Unit 1 general principles 2
H1 Intro 2
H2 Principles of Toxicology 2
H3 Mechanism of toxicity 5
H4 Risk assessment 10
Unit 2 Disposition of toxicants 12
H5 ADME 12
H6 Biotransformatie van xenobiotica 15
H7 Toxicokinetiek 18
Unit 3 Non-organ directed toxicity 20
H8 Chemische carcinogenen 20
H9 Genetische toxicologie 23
H10 Toxicologie in de ontwikkeling 24
Unit 4 Target organ toxicity 27
H11 Toxische reacties van het bloed 27
H13 Lever toxiciteit 29
H14 Niertoxiciteit 33
H16 Toxische reacties van het zenuwstelsel 36
H12 Immunotoxicologie 39
H19 Toxische reacties van de huid 41
H20 Toxische reacties van het reproductieve systeem 44
H21 Endocrine toxicologie 46
Unit 5 Toxic agents 47
H22 Toxische effecten van pesticiden 47
H23 Metalen 50
H26 Dierlijke en planten toxines 51
Unit 7 Applications of toxicology 54
H30 Ecotoxicologie 54
H29 Inhalatie toxicologie en luchtvervuiling 58
H33 Klinische toxicologie 59
1
,Unit 1 general principles
H1 Intro
Paracelsus: “dose determines the poison.”
Toxische effect hangt niet alleen van de natuur van de toxische stof af maar ook:
- blootstelling
- individuele karakteristieken - metabolisme
- route van blootstelling
- timing (acuut/lange termijn/herhaald)
H2 Principles of Toxicology
Toxicologie = studie van chemicaliën en fysische prikkels die schadelijk kunnen zijn
- Fysische prikkels → bijv straling
Mechanistic = kijkt naar hoe de stof werkt op cellulair, biochemisch en moleculair niveau
Descriptive = doet het testen van de stof op organismen wat info geeft over de veiligheid
Regulatory = heeft de verantwoordelijkheid te bepalen tot op welk niveau een stof veilig is
Risk assessment = kwantitatieve schatting van mogelijke effecten op de gezondheid van
de mens of milieu door blootstelling aan chemische stoffen.
Toxicology has a large impact on society via economical and political aspects-> requires
high ethical standards.
Hazard = intrinsieke karakteristiek van een stof, kan gevaarlijk zijn maar niet als je er niet
mee in contact komt
Risk = kans dat een hazard tot uitdrukking komt
- Te maken met duur en mate van contact.
● Exposure = route, duur en frequentie
● Kinetiek = wat het lichaam doet met de stof
● Dynamiek = wat de stof doet met het lichaam
● Dose-response
2
,Dose-Response
x-as → dose meestal in machten van 10 (dus 1, 10, 100 - log10)
y-as → hoeveel reageren er
Graded response = kijkt naar effect in 1 individu voor verschillende doses. Wordt continue
gemeten.
Quantal response = distributie van wel of geen respons in individuen van een populatie
voor verschillende doses. Ja of nee.
LOAEL = lowest observed adverse effect level, laagste dose waarbij er een reactie is
NOAEL = no observed adverse effect level, hoogste dose waarbij er geen reactie is
Threshold = tot een bepaald punt 0 effect. ⇒ Sigmoid.
Sommige stoffen hebben geen threshold → bijv mutaties op DNA. ⇒ Lineair
Threshold kan ook verschillend zijn als de exposure tijd verschillend is. Langere exposure -
lagere threshold.
Hill equation →
ED50 = dosis waarbij 50% van de populatie een reactie heeft
LD50 = dosis waarbij 50% van de populatie dood gaat
Non-monotonic dose-response = lage dosering andere target dan bij een hogere dosering
Hormesis = bijv. vitamines of hormonen - te lage dosis is negatief, te hoog ook.
Potentie = waarde waarbij het half maximale effect is bereikt, hoe hoger hoe lager de
potentie.
Efficacy = kunnen target maar tot een bepaald punt beïnvloeden, hoe hoger dit is hoe hoger
de efficacy.
Therapeutic index; TI = De ratio van de dose nodig om een toxisch effect te geven en de
dose nodig om een gewenst therapeutisch effect te geven.
toxisch / effectief therapeutisch = TD50/ED50 = Hoe hoger hoe veiliger
Margin of safety; MOS = ipv half maximale waarde gebruikt het de laagste waarde voor een
toxisch effect en de hoogste waarde voor een therapeutisch effect. = TD1/ED99
Zo wordt er rekening gehouden met de curve.
