Ziektemechanismen
PROF. VANGOITSENHOVEN – PATHOLOGISCHE FYSIOLOGIE
Inleiding
1. Situering van de discipline pathologische fysiologie
• Tussen normale fysiologie en ziektenleer
• Ziektenleer
o Beschrijft per orgaan alle gekende aandoeningen met ethiologie, pathogenese,
symptomen, diagnose, differentieel-diagnose, evolutie, behandeling en prognose
• Pathologische fysiologie
o Probeert wetenschappelijke verklaring te vinden voor empirische gegevens uit
ziektenleer
• Uitdagingen om wetenschappelijke benadering te geven aan ziekteverschijnsel
o Verder gaan dan constateren van feiten → hypothesen en theorieën opbouwen
▪ Moeten continu herdacht en aangepast worden
o Wetenschappelijke benadering moet multidisciplinair zijn
o Ziekte heeft te maken met gehele organisme → 1 slecht functionerend orgaan heeft
gevolgen op andere
o Pathologie is geïndividualiseerd
o Interesse vooral naar menselijke pathologie → experimenteren is strak beperkt door
ethische en praktische redenen
2. Definities
• Ziekte = abnormale of pathologische activiteit van en in het organisme
Het begrip: Activiteit
• Stoornis impliceert evolutie die acuut of chronisch is
o Kan leiden tot genezing of dood
▪ Genezing = nieuw precair evenwicht
• Evolutie door 2 factoren bepaald
o Schadelijke agens
▪ Fysisch, chemisch, biologisch
▪ Kan schade veroorzaken aan mechanismen
o Terrein
▪ Resultante van omgevingsfactoren en genetische constitutie
• Natuurlijke evolutie kan beïnvloed worden door bepaalde therapie
o Indijken schadelijke agens
o Ondersteuning van terrein
• Doel therapie = evolutie gunstig beïnvloeden
Wat is pathologisch?
• Bij bepaalde parameters is het makkelijk af te lijnen wat pathologisch is en normaal
• Meeste biologische parameters wel multifactorieel beïnvloed
• Pathologisch = alle waarden die negatief effect hebben op de levensexpectantie → verhoging
van mortaliteit + alle waarden die morbiditeit meebrengen → vermindering levenskwaliteit
, 3. Huidige doodsoorzaken
• Soort ziekteprocessen voorbije eeuw opmerkelijke evolutie
o Vroeger vooral acute vormen van pathologie
o Nu eerder chronische vormen
o Levensexpectantie is toegenomen (ca. 79 man en 84 vrouw)
4. Levenesexpectantie
• Anderhalve eeuw toename levensexpectantie met 2,5 jaren per decade
➔ betekent niet dat immortaliteit mogelijk wordt
• Verklaring:
o Verbetering omgevingscondities (voeding, hygiëne, medische vooruitgang)
• We blijven wel verouderen zelf in optimale omstandigheden → verliezen onze reserves
5. Veroudering
• Progressieve, algemene afname van eerst functionele reserve en nadien in functie van
organisme
• Geen ziekte, maar risico op ziekte wordt groter
Meten van ‘veroudering’
• Probleem om effect op veroudering te onderzoeken → onderzoek leeft minder lang dan
onderzoeksobjecten
o Oplossing: crossectionele studie → groepen in bepaalde leeftijdscategorie
onderzoeken
o Probleem: meestal zijn verschillende groepen blootgesteld aan totaal andere
leefomgeving + selectie kan al opgetreden zijn
• Momenteel nog geen gevalideerde ‘biomerkers’ voor veroudering
Veroudering vs leeftijds-gebonden ziektes
• Ziektes die alleen op oudere leeftijd leiden tot morbiditeit en mortaliteit
• Meestal chronisch
• Niet inherent verbonden aan proces van veroudering
Cellulaire en moleculaire oorzaken van veroudering
