Samenvatting deel 1 prof Lescrinier

Nucleïnezuren als doelwit voor geneesmiddelen

1.1 Rechtstreeks inwerken op structuur van DNA

1.1.1 Intercalatie

- intercalator = vlakke structuur die past tssn opeenvolgende BP wrdr lokaal structuur DNA verandert
→ DNA w niet meer herkend dr DNA-bindende enzymen en verliest zijn functie

- intercalatie vooral in pyrimidine-3’,5-purine sequentie, want meer overlap tssn BP en intercalator

- GM:
(a) antracycline antibiotica
→ te toxisch als antibioticum, drm anti-tumoraal gebruikt
→ vlak deel intercaleert thv CpG sequentie en aminoglycosidisch deel interactie in mineure groeve
→ vb:
 adriamycine/doxorubicine (R = OH)
 daunomycine/daunorubicine (R = H)

→ synthetische analogen:
 idarubicine
 epirubicine

(b) actinomycines
→ 2 identieke cyclische lactonen uit 5 AZ
 1e AZ covalent aan laatste gebonden tvv cyclisch lacton
 knn L en D (onnatuurlijke) AZ bevatten

→ fenoxazon chromofoor intercaleert thv GpC en AZ interageren met VDW-interacties in mineure
groeve
 AZ onderling gestabiliseerd dr H-bruggen

→ te toxisch als antibioticum, drm anti-tumoraal gebruikt
→ vb:
 dactinomycine


(c) synthetische verbindingen
→ amsacrine
→ miloxantrone
→ ellipticine

1.1.2 Binding en doorbraak

- vorming vrije radicalen, nl superoxideradicalenen dr reactie molecule oneven aantal e- en O 2
→ superoxideradicaal w enzymatisch geïnactiveerd en waterstofperoxide w enzymatisch verwijdert
 waterstofperoxide is een cofactor
 kan in fenton reactie iav transitiemetaal hydroxideradicalen vormen
 gaan DNA beschadigen en peroxidaties veroorzaken v vetten, AZ residu’s, …
> reageren eerst met T en dan met A wat leidt tot doorbraak v DNA
1

, > als er onvoldoende herstel is leidt het tot cytotoxiciteit
- GM:
(a) bacteriële + protozoa infecties (antibiotica)
→ nitrofuranen en -imidazolen, want deze knn gereduceerd w of zelf beschadigende verb vormen
 zijn selectief dr redoxpotentiaal
 tijdens oxidoreductiereactie w e- overgedragen v verbinding met lagere
redoxpotentiaal nr verbinding met hogere redoxpotentiaal
 redoxpotentiaal is hoger bij grotere e- affiniteit

 NO2 heeft lagere redoxpot dan O2 en zal daarom altijd in de geoxideerde vorm voorkomen
 anaerobe omstandigheden hebben lagere redoxpot dan aerobe omstandigheden

→ w gereduceerd dr verschillende enzymen in anaerobe omstandigheden
 2-nitro-imidazolen dr flavodoxine
 nitrofuranen dr nitroreductasen
 5-nitro-imidazolen dr ferredoxine

→ vb:
 nitrofurantoine
 nitrofurazone
 nitrofurtoinol
 metronidazole
 nimorazol
 tinidazol
 ornidazol

(b) anti-tumorale GM
→ antracyclines
 intercaleren in DNA
 hebben chinonfunctie
 w makkelijk gereduceerd met vorming v vrije radicalen
 knn doorbraak veroorzaken
 minder bel vr anti-tumorale werking
 nadeel: cardiotoxiciteit
> toedienen met radicaal scavanger zoals vitamine E die e- via resonantie over
zijn groot opp kan verdelen

 er kan ook een complex met Fe3+ gevormd w
 reageert met superoxide radicalen
 via Fenton reactie vormen er hydroxylradcialen
> DNA beschadiging opleveren via ketendoorbraak

