Mecanismos Fetales en Desordenes del Neurodesarrollo
Susan L. Connors, MD, Pat Levitt, PhD, Stephen G. Matthews, PhD, Theodore A. Slotkin, PhD, Michael V.
Johnston, MD, Hannah C. Kinney, MD, William G. Johnson, MD, Rosa M. Dailey, BA, & Andrew W.
Zimmerman, MD
El Desarrollo normal del sistema nervioso central desarrollo anormal del cerebro.
depende de mecanismos complejos y dinámicos, con A menudo hay una superposición en las
múltiples componentes espaciales y temporales características de comportamiento entre estos
durante la gestación. Los desórdenes del trastornos, como la hiperactividad en el trastorno por
neurodesarrollo pueden originarse durante la vida déficit de atención con hiperactividad y el autismo;
fetal por genética, así como factores intrauterinos y problemas con la regulación del estado de ánimo en el
extrauterinos que afectan el ambiente fetal- trastorno bipolar, el trastorno por déficit de atención con
maternal. El neurodesarrollo detal depende de hiperactividad y en el autismo; desorden del
programas celulares, trayectorias de desarrollo, pensamiento en la esquizofrenia y el trastorno bipolar; y
plasticidad sináptica y maduración de los dificultades relacionadas con otros en el autismo, el
oligodendrocitos, los cuales son ampliamente trastorno por déficit de atención con hiperactividad, el
modificables por factores como estrés y disrupción trastorno bipolar y el trastorno obsesivo-compulsivo. La
endócrina, exposición a pesticidas como clorpirifos, comorbilidad con autismo y otros trastornos es de
y drogas como terbutalina, alelos teratogénicos aproximadamente 38% [1]. Estas observaciones indican
maternos y parto prematuro. Investigaciones un espectro entre algunos trastornos del neurodesarrollo
actuales ilustran cómo los mecanismos fetales que surge de mecanismos fetales compartidos que
alterados pueden afectar funciones fisiológicas y interfieren con la programación celular durante la
conductuales del sistema nervioso central a largo gestación. Es probable que haya mecanismos celulares
plazo de forma más significativa que como afectan que subyacen a las ventanas críticas de vulnerabilidad
su forma, y estos efectos pueden ser en diferentes regiones del cerebro en diferentes
transgeneracionales. Esta investigación enfatiza la momentos durante la vida prenatal.
diversidad de dichos mecanismos prenatales y la Aunque la susceptibilidad genética está involucrada
necesidad de expandir nuestro entendimiento de en estos trastornos del neurodesarrollo, los genes
cómo, al alterarse, pueden llevar a desórdenes del involucrados han sido difíciles de aislar, a pesar de que
desarrollo, cuyos signos pueden no mostrarse hasta se han dedicado considerables investigaciones a
mucho después del nacimiento. hacerlo. El origen de estos trastornos puede ser tanto
multigénico como a través de modificaciones por parte
Connors SL, Levitt P, Matthews SG, Slotkin TA, del medio ambiente. Es posible que el proceso de
Johnston MV, Kinney HC, Johnson WG, Dailey expresión génica a lo largo del tiempo en el desarrollo
RM, Zimmerman AW. Mecanismos fetales en fetal, perturbado por factores ambientales, pueda
trastornos del neurodesarrollo, Pediatr Neurol conducir a trastornos del neurodesarrollo sin una causa
2008;38:163-176. genética reconocible. Los polimorfismos genéticos
normales y variantes pueden inducir la susceptibilidad a
Introducción
los factores ambientales al aumentar o disminuir las
Se considera que varios trastornos del neurodesarrollo, respuestas celulares a los efectos comunes de las
incluido el trastorno por déficit de atención con infecciones intrauterinas y las citoquinas, o de las
hiperactividad, el autismo, la esquizofrenia, el trastorno toxinas ambientales, a través del entorno interno o
bipolar, el síndrome de Tourette y el trastorno obsesivo- externo de la madre.