• Ongeveer 30% van variatie in levensduur komt door genetische factoren
• Waarschijnlijk langdurend evenwicht tussen schade en herstel → op volwassen leeftijd
uiteindelijk meer schade dan herstel
• Schade aan macromoleculen
o Oxidatieve stress
▪ ROS = reactive oxygen species (waterstofperoxide, hydroxylradikaal,…)
• Erg onstabiel
• Brengen schade toe aan biologische moleculen (eiwitten, lipiden,
DNA)
• Ook fysiologische functie:
o Aanmaak schildklierhormoon
o Vernietiging van bacterieën
• Belangrijkste bron = verbruik van O2 in mitochondriale
electronentransportketen
▪ Lichaam 2 mechanismen ter bescherming
, • Antioxidatieve enzymes (superoxide dismutase SOD, catalase,
glutathione peroxidase en antioxidantia)
▪ Accumulatie oxidatieve schade aan DNA, eiwitten en lipiden interfereert met
normale functie macromoleculen
o Glycatie en glycoxidatie
▪ Glycatie = niet-enzymatische reactie tussen suiker en macromolecule
→ vorming AGES
▪ Vooral impact op langlevende eiwitten (structuur + functieverandering) →
vertroebeling ooglens,…
o Mitochondriale schade
▪ In mitochondriën meeste schade (bron ROS)
▪ Mitochondriaal DNA niet beschermd door histonen → capaciteit om ATP te
genereren vermindert → verlies van celfunctie
o Somatische mutaties
▪ DNA schade gevolg van omgevingsfactoren + oxidatieve stress
▪ DNA schade interfereert met DNA replicatie en transcriptie en
compromiteert celfunctie
• Inadequaat herstel van schade
o DNA herstel
▪ Herstelmechanismes minder fuctioneel met leeftijd → toename DNA schade
▪ Wordt ook gezien bij premature veroudering
o Turnover van eiwitten
▪ Verandering secundaire of tertiaire structuur → proteolytisch afgebroken +
vervangen door nieuwe
▪ Ombouw vermindert met de leeftijd → schade in langlevende eiwitten in
extracellulaire matrix neemt toe
• Indirect gevolg op proliferatie en migratie van cellen ingebed in
matrix
o Membraanbeschadiging
▪ Oxidatieve processen vormen poly-onverzadigde vetzuren om
→ zorgen voor schade aan eiwitten in membraan
▪ Beschadigde membraanlipiden worden vervangen, maar door ander soort
→ ratio van cholesterol vs fosfolipiden neemt toe
→ fluiditeit membraan daalt + transport, signalisatie en barrière functie van
membranen compromiteren
• Ontregeling van homeostase en celaantal
▪ Limiet aan celderlingen
• Humane fibroblasten kunnen maar aantal keer delen
= cellulaire senescentie
• Cellen van oudere personen ondergaan minder celdelingen dan van
jongere personen ➔ weefsel/orgaanfunctie vermindert
• Pro-veroudering mechanismen hebben kankerprotectieve rol →
senescentie in tumorcellen blokkeert tumorprogressie vanaf het
beginstadium
• Telomeren verkorten bij elke mitotische deling, maar niet in
kiemcellen en somatische cellen (bevatten telomerase)
▪ Verwijderen van cellen
• Apoptose speelt rol in organogenese en bij weefselherstel
, • 3 pathways leiden tot apoptose:
o Extrinsieke pathway (extracellulaire signalen)
o Schade aan mitochondria
o DNA schade
• Overdreven toename van apoptose leidt tot abnormale vermindering
celaantal
Kenmerken van veroudering
• Veroudering = heterogeen (verschilt tussen personen en organen)
• Bij veroudering nemen verschillen tussen individuen toe
• Homeostatische mechanismen vertraging na stressoren
• Verschil tussen normale waarden bij veroudering en pathologie
Kan men veroudering vertragen?
