEHOORT HET GM?
- Receptoren: G-eiwit gekoppelde receptoren
- Peptide messenger: renine-angiotensine systeem > angiotensine
B. WERKINGSMECHANISME
- Bloedvaten : Stijging in perifere weerstand door
› Vasocontrictie (direct) > sterker dan NA!
› Stijging sympatische tonus (indirect) > BD stijgt
- Snelle pressor respons (snelle BD stijging)
- Nieren : Daling excretie van water en Na+ door
› Stijging Na reabsorptie > volume stijgt in lichaam > stijging BD (trager)
› Vrijgave aldosterone (mineralocorticoïd) > werken op waterhuishouding > BD stijgt
- Trage pressor respons
- Hart: activatie van groeifactoren
› Synthese van extracellulaire matrix
Cardiale hypertrofie > hart wordt groter dan nodig
- Receptoren
› AT1 en AT2
› AT2 in foetaal weefsel > pas op tijdens zwangerschap
C. STRUCTUUR-ACTIVTEITSRELATIE
/
D. THERAPEUTISCH GEBRUIK
/
E. ZUUR-BASE EIGENSCHAPPEN
/
F. EXTRA INFORMATIE
Pagina 1 van 83
,PEPTIDE MESSENGERS
ACE INHIBITOREN
A. WAARTOE BEHOORT HET GM?
- Receptoren: G-eiwit gekoppelde receptoren
- Peptide messenger: renine-angiotensine systeem > angiotensine > ACE inhibitoren (algemeen)
B. WERKINGSMECHANISME
- Inhiberen aanmaak Ang II
› Transitiestate analogen met zink bindend ligand doen tetrahedraal intermediair na
- Normale mechanisme metalloprotease: 3 stappen
› Amide activatie:
o nucleofiel verbeteren door algemene base katalyse > H+ opnemen > OH- is beter
nucleofiel dan water zelf
o elektrostatische katalyse: Zn²+ stabiliseert negatieve ladingen > daling van E berg
› vorming van tetrahedraal intermediair (transitie state)
o Proton terug opgenomen door N deel > splitsing tot amine en carbonzuur
o Zn complexerend tetrahedraal intermediair
› Amide hydrolyse
o Amine en carbonzuur blijven over
o Affiniteit voor amine van accent zijde
Pagina 2 van 83
,PEPTIDE MESSENGERS
C. STRUCTUUR-ACTIVTEITSRELATIE
SAR precursor
Metalloprotease transitie state analoog inhibitoren maken door:
- Substitutie van amide binding voor een zink bindend ligand
› N-carboxy alkyl:
o Beide zuurstoffen affiniteit voor Zn
o Negatieve lading via resonantie verdeeld over beide zuurstoffen > elektronen
dichtheid stijgt
o CH2 tussen NH en dubbel gebonden zuurstof voor stabiliteit (anders als CO2 weg)
› Sulfhydryl
o Thiol groep met affiniteit voor Zn
o CH2 toegevoegd en daarop thiol groep
› Hydroxamaat
o Beide zuurstoffen affiniteit voor Zn
o NH weg gehaald > CH2 in de plaats gekomen
› Fosfinaat
o AZ’en van beide kanten gebruiken
o Fosfinaat = P met 2 keer koolstof gebonden en 2 keer zuurstof gebonden
o Negatieve lading verdeeld over beide zuurstoffen > affiniteit voor Zn
- Toevoegen van twee of drie AZ residues om affiniteit en specificiteit te krijgen voor het enzym
N-carboxyl alkyl Sulfhydryl
Hydroxamaat Fosfinaat
- Gif uit adders: peptides met terminaal proline = ACE inhibitoren > teprotide
› 2 keer proline in de structuur = bio-actief
› Combineren met Zn bindend ligand => ACE inhibitor
- C-terminaal proline via amide binding op bepaalde afstand van vrije carbonzuur zetten (Zn bindend
ligand)
- Modificatie tot GM
› Proline residue > nabootsen of proline zelf
› Zink bindend ligand > COOH of andere
Pagina 3 van 83
, PEPTIDE MESSENGERS
› Additionele bindingssites > meer actieve moleculen
D. THERAPEUTISCH GEBRUIK
Algemeen gebruik
- Antihypertensief
- Limitatie van cardiovasculaire remodeling van hartspier bij hart falen
› Effect op groeifactoren
- Diabetische nefropathie
E. ZUUR-BASE EIGENSCHAPPEN
/
F. EXTRA INFORMATIE
- Nevenwerking:
› Hypotensie
› Droge hoest door bradykinine: substraat van ACE enzyme > remmen enzyme geeft hoge
concentratie van bradykinine > hoesten
- Contra-indicatie
› Niet geven tijdens zwangerschap > AT2 receptor in foetaal weefsel
Pagina 4 van 83
1. Het renine-angiotensine systeem
ANGIOTENSINE II
A. WAARTOE BEHOORT HET GM?
- Receptoren: G-eiwit gekoppelde receptoren
- Peptide messenger: renine-angiotensine systeem > angiotensine
B. WERKINGSMECHANISME
- Bloedvaten : Stijging in perifere weerstand door
› Vasocontrictie (direct) > sterker dan NA!
