Samenvatting ZSO14

ZSO14: Cholesterolmetabolisme
Cholesterol = steroïde alcohol

- Structureel component van alle celmembranen  moduleert vloeibaarheid
- Precursor van galzouten, steroïde hormonen en vitamine D
- Rol van lever in regulatie van cholesterol homeostase
- Cholesterol w verwijderd van lever als niet-gemodificeerd cholesterol in de gal of kan
omgezet w naar galzouten die gesecreteerd w in intestinaal lumen
- Is ook een component van plasma lipoproteïnen
- Als de balans van influx en efflux verstoord is, kan cholesterol gradueel afzetten en
cardiovasculaire aandoeningen veroorzaken.

Cholesterol structuur

Cholesterol is een zeer hydrofobe stof bestaande uit

- Een steroïd nucleus bestaat uit 4 samengesmolten koolwaterstofringen
- Vertakte koolwaterstofketen met 8C  vast aan C17 van D-ring
- Ring A bevat hydroxyl groep op C3
- Ring B heeft dubbele binding tussen C5 en C6

A. Sterolen

= steroïden met 8-10C in zijketen van C17 en een hydroxyl groep op C3
Bv. Cholesterol

Ontstaan uit de novo synthese en door absorptie van cholesterol uit voeding
Intestinale opname van cholesterol door Niemann-Pick C1-lijke 1 protein

- Target van ezetimibe die absorptie van cholesterol vermindert
- Plantsterolen w amper geabsorbeerd door mensen

Na opname in enterocyten terug getransporteert naar intestinaal lumen

B. Cholesteryl esters

Meestal is plasma cholesterol veresterd met een vetzuur op C3  nog hydrofober.

 Door hydrofobiciteit moeten C en zijn esters getransporteerd worden in associatie met
lipoproteïne of beter oplosbaar gemaakt w door fosfolipiden en galzouten

Worden niet gevonden op membranen en zijn in lage levels aanwezig in cellen

Daarom worden cholesterol (-ester) als deel van een lipoproteïne getransporteerd of beter oplosbaar
gemaakt door fosfolipiden en galzouten.

, Synthese van cholesterol

Door alle menselijke weefsels, met name in lever, darmen, adrenale cortex en reproductief weefsel.

- Acetyl CoA is koolstofdonor voor alle C’s in cholesterol (zoals bij FA)
- NADPH is het reducerend equivalent (elektrondonor)
- De endergone pathway  gedreven door de hydrolyse van thioester binding van acetyl CoA
en terminale fosfaatbinding van ATP
- Enzymen uit cytosol nodig, SER en peroxisoom

A. 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A synthese

2 acetyl CoA  acetoacetyl CoA + CoA

- Door thiolase
- Condensatie
- Vrijzetting CoA

Acetoacetyl CoA + H2O + acetyl CoA 3-hydroxy-3-methylglutaryl (HMG CoA) + CoA

- Door HMG CoA synthase
- Verbruik acetyl CoA en vrijzetting van CoA

De lever bevat 2 synthase iso-enzymen: cytosolisch synthase voor cholesterol
synthese en mitochondriaal synthase voor ketonlichaam synthese.

B. Mevalonate synthese

HMG CoA + 2NADPH mevalonate + 2NADP+ + CoA

- Door HMG CoA reductase
- Reductie
- Rate-limiting stap
- In cytosol
- Verbruik van 2NADPH als reducerende agent + vrijzetting CoA
- Irreversibel

C. Cholesterol synthese van mevalonate FIG 18.5 p222

1. Conversie mevalonaat  5-pyrofosfomevalonaat
a. Door kinases en in 2 stappen met bij elke stap ATP  ADP
b. Irreversibel
2. Decarboxylatie van 5-pyrofosfomevalonaat (ATP)  isopentenyl pyrofosfaat (IPP, isoprenoid
precursor)
a. Door decarboxylase
b. Verbruik ATP  ADP + P en vrijzetting CO2
c. Irreversibel
3. Isomerisatie IPP  3,3-dimethylallyl pyrofosfaat (DPP)
a. Door isomerase
b. Reversibel
4. Condensatie IPP en DPP  geranyl pyrofosfaat (GPP)
a. Door synthase
b. Verbruik IPP  PPi vrijgezet
c. Irreversibel