• Toename levensexpectantie komt door preventie van jong overlijden t.g.v. infecties en
omgevingsfactoren
• Nog niet duidelijk of bij mens verouderingsproces kan vertragen → bij andere species wel al
gelukt
o Beperken van voedselaanbod verlengde levensduur
o Calorie restrictie zou zorgen voor vertraging
o Voedeslbeperking → minder oxidatieve stress (hypothese)
Deel I: capita selecta uit Algemene Fysiopathologie
Hoofdstuk 1: Het ‘local adaptation syndrome’: de acute ontsteking
Inleiding
• Ontstekingsreactie = niet-specifieke verdedigingsreflex van organisme tegen lokale
beschadiging
o Reactie kan door verschillende vormen van schade ontstaan
o Chemische, fysische, infectieuze,… oorzaken
o Wordt lokaal aangepakt
• Doel = cellulaire schade beperken en normale functie weefsel herstellen
• Acute ontsteking = zelf-initiërend
• Inflammatie heeft werking van diverse systemen en substanties nodig
• Uiteindelijk kan inflammatoire schade optreden
o Sepsis (wanneer inflammatie over heel het lichaam verspreid)
o Fibrose → littekenweefsel
o Metaplasie
PROF. VANGOITSENHOVEN – PATHOLOGISCHE FYSIOLOGIE
Inleiding
1. Situering van de discipline pathologische fysiologie
• Tussen normale fysiologie en ziektenleer
• Ziektenleer
o Beschrijft per orgaan alle gekende aandoeningen met ethiologie, pathogenese,
symptomen, diagnose, differentieel-diagnose, evolutie, behandeling en prognose
• Pathologische fysiologie
o Probeert wetenschappelijke verklaring te vinden voor empirische gegevens uit
ziektenleer
• Uitdagingen om wetenschappelijke benadering te geven aan ziekteverschijnsel
o Verder gaan dan constateren van feiten → hypothesen en theorieën opbouwen
▪ Moeten continu herdacht en aangepast worden
o Wetenschappelijke benadering moet multidisciplinair zijn
o Ziekte heeft te maken met gehele organisme → 1 slecht functionerend orgaan heeft
gevolgen op andere
o Pathologie is geïndividualiseerd
o Interesse vooral naar menselijke pathologie → experimenteren is strak beperkt door
ethische en praktische redenen
2. Definities
• Ziekte = abnormale of pathologische activiteit van en in het organisme
Het begrip: Activiteit
• Stoornis impliceert evolutie die acuut of chronisch is
o Kan leiden tot genezing of dood
▪ Genezing = nieuw precair evenwicht
• Evolutie door 2 factoren bepaald
o Schadelijke agens
▪ Fysisch, chemisch, biologisch
▪ Kan schade veroorzaken aan mechanismen
o Terrein
▪ Resultante van omgevingsfactoren en genetische constitutie
• Natuurlijke evolutie kan beïnvloed worden door bepaalde therapie
o Indijken schadelijke agens
o Ondersteuning van terrein
• Doel therapie = evolutie gunstig beïnvloeden
Wat is pathologisch?
• Bij bepaalde parameters is het makkelijk af te lijnen wat pathologisch is en normaal
• Meeste biologische parameters wel multifactorieel beïnvloed
• Pathologisch = alle waarden die negatief effect hebben op de levensexpectantie → verhoging
van mortaliteit + alle waarden die morbiditeit meebrengen → vermindering levenskwaliteit
, 3. Huidige doodsoorzaken
• Soort ziekteprocessen voorbije eeuw opmerkelijke evolutie
o Vroeger vooral acute vormen van pathologie
o Nu eerder chronische vormen
o Levensexpectantie is toegenomen (ca. 79 man en 84 vrouw)
4. Levenesexpectantie
• Anderhalve eeuw toename levensexpectantie met 2,5 jaren per decade
➔ betekent niet dat immortaliteit mogelijk wordt
• Verklaring:
o Verbetering omgevingscondities (voeding, hygiëne, medische vooruitgang)
• We blijven wel verouderen zelf in optimale omstandigheden → verliezen onze reserves
5. Veroudering
• Progressieve, algemene afname van eerst functionele reserve en nadien in functie van
organisme
• Geen ziekte, maar risico op ziekte wordt groter
Meten van ‘veroudering’
• Probleem om effect op veroudering te onderzoeken → onderzoek leeft minder lang dan
onderzoeksobjecten
o Oplossing: crossectionele studie → groepen in bepaalde leeftijdscategorie
onderzoeken
o Probleem: meestal zijn verschillende groepen blootgesteld aan totaal andere
leefomgeving + selectie kan al opgetreden zijn
• Momenteel nog geen gevalideerde ‘biomerkers’ voor veroudering
Veroudering vs leeftijds-gebonden ziektes
• Ziektes die alleen op oudere leeftijd leiden tot morbiditeit en mortaliteit
• Meestal chronisch
• Niet inherent verbonden aan proces van veroudering
Cellulaire en moleculaire oorzaken van veroudering