compulsivo, tienen orígenes complejos y multigénicos Los conceptos de inicio prenatal, factores
en lugar de un origen en una sola mutación genética. ambientales que actúan sobre la susceptibilidad genética
También se sabe que los programas de células del y mecanismos fetales compartidos que conducen a
desarrollo que conducen a estos trastornos se establecen trastornos del neurodesarrollo, junto con la necesidad de
durante la gestación. Los familiares de los pacientes con una investigación centrada en el desarrollo fetal normal,
estos diagnósticos a menudo exhiben rasgos que son fueron las bases para el taller inaugural de la Fetal
característicos de los trastornos y son más leves en Physiology Foundation, "Mecanismos fetales en los
gravedad, aunque estos familiares generalmente no trastornos del neurodesarrollo" (Baltimore, MD, 27-28
están discapacitados. Varios trastornos también parecen de noviembre de 2006; para obtener más información,
agruparse en las familias extendidas de estos pacientes. consulte www.fetalphysiologyfoundation.org). Ocho
Tales hallazgos sugieren que estos trastornos del investigadores se reunieron y presentaron su trabajo con
neurodesarrollo resultan, en parte, de una el fin de compartir ideas y determinar las direcciones
susceptibilidad genética que puede ser modificada por necesarias en la investigación fetal para abordar los
eventos durante la vida prenatal. Es probable que una trastornos del neurodesarrollo que no tienen una causa
amplia gama de factores ambientales afecte la genética conocida. Sus presentaciones y discusión se
programación celular en un feto genéticamente resumen aquí.
susceptible durante la gestación, lo que resulta en un
Mecanismos Fundamentales del Desarrollo Cerebral
,Pat Levitt, PhD, Centro Vanderbilt Kennedy para sensibles y críticos para la estructura y la función en
Investigación sobre Desarrollo Humano, diferentes regiones del cerebro, los cambios en la
Universidad de Vanderbilt, Nashville, Tennessee. arquitectura y la química pueden proporcionar pistas
sobre cuándo ocurrió una perturbación que causó un
El estudio del desarrollo del cerebro humano implica cambio en la trayectoria del neurodesarrollo. La
comprender las trayectorias e investigar qué sucede ubicación, el momento y la bioactividad son elementos
cuando las perturbaciones cambian el proceso de críticos involucrados en afectaciones de las trayectorias
desarrollo con el tiempo. Al estudiar el desarrollo del de desarrollo. Por ejemplo, un solo factor, como una
cerebro, los investigadores también pueden adquirir la infección viral, puede resultar en una variedad de
capacidad de predecir un punto final en términos de trastornos corticales, dependiendo del momento
funcionamiento homeostático después de que se haya prenatal de la lesión, y puede afectar a las células de
producido una perturbación. una capa mientras las preserva en otra.
El orden de los eventos que construyen el sistema Durante el desarrollo del cerebro humano, se
nervioso central, como la neurogénesis, la migración produce poca formación de sinapsis antes del comienzo
celular para lograr el posicionamiento final, la del tercer trimestre, cuando se acelera a
especificación molecular, la mielinización y la aproximadamente 40,000 sinapsis por minuto, y
sinaptogénesis, se conservan en gran medida en todas continúa hasta aproximadamente los 2 años [6]. Este
las especies de vertebrados, incluidos los humanos. Por aumento dramático es seguido por un período de meseta
ejemplo, la mayoría de las neuronas en el cerebro de los durante el cual se producen pocos cambios netos en el
vertebrados se generan, y sus posiciones en la corteza número de sinapsis, pero en el que se produce una gran
cerebral se alcanzan, durante la gestación. Más tarde, se reestructuración de la arquitectura sináptica. Los
produce un aumento dramático en la conectividad, así cambios tienen lugar en la ubicación y el tipo de
como la reorganización de las sinapsis, durante la vida sinapsis, así como en el equilibrio entre las sinapsis
perinatal y postnatal. Ambos procesos dependen de la excitatorias e inhibitorias. La poda de conexiones
interacción de la información genética con la adicionales comienza durante la infancia temprana y
experiencia o la actividad modelada a lo largo del continúa hasta la adolescencia. Las regiones en las que
tiempo. se producen rápidamente las neuronas son las mismas
Comprender el momento de los eventos de regiones en las que se produce la formación de sinapsis
neurodesarrollo es esencial para determinar cómo y la poda durante un largo período de tiempo. Por el
determinadas perturbaciones genéticas o ambientales contrario, las vías sensoriales, como las cortezas
pueden afectar selectivamente a ciertas funciones. Hacia visuales y auditivas, tardan mucho tiempo en generar
la mitad de la gestación, la mayoría de las neuronas en sus neuronas, pero poco tiempo en crear su cableado.
