Orale geneeskunde college carcinogenese – hemel
• Verstoring van evenwicht leidt tot problemen
o Velen factoren spelen een rol
o Bij elke tumor verschillend
• Plaatje 1: tong carcinoom
• Plaatje 2: mondbodem carcinoom wat door bot heen groeit
• Tumoren onder microscoop: plaveiselcelcarcinoom met veldjes van
atypisch plaveiselepitheel. Kernen, wisselend van vorm. DNA is heel erg
donker en duidelijke nucleoli. Tumor uitgaande van epitheel: moet ook
stroma (bloedvaten o.a.) maken, ziet er anders uit dan normaal stroma.
• Celcyclus
o Inhibitoren en stimulatoren → balans weg = kanker
• Genetische schade is de molculaire basis van kanker
o Niet gelijk dood aan (niet-lethale genetische schade)
▪ Twee manieren schade krijgen
• Verwerven
o Uit omgeving: chemisch, straling (chernoyl, schildklierkanker) en virussen (HPV, EBV).
• Erfelijke basis van ouders
o Hypothese van kanker: één voorloper cel heeft genetische schade opgelopen en deze deelt steeds, klonale expansie van een afwijkende cel
ontstaat. Delen van een cel naar meerdere cellen komen meerdere genetische afwijkingen naar voren. Hierdoor kan er bv. een
plaveiselcelcarcinoom ontstaan.
▪ Tumoren zijn mono-klonale cellen.
• De weg naar kanker: meerdere genetische veranderingen zijn nodig
o Een genetische afwijking → delen → nieuwe cellen → genetische afwijkingen → paarse
heeft het vermogen om door te groeien en het over te geven aan andere cellen → de rode
cellen hebben zoveel genetische afwijkingen dat er kanker kan ontstaat.
▪ Begint uit één afwijkende cel = voorloper cel.
• 4 groepen genen betrokken bij normale regulatie genen (rol: regulatie cel cylus)
o 1. Proto-oncogenen
o 2. Tumor-suppressie genen (TSG)
o 3. Genen betrokken bij apoptose
o 4. Genen betrokken bij DNA-herstel
▪ Elk systeem heeft een intrinsiek systeem om DNA-schade te herstellen.
• Definitie proto-oncogen
o Eiwitten die ieder mens heeft
▪ Een normaal gen: eiwitten hiervan promoten normale cellulaire proliferatie.
• Zoals transcriptiefactoren, eiwitten die zorgen voor cel-cel of cel-matrix interacties, en groei regulerende eiwitten.
• Nodig voor normaal verloop celcylus
▪ Kan door mutatie(s) of door verhoogde expressie (verhoogde expressie eiwit → harder aanstaan → meer stimulatie) een oncogen
worden.
• Definitie oncogen:
o Mutaties zijn autosomaal-dominant: mutatie in een enkel allel geeft cellulaire transformatie wat kan leiden tot vorming kankercel. Bij
autosomaal-recessief niet zo.
• Definitie tumor-suppressor genen: voorkomen normaal gesproken voor ongecontroleerde groei. Mutatie in beide allelen nodig (autosomaal recessief)
voor cellulaire transformatie en vorming kankercel. In één enkel geval is een allel aangedaan = haploinsufficiëntie.
o Onderverdelen in twee hoofdgroepen
▪ Governors (bestuurders): klassieke tumor-suppressor genen.
• VB. RB-gen → verwijderen van rem van cellulaire proliferatie → dus proliferatie!
▪ Guardians (bewakers): voelen genomische schade aan.
• Initiatie van schade-controlereactie → Leidt tot stoppen van proliferatie → inductie apoptose.
o Dus: DNA-herstel, schade in delingen herstellen
• VB. TP53 (en TSG)
o TP53 is de bewaker van het genoom (governor of the celcycle)
▪ Mutatie zorgt niet gelijk voor transformatie: verlies bewakerfunctie heeft geen direct effect op
cellulaire proliferatie/apoptose.
▪ Zorgt wel voor verwerving van mutaties in oncogenen en tumor suppressor genen (werkt dus als
versnelling) → kunnen zich ontwikkelen tot kanker.
▪ Verhoging van mutatiesnelheid = mutator fenotype.
o Andere guardians zijn betrokken bij herkennen en herstel van genen die gemuteerd zijn in autosomale
recessieve syndromen.
, 2a. de klassen genen benoemen waarbij mutaties kunnen leiden tot een voor de cel verhoogde capaciteit tot deling en/of overerving
• Genetische veranderingen krijgen
o 1. Puntmutatie: gevolg is activatie of inactivatie van genen of zo groot dat het een
karyotypische verandering veroorzaakt.
▪ Oncogenen (RAS of EGFR) → activatie van genen → interne regulatoire eiwit
veranderd → blijvende productie eiwit.