Margin of exposure; MOE = ratio tussen NOAEL en werkelijke inname. Hoe hoger hoe beter.
3
, Uncertainty- of safety factors worden gebruikt om van effect op testdieren naar mensen te
gaan. Je kunt dieren niet simpelweg met elkaar vergelijken door mg/kg te vergelijken. De
safety factoren moeten de verschillen tussen soorten en verschillen tussen individuen
bevatten.
Pharmacokinetics houdt zich bezig met kinetiek in soorten.
Acceptable daily intake; ADI = NOAEL / safety factor
Toxin: toxic substances produced by biological systems such as plants, animals, fungi or
bacteria.
Toxicant: toxic substances that are produced by or are a byproduct of human activities.
Ongewenste toxische effecten:
- Chemische allergie
Door eerdere blootstelling is er een antilichaam tegen de stof gemaakt waardoor bij de
tweede blootstelling een reactie is
- Idiosyncratische reactie
Genetisch bepaalde abnormale reactie op stof.
- Directe vs vertraagde toxiciteit
Carcinogen pas na 20-30 jaar reactie zichtbaar.
- Omkeerbare vs onomkeerbare toxische effecten
Hangt af van regenererend vermogen target weefsel. Lever hoog maar zenuwen laag.
- Lokale vs systemische toxiciteit
Lokaal op plek van contact. Systematisch andere plek dan contact punt. Een target weefsel
hoeft niet altijd de grootste hoeveelheid van een toxische stof te hebben. Kan opgeslagen
zijn ergens maar het effect laat zich ergens anders zien waar het bijv gevoeliger is.
- Interactie tussen chemicaliën
Additie 1+1=2
Synergisme 1+2=4
Antagonisme 1+2=2
Potentiatie 0+1=2 → zelf geen effect
- Tolerance due to prior exposure
Verlaagde hoeveelheid die target bereikt (dispositional tolerance). Kan doordat stof iets
kapot heeft gemaakt wat de stof naar de target zou brengen.
Verlaagde gevoeligheid target (sensitivity tolerance)
4
H1 Intro 2
H2 Principles of Toxicology 2
H3 Mechanism of toxicity 5
H4 Risk assessment 10
Unit 2 Disposition of toxicants 12
H5 ADME 12
H6 Biotransformatie van xenobiotica 15
H7 Toxicokinetiek 18
Unit 3 Non-organ directed toxicity 20
H8 Chemische carcinogenen 20
H9 Genetische toxicologie 23
H10 Toxicologie in de ontwikkeling 24
Unit 4 Target organ toxicity 27
H11 Toxische reacties van het bloed 27
H13 Lever toxiciteit 29
H14 Niertoxiciteit 33
H16 Toxische reacties van het zenuwstelsel 36
H12 Immunotoxicologie 39
H19 Toxische reacties van de huid 41
H20 Toxische reacties van het reproductieve systeem 44
H21 Endocrine toxicologie 46
Unit 5 Toxic agents 47
H22 Toxische effecten van pesticiden 47
H23 Metalen 50
H26 Dierlijke en planten toxines 51
Unit 7 Applications of toxicology 54
H30 Ecotoxicologie 54
H29 Inhalatie toxicologie en luchtvervuiling 58
H33 Klinische toxicologie 59
1
,Unit 1 general principles
H1 Intro
Paracelsus: “dose determines the poison.”
Toxische effect hangt niet alleen van de natuur van de toxische stof af maar ook:
- blootstelling
- individuele karakteristieken - metabolisme
- route van blootstelling
- timing (acuut/lange termijn/herhaald)
H2 Principles of Toxicology
Toxicologie = studie van chemicaliën en fysische prikkels die schadelijk kunnen zijn
- Fysische prikkels → bijv straling
Mechanistic = kijkt naar hoe de stof werkt op cellulair, biochemisch en moleculair niveau
Descriptive = doet het testen van de stof op organismen wat info geeft over de veiligheid
Regulatory = heeft de verantwoordelijkheid te bepalen tot op welk niveau een stof veilig is
Risk assessment = kwantitatieve schatting van mogelijke effecten op de gezondheid van
de mens of milieu door blootstelling aan chemische stoffen.