la corteza cerebral humana ya se han producido. Las La trayectoria del desarrollo puede influir en el
neuronas que formarán parte de las capas más resultado a largo plazo. El trabajo en el campo de la
profundas de la corteza se generan primero, y las de las hipertensión indica que existen diferencias estructurales
capas superficiales se producen en último lugar [2]. De en los riñones de los pacientes que murieron por
estudios en el mono, las neuronas corticales en complicaciones de la hipertensión, en comparación con
diferentes áreas comienzan a producirse al mismo los riñones de los pacientes sin presión arterial alta [7].
tiempo, pero algunas áreas corticales tardan más que El número absoluto de glomérulos se determina
otras en generar su complemento completo de neuronas. prenatalmente, y en pacientes con hipertensión, el
Por ejemplo, las áreas frontales, que tienen una capa IV número promedio de glomérulos renales fue
muy modesta, pueden desarrollarse durante un corto aproximadamente la mitad que el de los controles. En
período de tiempo en comparación con las áreas los pacientes que nacieron con menos glomérulos
sensoriales primarias, como las cortezas visuales o renales, se había producido un cambio adaptativo en ese
auditivas, que tienen una capa IV muy bien sistema: los glomérulos en sí eran más grandes que los
desarrollada, y se desarrollan durante un período de de los riñones de los pacientes de control [7]. Por lo
tiempo más largo. Del mismo modo, los sistemas de tanto, el sistema renal en pacientes con menos
neurotransmisores, como las monoaminas que se glomérulos fue desafiado tempranamente por lo que de
originan en el tronco encefálico, tienen patrones de otro modo se consideraría una carga de filtración
desarrollo espaciales y temporales únicos [3]. La fisiológica normal. Los procesos adaptativos que
mielinización del cerebro sufre una maduración necesitaban funcionar en tal contexto (y que luego
regional y temporal similar. La velocidad de la resultaron en glomérulos más grandes) pueden haber
mielinización varía en diferentes áreas del sistema puesto al individuo en riesgo de complicaciones de
nervioso central. Por ejemplo, muchas partes de los salud posteriores.
hemisferios cerebrales experimentan mielinización Con la experiencia, el cerebro se "conecta" a las
rápida y extensa entre el primer mes y los 9 meses [4], necesidades del entorno. Sin embargo, cuando se
pero los lóbulos frontales todavía están mielinizando producen perturbaciones en el medio ambiente durante
durante la quinta década [5]. Una vez más, las un período de desarrollo sensible para un sistema en
variaciones en el momento y la duración del desarrollo particular, el curso del desarrollo cambia. Nuestros
en diferentes regiones del cerebro, durante períodos estudios de exposición prenatal a la cocaína
críticos, pueden establecer susceptibilidades proporcionan ejemplos de este proceso [8]. En los seres
ambientales. humanos, la exposición prenatal a la cocaína produce
Debido a que existen períodos de desarrollo
, muchos efectos clínicos, incluida la impulsividad, la tratamiento con neurolépticos que bloquean la
regulación autonómica alterada, la disminución de la señalización D2 resulta en un "reequilibrio" de los
función ejecutiva y un mayor riesgo de retraso en el subtipos de neurotransmisores y respuestas positivas.
desarrollo, trastorno por déficit de atención con Así como los antecedentes genéticos de un individuo
hiperactividad, trastorno de oposición desafiante y interactúan continuamente con la experiencia para
discapacidades de aprendizaje. Stanwood et al. [9] determinar el curso del desarrollo, las experiencias
administraron dosis bajas de cocaína intravenosa a distintas (intervenciones) pueden interactuar con los
conejas preñadas y estudiaron a la descendencia en antecedentes genéticos de un individuo para modificar
busca de anomalías estructurales. Se observó una falta el camino del desarrollo. Es importante que los
de teratología importante en la descendencia en medidas investigadores comprendan las perturbaciones, el
como el peso al nacer, la supervivencia y el crecimiento momento, las poblaciones celulares afectadas y los
postnatal. No se produjeron cambios arquitectónicos mecanismos de señalización molecular que están
graves en el cerebro, pero se encontraron cambios involucrados en el cambio de las trayectorias de
citológicos en áreas ricas en dopamina: las células desarrollo. Sobre la base de este conocimiento, la
piramidales corticales y las interneuronas desarrollaron introducción de intervenciones lo antes posible en
una mayor longitud dendrítica, la cual fue permanente varios puntos a lo largo de una vía de desarrollo
[9]. anormal puede cambiar potencialmente el desarrollo
Las consecuencias funcionales de la exposición atípico, para lograr una trayectoria más típica.