▪ Tumorsuppressor genen (RB of TP53) → inactivatie van genen
o 2. Gebalanseerde translocatie: bij hematopoëtische en mesenchymale
neoplasmata/maligniteiten.
▪ Verplaatsing van DNA-segment van ene chromosoom naar een ander niet-homoloog
chromosoom. (Verplaatsing van stuk van chromosoom A met B waardoor andere
eiwitten worden afgelezen)
• Hierdoor activatie van proto-oncogenen op twee manieren:
o 1. Proto-oncogenen verwijderen van normale regulatoire elementen en deze
onder controle van ongeschikte, hele actieve promotor zetten → overexpressie
van proto-oncogen ontstaat.
▪ 90% van Burkitt lymfoom → overexpressie MYC-gen
▪ Folliculaire B-lymfomen → overexpressie BCL2 (anti-apoptotisch gen)
o 2. Oncogene translocatie die zorgt voor ontstaan fusiegenen die coderen voor
nieuwe eiwitten.
▪ Chronische myelogene leukemieën (CML) → ingekort chromosoom
ontstaat
• T(9,22) = translocatie van 9 en 22 bij philadeliphia chromosoom
• BCR-ABL hybride gen ontstaat → tyrosine kinase activiteit = celdeling
▪ Vaak translocaties, inversies en deleties bij lymfoïde cellen door DNA-breuken tijdens antistof of TCR genrecombinatie.
o 3. Deletie (vaak bij tumor suppressor genen)
▪ Baseparen CAT CAT CAT en het bijbehorende aminozuur wordt afgelezen. Wanneer A weg
valt ontstaat er een ander aminozuurpatroon.
▪ Bij tumorsuppressor genen (RB-gen en TP53) moeten beide allelen gemuteerd zijn.
• Eerste mutatie vaak een puntmutatie in een allel.
• Tweede mutatie vaak deletie van een nucleotide.
• Resulteert in loss of heterozygosity (LOH)
o 4. Insertie
▪ Toevoegen van een nucleotide.
o 5. Gen amplificatie (verhoging expressie oncogenen)
▪ Omzetten van proto-oncogenen tot oncogenen. Gevolg: over-expressie van
normale eiwitten door duplicatie in chromosoom. → Celcyclus blijft de hele
tijd aanstaan en blijft delen.
• Roze en groen is er nu twee keer → veel meer eiwit aangezet om
af te lezen.
• Te zien als double minutes (balletjes) of als homogenous staining
region (NMYC gen bij neuroblastoma en ERBB2 bij borstkanker).
De geamplificeerde genen missen een normaal streeppatroon
door duplicaties in het chromosoom.
▪ Detectie met DNA probes.
o 6. Aneuploïdie
▪ Een aantal chromosomen dat geen veelvoud is van een haploïde staat (bij mensen een chromosoom dat geen veelvoud is van 23).
▪ Fout in mitose of meiose.
• Zorgt vaak voor fouten in mitotisch checkpoint: voorkomt normaal chromosoom missegregatie (uit elkaar halen van
chromosomen).
o Normaal voorkomt het mitotische checkpoint aneuploïdie door alle gerepliceerde chromosomen te hechten
aan spoel microtubli voordat ze de anafase bereiken.
o Afwezigheid van checkpoint zorgt voor cel-onafhankelijke dood.
• Van alle eiwitten 3 i.p.v. 2 = trisomie (1 chromosomenpaar te veel).
▪ Vooral bij carcinomen.
• Vaak niertumoren.
• Vroeger indelen op basis van morfologie, later ook gen-expressie en aantoning met anti-lichamen. Tegenwoordig meer met moleculaire patronen en
indelen op moleculaire afwijkingen.
2b. Uitleggen waarom niet alleen genen die coderen voor polypeptiden maar ook genen die coderen voor micro-RNA daartoe (verhoogde delingscapaciteit en of
overerving) kunnen behoren.
• Niet-coderende enkelstrengse DNA stukjes van ongeveer 22 nucleotiden.
o Deze coderen dus niet
o Rol: negatief reguleren (remmen van genen) door het remmen van
genexpressie als het eiwit als is afgelezen = posttranscriptioneel. Door:
▪ Remming van translatie eiwitten.
▪ Soms splitsing van mRNA
o Twee gevolgen:
▪ Verhoging van expressie van oncogenen → verhoging
gaspedaal = nog meer gas
▪ Reductie van tumor suppressor genen → reductie van rem =
meer rem
➔ Kan leiden tot kanker
o MicroRNA plaatje in boek
• Links: afgenomen activiteit van miRNA → remt translatie van oncogen
en zorgt voor overvloed van onco-eiwitten.
• Rechts: toegenomen activiteit van miRNA → wat codeert voor tumor
suppressor gen zorgt voor afgenomen productie van tumor
suppressor-eiwitten.