→ bleomycine
 hoofbestanddeel = bleomycine A2
 bithiazool deel dat in DNA intercaleert en een deel dat metaalionen complexeert en reactie
met DNA initieert
 stabiele vorm (Cu)
 transport en distributie
 geen hydrolyse tot carboxyl mogelijk vr inactivatie
 ontstaat in bloed
2

,  actieve vorm (Fe)
 intracellulair gevormd
 hydrolyse tot carboxyl vr inactivatie is mogelijk

 enkel in aerobe cellen
 Fe2+ en O2 noodzakelijk aanwezig
 vormt complex met Fe
 reductie tot ternair complex wrdr geactiveerd BLM ontstaat
> aanleiding tot hydroxideradicalen die DNA onrechtstreeks beschadigen

 DNA kan ook rechtstreeks beschadigd w dr geactiveerd BLM
 via vorming v radicaal in suikergedeelte en verwijdering v basengedeelte

 mechanisme:




(1) geactiveerde BLM neemt proton af op 4’ van deoxyribose suiker
→ C radicaal gevormd dat weinig stabiel is en snel zal reageren met O2

(2) peroxide radicaal gevormd dat een extra proton kan opnemen
→ weinig stabiel peroxide gevormd

(3) 5-ring wordt omgelegd naar een 6-ring die zelf ook weinig stabiel is
→ suiker breekt door wrdr DNA keten ook doorbroken wordt
→ afsplitsing

(4) deel dat aan 5’ is blijven hangen is zelf weinig stabiel en kan een proton afgeven
→ na herschikking v e- zal er terug een stuk afsplitsen
→ we krijgen struk propenal gesubstitueerde base

1.1.3 Alkylerend

- reactie (SN1 of SN2) waarbij alkylgroep aan e- rijk moleculen w toegevoegd
→ er kan ook een bisalkylatie zijn
 lethaal want heel actieve verbindingen
 kan tssn eenzelfde keten of tssn 2 ketens (cross-linking)




3

, - anti-tumorale werking kan zo verklaard w
(a) direct
 2 halo-alkylamines of N-mosterds
 vorming aziridiniumion intermediair dat DNA alkylering veroorzaakt
 koolstof is partieel positief geladen door hogere EN v N tov C
 gevoelig vr nucleofiele aanval
 cov binding met N, maar C kan maar 4 bindingen dus Cl als leaving group uitstoten

 R-groep draagt bij tot reactiviteit, oplosbaarheid en weefselspecificiteit (steroïden)
 vb:
 melfalan
> L-fenylalanine is de precursor
> vr melanoom behandeling, maar niet goed, dus drm vr tumoren in beenmerg

 estramustine
> prostaatcarcinoom (weefselspecifiek dr steroïd R-groep)

 methaansulfonaten
 vb: busulfam
 maximale activiteit met 4 methyleengroepen tssn beide methaansulfonaatfuncties
 bisalkylerende verbinding
> 2 alkyleringen op DNA
> kruisverbindingen gevormd

 ethyleenimines
 vb: thiothepa
 aziridines met partieel positief geladen C dr trekkende N groep
> verbinding niet geprotoneerd bij fysiologische pH en dus minder reactief

 dr meerdere ethyleenimines/molecule verkrijg je een goede anti-tumorale activiteit
> 2 manieren v alkyleren
(1) bisalkylering tvv kruisverbindingen in DNA
(2) alkylering na hydrolyse waarbij geen kruisverbindingen gevormd

 arylthiazines
 aromatische groep met 3 opeenvolgende N
 vb: dacarbazine
 2 manieren v alkyleren
(1) alkyleren na protonering
(2) alkyleren na bioactivatie (oxidatie)

(b) enzymatische activatie
 reductie
 in milieu met lage zuurstofspanning en dus meer NADPH dan NADP
 oxidoreductiepotentiaal in tumorcellen lager vr goed effect
> anaerobe omstandigheden v vaste tumoren (verwijdert v bloedvaten) beter


4