› Stijging sympatische tonus (indirect) > BD stijgt
- Snelle pressor respons (snelle BD stijging)
- Nieren : Daling excretie van water en Na+ door
› Stijging Na reabsorptie > volume stijgt in lichaam > stijging BD (trager)
› Vrijgave aldosterone (mineralocorticoïd) > werken op waterhuishouding > BD stijgt
- Trage pressor respons
- Hart: activatie van groeifactoren
› Synthese van extracellulaire matrix
Cardiale hypertrofie > hart wordt groter dan nodig
- Receptoren
› AT1 en AT2
› AT2 in foetaal weefsel > pas op tijdens zwangerschap
C. STRUCTUUR-ACTIVTEITSRELATIE
/
D. THERAPEUTISCH GEBRUIK
/
E. ZUUR-BASE EIGENSCHAPPEN
/
F. EXTRA INFORMATIE
Pagina 1 van 83
,PEPTIDE MESSENGERS
ACE INHIBITOREN
A. WAARTOE BEHOORT HET GM?
- Receptoren: G-eiwit gekoppelde receptoren
- Peptide messenger: renine-angiotensine systeem > angiotensine > ACE inhibitoren (algemeen)
B. WERKINGSMECHANISME
- Inhiberen aanmaak Ang II
› Transitiestate analogen met zink bindend ligand doen tetrahedraal intermediair na
- Normale mechanisme metalloprotease: 3 stappen
› Amide activatie:
o nucleofiel verbeteren door algemene base katalyse > H+ opnemen > OH- is beter
nucleofiel dan water zelf
o elektrostatische katalyse: Zn²+ stabiliseert negatieve ladingen > daling van E berg
› vorming van tetrahedraal intermediair (transitie state)
o Proton terug opgenomen door N deel > splitsing tot amine en carbonzuur
o Zn complexerend tetrahedraal intermediair
› Amide hydrolyse
o Amine en carbonzuur blijven over
o Affiniteit voor amine van accent zijde
Pagina 2 van 83
,PEPTIDE MESSENGERS
C. STRUCTUUR-ACTIVTEITSRELATIE
SAR precursor
Metalloprotease transitie state analoog inhibitoren maken door:
- Substitutie van amide binding voor een zink bindend ligand
› N-carboxy alkyl:
o Beide zuurstoffen affiniteit voor Zn
o Negatieve lading via resonantie verdeeld over beide zuurstoffen > elektronen
dichtheid stijgt
o CH2 tussen NH en dubbel gebonden zuurstof voor stabiliteit (anders als CO2 weg)
› Sulfhydryl
o Thiol groep met affiniteit voor Zn
o CH2 toegevoegd en daarop thiol groep
› Hydroxamaat
o Beide zuurstoffen affiniteit voor Zn
o NH weg gehaald > CH2 in de plaats gekomen
› Fosfinaat
o AZ’en van beide kanten gebruiken
o Fosfinaat = P met 2 keer koolstof gebonden en 2 keer zuurstof gebonden
o Negatieve lading verdeeld over beide zuurstoffen > affiniteit voor Zn
- Toevoegen van twee of drie AZ residues om affiniteit en specificiteit te krijgen voor het enzym
N-carboxyl alkyl Sulfhydryl
Hydroxamaat Fosfinaat
- Gif uit adders: peptides met terminaal proline = ACE inhibitoren > teprotide
› 2 keer proline in de structuur = bio-actief
› Combineren met Zn bindend ligand => ACE inhibitor
- C-terminaal proline via amide binding op bepaalde afstand van vrije carbonzuur zetten (Zn bindend
ligand)
- Modificatie tot GM
› Proline residue > nabootsen of proline zelf
› Zink bindend ligand > COOH of andere
Pagina 3 van 83
, PEPTIDE MESSENGERS
› Additionele bindingssites > meer actieve moleculen
D. THERAPEUTISCH GEBRUIK
Algemeen gebruik
- Antihypertensief
- Limitatie van cardiovasculaire remodeling van hartspier bij hart falen
› Effect op groeifactoren
- Diabetische nefropathie
E. ZUUR-BASE EIGENSCHAPPEN
/
F. EXTRA INFORMATIE
- Nevenwerking:
› Hypotensie
› Droge hoest door bradykinine: substraat van ACE enzyme > remmen enzyme geeft hoge
concentratie van bradykinine > hoesten
- Contra-indicatie
› Niet geven tijdens zwangerschap > AT2 receptor in foetaal weefsel
Pagina 4 van 83