• Verstoring van evenwicht leidt tot problemen
o Velen factoren spelen een rol
o Bij elke tumor verschillend
• Plaatje 1: tong carcinoom
• Plaatje 2: mondbodem carcinoom wat door bot heen groeit
• Tumoren onder microscoop: plaveiselcelcarcinoom met veldjes van
atypisch plaveiselepitheel. Kernen, wisselend van vorm. DNA is heel erg
donker en duidelijke nucleoli. Tumor uitgaande van epitheel: moet ook
stroma (bloedvaten o.a.) maken, ziet er anders uit dan normaal stroma.
• Celcyclus
o Inhibitoren en stimulatoren → balans weg = kanker
• Genetische schade is de molculaire basis van kanker
o Niet gelijk dood aan (niet-lethale genetische schade)
▪ Twee manieren schade krijgen
• Verwerven
o Uit omgeving: chemisch, straling (chernoyl, schildklierkanker) en virussen (HPV, EBV).
• Erfelijke basis van ouders
o Hypothese van kanker: één voorloper cel heeft genetische schade opgelopen en deze deelt steeds, klonale expansie van een afwijkende cel
ontstaat. Delen van een cel naar meerdere cellen komen meerdere genetische afwijkingen naar voren. Hierdoor kan er bv. een
plaveiselcelcarcinoom ontstaan.
▪ Tumoren zijn mono-klonale cellen.
• De weg naar kanker: meerdere genetische veranderingen zijn nodig
o Een genetische afwijking → delen → nieuwe cellen → genetische afwijkingen → paarse
heeft het vermogen om door te groeien en het over te geven aan andere cellen → de rode
cellen hebben zoveel genetische afwijkingen dat er kanker kan ontstaat.
▪ Begint uit één afwijkende cel = voorloper cel.
• 4 groepen genen betrokken bij normale regulatie genen (rol: regulatie cel cylus)
o 1. Proto-oncogenen
o 2. Tumor-suppressie genen (TSG)
o 3. Genen betrokken bij apoptose
o 4. Genen betrokken bij DNA-herstel
▪ Elk systeem heeft een intrinsiek systeem om DNA-schade te herstellen.
• Definitie proto-oncogen
o Eiwitten die ieder mens heeft
▪ Een normaal gen: eiwitten hiervan promoten normale cellulaire proliferatie.
• Zoals transcriptiefactoren, eiwitten die zorgen voor cel-cel of cel-matrix interacties, en groei regulerende eiwitten.
• Nodig voor normaal verloop celcylus
▪ Kan door mutatie(s) of door verhoogde expressie (verhoogde expressie eiwit → harder aanstaan → meer stimulatie) een oncogen
worden.
• Definitie oncogen:
o Mutaties zijn autosomaal-dominant: mutatie in een enkel allel geeft cellulaire transformatie wat kan leiden tot vorming kankercel. Bij
autosomaal-recessief niet zo.
• Definitie tumor-suppressor genen: voorkomen normaal gesproken voor ongecontroleerde groei. Mutatie in beide allelen nodig (autosomaal recessief)
voor cellulaire transformatie en vorming kankercel. In één enkel geval is een allel aangedaan = haploinsufficiëntie.
o Onderverdelen in twee hoofdgroepen
▪ Governors (bestuurders): klassieke tumor-suppressor genen.
• VB. RB-gen → verwijderen van rem van cellulaire proliferatie → dus proliferatie!
▪ Guardians (bewakers): voelen genomische schade aan.
• Initiatie van schade-controlereactie → Leidt tot stoppen van proliferatie → inductie apoptose.
o Dus: DNA-herstel, schade in delingen herstellen
• VB. TP53 (en TSG)
o TP53 is de bewaker van het genoom (governor of the celcycle)
▪ Mutatie zorgt niet gelijk voor transformatie: verlies bewakerfunctie heeft geen direct effect op
cellulaire proliferatie/apoptose.
▪ Zorgt wel voor verwerving van mutaties in oncogenen en tumor suppressor genen (werkt dus als
versnelling) → kunnen zich ontwikkelen tot kanker.
▪ Verhoging van mutatiesnelheid = mutator fenotype.
o Andere guardians zijn betrokken bij herkennen en herstel van genen die gemuteerd zijn in autosomale
recessieve syndromen.
, 2a. de klassen genen benoemen waarbij mutaties kunnen leiden tot een voor de cel verhoogde capaciteit tot deling en/of overerving
• Genetische veranderingen krijgen
o 1. Puntmutatie: gevolg is activatie of inactivatie van genen of zo groot dat het een
karyotypische verandering veroorzaakt.
▪ Oncogenen (RAS of EGFR) → activatie van genen → interne regulatoire eiwit
veranderd → blijvende productie eiwit.