prenatal a la cocaína también se observaron en nuestros
estudios. Cuando se les desafió con anfetamina, las Adversidad Materna, Glucocorticoides y Vida
madres conejo exhibieron estereotipia inducida por Después del Nacimiento
psicoestimulantes (balanceo de la cabeza), que era
Stephen G. Matthews, PhD, Departamentos de
predecible a partir de un conocimiento de farmacología
Fisiología, Obstetricia y Ginecología, y Medicina,
básica y sensibilización al receptor, sin embargo, la
Universidad de Toronto, Toronto, Ontario, Canadá.
descendencia no pudo exhibir este comportamiento
incluso hasta la edad adulta [10]. Se planteó la hipótesis El entorno fetal puede ejercer un gran impacto en la
de que había habido una adaptación homeostática en el función endocrina posterior, como las respuestas al
cerebro de la descendencia, en respuesta a un cambio en estrés mediadas por el eje suprarrenal hipotalámico-
el entorno prenatal [8], al igual que los riñones hipofisario, y en el comportamiento postnatal. Los
hipertensos habían hecho un cambio adaptativo en el efectos dependen del momento de la experiencia o el
tamaño glomerular [7]. Debido a que la cocaína inhibe insulto, y la edad a la que se buscan los cambios. Estos
el transportador de dopamina, la exposición prenatal a efectos son altamente específicos del sexo y pueden ser
la droga alteró el equilibrio de dopamina presente transgeneracionales (es decir, una transmisión no
durante el desarrollo; el comportamiento de la genómica de los efectos). Varios estudios del entorno
descendencia reflejó la respuesta del cerebro en prenatal se centraron en los efectos fetales de la
desarrollo a inundar el sistema receptor de dopamina adversidad materna (estrés) y de la administración de
con su ligando. glucocorticoides sintéticos a la madre embarazada. El
Investigaciones posteriores revelaron que la hipocampo y el hipotálamo se estudiaron en animales
respuesta atenuada de la dopamina en crías de conejo para detectar cómo los factores ambientales tempranos
expuestas a la cocaína durante la vida prenatal era (prenatales) afectan al cerebro en desarrollo en términos
atribuible a un acoplamiento deficiente del receptor D1 de alteración de la endocrinología del estrés, y cómo el
a su proteína G estimulante [11]. Esto, a su vez, fue el estrés / función endocrina está relacionada con el
resultado del secuestro intracelular de los receptores, a comportamiento.
pesar de que la expresión del receptor era normal [12]. Aproximadamente el 10% de todas las mujeres
Una especificidad temporal importante en los efectos embarazadas están en riesgo de desarrollar trabajo de
de la cocaína prenatal abarca una fase de desarrollo de 6 parto prematuro (antes de las 37 semanas), y este
a 7 días. Este período crítico corresponde a la llegada de número está aumentando. Los glucocorticoides
fibras de dopamina a la corteza, cuando los receptores sintéticos se administran para madurar los pulmones
corticales de dopamina comienzan a responder a la fetales, y este tratamiento es altamente efectivo para
inervación entrante. Si la exposición prenatal a la reducir la morbilidad y mortalidad neonatal [13].
cocaína ocurre durante este período vulnerable, la Actualmente, se recomienda un solo ciclo de
señalización del receptor D1 se ve afectada, pero los glucocorticoides sintéticos, pero varias encuestas
receptores D2 se salvan. La deficiencia en la capacidad demostraron que, hasta hace poco, se administraban
de respuesta del receptor de dopamina D1, como se numerosas dosis (hasta 11) [14].
documentó en la descendencia de conejo después de la Los estudios en animales investigaron los efectos de
exposición prenatal a la cocaína, creó un desequilibrio dosis múltiples de glucocorticoides prenatales en la
entre la señalización del receptor de dopamina D1 y D2, madre y el feto. La cobaya proporciona un buen sistema
favoreciendo a este último [12]. Estos estudios pueden modelo para estudiar estos efectos por varias razones.
tener relevancia clínica para el "trastorno por déficit de El animal tiene un largo período gestacional (70 días), y
atención con hiperactividad resistente a los por lo tanto es neuroanatómicamente maduro al nacer.
psicoestimulantes", en el que la administración de Los jóvenes pueden comer de forma independiente poco
Ritalin y otros estimulantes es ineficaz, pero el después del nacimiento, de modo que las madres