• Ongeveer 30% van variatie in levensduur komt door genetische factoren
• Waarschijnlijk langdurend evenwicht tussen schade en herstel → op volwassen leeftijd
uiteindelijk meer schade dan herstel
• Schade aan macromoleculen
o Oxidatieve stress
▪ ROS = reactive oxygen species (waterstofperoxide, hydroxylradikaal,…)
• Erg onstabiel
• Brengen schade toe aan biologische moleculen (eiwitten, lipiden,
DNA)
• Ook fysiologische functie:
o Aanmaak schildklierhormoon
o Vernietiging van bacterieën
• Belangrijkste bron = verbruik van O2 in mitochondriale
electronentransportketen
▪ Lichaam 2 mechanismen ter bescherming
, • Antioxidatieve enzymes (superoxide dismutase SOD, catalase,
glutathione peroxidase en antioxidantia)
▪ Accumulatie oxidatieve schade aan DNA, eiwitten en lipiden interfereert met
normale functie macromoleculen
o Glycatie en glycoxidatie
▪ Glycatie = niet-enzymatische reactie tussen suiker en macromolecule
→ vorming AGES
▪ Vooral impact op langlevende eiwitten (structuur + functieverandering) →
vertroebeling ooglens,…
o Mitochondriale schade
▪ In mitochondriën meeste schade (bron ROS)
▪ Mitochondriaal DNA niet beschermd door histonen → capaciteit om ATP te
genereren vermindert → verlies van celfunctie
o Somatische mutaties
▪ DNA schade gevolg van omgevingsfactoren + oxidatieve stress
▪ DNA schade interfereert met DNA replicatie en transcriptie en
compromiteert celfunctie
• Inadequaat herstel van schade
o DNA herstel
▪ Herstelmechanismes minder fuctioneel met leeftijd → toename DNA schade
▪ Wordt ook gezien bij premature veroudering
o Turnover van eiwitten
▪ Verandering secundaire of tertiaire structuur → proteolytisch afgebroken +
vervangen door nieuwe
▪ Ombouw vermindert met de leeftijd → schade in langlevende eiwitten in
extracellulaire matrix neemt toe
• Indirect gevolg op proliferatie en migratie van cellen ingebed in
matrix
o Membraanbeschadiging
▪ Oxidatieve processen vormen poly-onverzadigde vetzuren om
→ zorgen voor schade aan eiwitten in membraan
▪ Beschadigde membraanlipiden worden vervangen, maar door ander soort
→ ratio van cholesterol vs fosfolipiden neemt toe
→ fluiditeit membraan daalt + transport, signalisatie en barrière functie van
membranen compromiteren
• Ontregeling van homeostase en celaantal
▪ Limiet aan celderlingen
• Humane fibroblasten kunnen maar aantal keer delen
= cellulaire senescentie
• Cellen van oudere personen ondergaan minder celdelingen dan van
jongere personen ➔ weefsel/orgaanfunctie vermindert
• Pro-veroudering mechanismen hebben kankerprotectieve rol →
senescentie in tumorcellen blokkeert tumorprogressie vanaf het
beginstadium
• Telomeren verkorten bij elke mitotische deling, maar niet in
kiemcellen en somatische cellen (bevatten telomerase)
▪ Verwijderen van cellen
• Apoptose speelt rol in organogenese en bij weefselherstel
, • 3 pathways leiden tot apoptose:
o Extrinsieke pathway (extracellulaire signalen)
o Schade aan mitochondria
o DNA schade
• Overdreven toename van apoptose leidt tot abnormale vermindering
celaantal
Kenmerken van veroudering
• Veroudering = heterogeen (verschilt tussen personen en organen)
• Bij veroudering nemen verschillen tussen individuen toe
• Homeostatische mechanismen vertraging na stressoren
• Verschil tussen normale waarden bij veroudering en pathologie
Kan men veroudering vertragen?
• Toename levensexpectantie komt door preventie van jong overlijden t.g.v. infecties en
omgevingsfactoren
• Nog niet duidelijk of bij mens verouderingsproces kan vertragen → bij andere species wel al
gelukt
o Beperken van voedselaanbod verlengde levensduur
o Calorie restrictie zou zorgen voor vertraging
o Voedeslbeperking → minder oxidatieve stress (hypothese)
Deel I: capita selecta uit Algemene Fysiopathologie
Hoofdstuk 1: Het ‘local adaptation syndrome’: de acute ontsteking
Inleiding
• Ontstekingsreactie = niet-specifieke verdedigingsreflex van organisme tegen lokale
beschadiging
o Reactie kan door verschillende vormen van schade ontstaan
o Chemische, fysische, infectieuze,… oorzaken
o Wordt lokaal aangepakt
• Doel = cellulaire schade beperken en normale functie weefsel herstellen
• Acute ontsteking = zelf-initiërend
• Inflammatie heeft werking van diverse systemen en substanties nodig
• Uiteindelijk kan inflammatoire schade optreden
o Sepsis (wanneer inflammatie over heel het lichaam verspreid)
o Fibrose → littekenweefsel
o Metaplasie