▪ Tumorsuppressor genen (RB of TP53) → inactivatie van genen
o 2. Gebalanseerde translocatie: bij hematopoëtische en mesenchymale
neoplasmata/maligniteiten.
▪ Verplaatsing van DNA-segment van ene chromosoom naar een ander niet-homoloog
chromosoom. (Verplaatsing van stuk van chromosoom A met B waardoor andere
eiwitten worden afgelezen)
• Hierdoor activatie van proto-oncogenen op twee manieren:
o 1. Proto-oncogenen verwijderen van normale regulatoire elementen en deze
onder controle van ongeschikte, hele actieve promotor zetten → overexpressie
van proto-oncogen ontstaat.
▪ 90% van Burkitt lymfoom → overexpressie MYC-gen
▪ Folliculaire B-lymfomen → overexpressie BCL2 (anti-apoptotisch gen)
o 2. Oncogene translocatie die zorgt voor ontstaan fusiegenen die coderen voor
nieuwe eiwitten.
▪ Chronische myelogene leukemieën (CML) → ingekort chromosoom
ontstaat
• T(9,22) = translocatie van 9 en 22 bij philadeliphia chromosoom
• BCR-ABL hybride gen ontstaat → tyrosine kinase activiteit = celdeling
▪ Vaak translocaties, inversies en deleties bij lymfoïde cellen door DNA-breuken tijdens antistof of TCR genrecombinatie.
o 3. Deletie (vaak bij tumor suppressor genen)
▪ Baseparen CAT CAT CAT en het bijbehorende aminozuur wordt afgelezen. Wanneer A weg
valt ontstaat er een ander aminozuurpatroon.
▪ Bij tumorsuppressor genen (RB-gen en TP53) moeten beide allelen gemuteerd zijn.
• Eerste mutatie vaak een puntmutatie in een allel.
• Tweede mutatie vaak deletie van een nucleotide.
• Resulteert in loss of heterozygosity (LOH)
o 4. Insertie
▪ Toevoegen van een nucleotide.
o 5. Gen amplificatie (verhoging expressie oncogenen)
▪ Omzetten van proto-oncogenen tot oncogenen. Gevolg: over-expressie van
normale eiwitten door duplicatie in chromosoom. → Celcyclus blijft de hele
tijd aanstaan en blijft delen.
• Roze en groen is er nu twee keer → veel meer eiwit aangezet om
af te lezen.
• Te zien als double minutes (balletjes) of als homogenous staining
region (NMYC gen bij neuroblastoma en ERBB2 bij borstkanker).
De geamplificeerde genen missen een normaal streeppatroon
door duplicaties in het chromosoom.
▪ Detectie met DNA probes.
o 6. Aneuploïdie
▪ Een aantal chromosomen dat geen veelvoud is van een haploïde staat (bij mensen een chromosoom dat geen veelvoud is van 23).
▪ Fout in mitose of meiose.
• Zorgt vaak voor fouten in mitotisch checkpoint: voorkomt normaal chromosoom missegregatie (uit elkaar halen van
chromosomen).
o Normaal voorkomt het mitotische checkpoint aneuploïdie door alle gerepliceerde chromosomen te hechten
aan spoel microtubli voordat ze de anafase bereiken.
o Afwezigheid van checkpoint zorgt voor cel-onafhankelijke dood.
• Van alle eiwitten 3 i.p.v. 2 = trisomie (1 chromosomenpaar te veel).
▪ Vooral bij carcinomen.
• Vaak niertumoren.
• Vroeger indelen op basis van morfologie, later ook gen-expressie en aantoning met anti-lichamen. Tegenwoordig meer met moleculaire patronen en
indelen op moleculaire afwijkingen.
2b. Uitleggen waarom niet alleen genen die coderen voor polypeptiden maar ook genen die coderen voor micro-RNA daartoe (verhoogde delingscapaciteit en of
overerving) kunnen behoren.
• Niet-coderende enkelstrengse DNA stukjes van ongeveer 22 nucleotiden.
o Deze coderen dus niet
o Rol: negatief reguleren (remmen van genen) door het remmen van
genexpressie als het eiwit als is afgelezen = posttranscriptioneel. Door:
▪ Remming van translatie eiwitten.
▪ Soms splitsing van mRNA
o Twee gevolgen:
▪ Verhoging van expressie van oncogenen → verhoging
gaspedaal = nog meer gas
▪ Reductie van tumor suppressor genen → reductie van rem =
meer rem
➔ Kan leiden tot kanker
o MicroRNA plaatje in boek
• Links: afgenomen activiteit van miRNA → remt translatie van oncogen
en zorgt voor overvloed van onco-eiwitten.
• Rechts: toegenomen activiteit van miRNA → wat codeert voor tumor
suppressor gen zorgt voor afgenomen productie van tumor
suppressor-eiwitten.