Toxicology has a large impact on society via economical and political aspects-> requires
high ethical standards.
Hazard = intrinsieke karakteristiek van een stof, kan gevaarlijk zijn maar niet als je er niet
mee in contact komt
Risk = kans dat een hazard tot uitdrukking komt
- Te maken met duur en mate van contact.
● Exposure = route, duur en frequentie
● Kinetiek = wat het lichaam doet met de stof
● Dynamiek = wat de stof doet met het lichaam
● Dose-response
2
,Dose-Response
x-as → dose meestal in machten van 10 (dus 1, 10, 100 - log10)
y-as → hoeveel reageren er
Graded response = kijkt naar effect in 1 individu voor verschillende doses. Wordt continue
gemeten.
Quantal response = distributie van wel of geen respons in individuen van een populatie
voor verschillende doses. Ja of nee.
LOAEL = lowest observed adverse effect level, laagste dose waarbij er een reactie is
NOAEL = no observed adverse effect level, hoogste dose waarbij er geen reactie is
Threshold = tot een bepaald punt 0 effect. ⇒ Sigmoid.
Sommige stoffen hebben geen threshold → bijv mutaties op DNA. ⇒ Lineair
Threshold kan ook verschillend zijn als de exposure tijd verschillend is. Langere exposure -
lagere threshold.
Hill equation →
ED50 = dosis waarbij 50% van de populatie een reactie heeft
LD50 = dosis waarbij 50% van de populatie dood gaat
Non-monotonic dose-response = lage dosering andere target dan bij een hogere dosering
Hormesis = bijv. vitamines of hormonen - te lage dosis is negatief, te hoog ook.
Potentie = waarde waarbij het half maximale effect is bereikt, hoe hoger hoe lager de
potentie.
Efficacy = kunnen target maar tot een bepaald punt beïnvloeden, hoe hoger dit is hoe hoger
de efficacy.
Therapeutic index; TI = De ratio van de dose nodig om een toxisch effect te geven en de
dose nodig om een gewenst therapeutisch effect te geven.
toxisch / effectief therapeutisch = TD50/ED50 = Hoe hoger hoe veiliger
Margin of safety; MOS = ipv half maximale waarde gebruikt het de laagste waarde voor een
toxisch effect en de hoogste waarde voor een therapeutisch effect. = TD1/ED99
Zo wordt er rekening gehouden met de curve.
Margin of exposure; MOE = ratio tussen NOAEL en werkelijke inname. Hoe hoger hoe beter.
3
, Uncertainty- of safety factors worden gebruikt om van effect op testdieren naar mensen te
gaan. Je kunt dieren niet simpelweg met elkaar vergelijken door mg/kg te vergelijken. De
safety factoren moeten de verschillen tussen soorten en verschillen tussen individuen
bevatten.
Pharmacokinetics houdt zich bezig met kinetiek in soorten.
Acceptable daily intake; ADI = NOAEL / safety factor
Toxin: toxic substances produced by biological systems such as plants, animals, fungi or
bacteria.
Toxicant: toxic substances that are produced by or are a byproduct of human activities.
Ongewenste toxische effecten:
- Chemische allergie
Door eerdere blootstelling is er een antilichaam tegen de stof gemaakt waardoor bij de
tweede blootstelling een reactie is
- Idiosyncratische reactie
Genetisch bepaalde abnormale reactie op stof.
- Directe vs vertraagde toxiciteit
Carcinogen pas na 20-30 jaar reactie zichtbaar.
- Omkeerbare vs onomkeerbare toxische effecten
Hangt af van regenererend vermogen target weefsel. Lever hoog maar zenuwen laag.
- Lokale vs systemische toxiciteit
Lokaal op plek van contact. Systematisch andere plek dan contact punt. Een target weefsel
hoeft niet altijd de grootste hoeveelheid van een toxische stof te hebben. Kan opgeslagen
zijn ergens maar het effect laat zich ergens anders zien waar het bijv gevoeliger is.
- Interactie tussen chemicaliën
Additie 1+1=2
Synergisme 1+2=4
Antagonisme 1+2=2
Potentiatie 0+1=2 → zelf geen effect
- Tolerance due to prior exposure
Verlaagde hoeveelheid die target bereikt (dispositional tolerance). Kan doordat stof iets
kapot heeft gemaakt wat de stof naar de target zou brengen.
Verlaagde gevoeligheid target (sensitivity tolerance)
4
