C
on
Tema 19. Biodisponibilidad y
fid
Bioequivalencia
en
1. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
ci
1.1. Biodisponibilidad
al
La biodisponibilidad es un parámetro biofarmacéutico que cuantifica la cantidad y velocidad
de acceso de un principio activo; es decir, la fracción o porcentaje de la dosis administrada
de fármaco que llega inalterado a la circulación general y la velocidad a la que este proceso
se produce.
Se diferencian dos componentes:
1. Biodisponibilidad en magnitud: porción de la dosis de fármaco que alcanza la
circulación sistémica; es adimensional y se expresa respecto a la unidad o en
porcentaje.
2. Biodisponibilidad en velocidad: velocidad de absorción de dicha fracción.
1.1.1. Biodisponibilidad en magnitud
Por definición, la biodisponibilidad en magnitud de un fármaco administrado por vía
intravenosa (IV) es del 100%, ya que no existe absorción. Toda la dosis administrada se
introduce directamente en la circulación sistémica y se considera que es biodisponible en su
totalidad; suele tomarse como punto de referencia para evaluar la biodisponibilidad de una
forma farmacéutica problema (biodisponibilidad absoluta).
Sin embargo, en muchos casos la administración IV es impracticable, por lo que resulta
necesario utilizar como punto de referencia formas de dosificación patrón o estándar que se
administran por la misma vía que la forma farmacéutica problema (biodisponibilidad
relativa).
Así, la biodisponibilidad en magnitud puede medirse mediante dos procedimientos:
1. Cálculo del área bajo la curva (AUC): para las formas farmacéuticas problema y
patrón, medidas ambas después de la administración de una dosis única o, en un
régimen de dosis múltiples, una vez se ha alcanzado el equilibrio estacionario.
2. Determinación de la cantidad de fármaco inalterado excretado en orina: para
las formas farmacéuticas problema y patrón, después de la administración de una
dosis única.
1.1.2. Biodisponibilidad en velocidad
Para la medida de la biodisponibilidad en velocidad deben tenerse en cuenta los siguientes
parámetros:
● Constante de la velocidad de absorción: cuanto mayor sea su valor, mayor será la
biodisponibilidad en velocidad.
, C
on
● Concentración plasmática máxima y tiempo máximo: cuanto mayor sea Cmáx y
fid
menor el tiempo al que se alcanza dicha concentración, mayor será la
biodisponibilidad en velocidad.
● Tiempo tras la administración del medicamento para que este sea absoluto y
en
completamente excretado en orina.
ci
1.2. Bioequivalencia
al
Los estudios de bioequivalencia pretenden demostrar que dos formulaciones de un mismo
principio activo son equivalentes y, por tanto, intercambiables.
Dos medicamentos son bioequivalentes cuando contienen la misma cantidad de principio
activo en la misma forma farmacéutica (equivalentes farmacéuticos), o cuando contienen
la misma fracción terapéutica pero difieren en la forma farmacéutica (alternativas
farmacéuticas), y su biodisponibilidad en magnitud y en velocidad es tan parecida que sus
efectos con respecto a la seguridad y eficacia son prácticamente los mismos.
Por tanto, los estudios de biodisponibilidad son los que demostrarán la bioequivalencia entre
dos especialidades farmacéuticas, siendo necesario determinar los siguientes parámetros
farmacocinéticos: Cmáx, tmáx y AUC.
La demostración de la bioequivalencia se realiza mediante ensayos clínicos de 12 a 36
voluntarios sanos, agrupados de forma controlada, normalmente cruzados y asignados de
forma aleatoria, cumpliendo los requisitos de la Directriz de Bioequivalencia de la EMA
(Agencia Europea de Medicamentos).
● Deben presentarse los datos del intervalo de confianza del 90% (IC90%) de los
cocientes de los parámetros estudiados.
● Se consideran bioequivalentes aquellas especialidades farmacéuticas en las que el
IC90% del cociente está dentro de unos límites de +/- 20% (80-125%), aunque para
medicamentos de estrecho margen terapéutico el rango del IC90% se estrecha a
90-111%.
Para aceptar la bioequivalencia de dos medicamentos con el mismo principio activo y forma
farmacéutica, no siempre es necesario realizar ensayos clínicos de biodisponibilidad in vivo,
siendo suficiente llevar a cabo estudios de disolución in vitro; son las llamadas
bioexenciones (o biowaivers).
La Directriz de Bioequivalencia de la EMA aboga por la posibilidad de utilizar estudios in
vitro de disolución para demostrar la bioequivalencia en determinados casos:
● Bioexenciones basadas en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica: estas
bioexenciones están restringidas a fármacos de clase I y clase III, con características
de absorción en seres humanos conocidas y que no sean considerados de estrecho
margen terapéutico. La forma farmacéutica, la dosis y el principio activo deben ser
idénticos al producto de referencia.
● Exenciones para distintos tipos de formas farmacéuticas:
○ Formas farmacéuticas orales de liberación inmediata con acción sistémica:
medicamentos por vía oral en forma de solución acuosa que incluyan el
mismo principio activo y la misma concentración.
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Tema 19. Biodisponibilidad y
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Bioequivalencia
en
1. Biodisponibilidad y Bioequivalencia
ci
1.1. Biodisponibilidad
al
La biodisponibilidad es un parámetro biofarmacéutico que cuantifica la cantidad y velocidad
de acceso de un principio activo; es decir, la fracción o porcentaje de la dosis administrada
de fármaco que llega inalterado a la circulación general y la velocidad a la que este proceso
se produce.
Se diferencian dos componentes:
1. Biodisponibilidad en magnitud: porción de la dosis de fármaco que alcanza la
circulación sistémica; es adimensional y se expresa respecto a la unidad o en
porcentaje.
2. Biodisponibilidad en velocidad: velocidad de absorción de dicha fracción.
1.1.1. Biodisponibilidad en magnitud
Por definición, la biodisponibilidad en magnitud de un fármaco administrado por vía
intravenosa (IV) es del 100%, ya que no existe absorción. Toda la dosis administrada se
introduce directamente en la circulación sistémica y se considera que es biodisponible en su
totalidad; suele tomarse como punto de referencia para evaluar la biodisponibilidad de una
forma farmacéutica problema (biodisponibilidad absoluta).
Sin embargo, en muchos casos la administración IV es impracticable, por lo que resulta
necesario utilizar como punto de referencia formas de dosificación patrón o estándar que se
administran por la misma vía que la forma farmacéutica problema (biodisponibilidad
relativa).
Así, la biodisponibilidad en magnitud puede medirse mediante dos procedimientos:
1. Cálculo del área bajo la curva (AUC): para las formas farmacéuticas problema y
patrón, medidas ambas después de la administración de una dosis única o, en un
régimen de dosis múltiples, una vez se ha alcanzado el equilibrio estacionario.
2. Determinación de la cantidad de fármaco inalterado excretado en orina: para
las formas farmacéuticas problema y patrón, después de la administración de una
dosis única.
1.1.2. Biodisponibilidad en velocidad
Para la medida de la biodisponibilidad en velocidad deben tenerse en cuenta los siguientes
parámetros:
● Constante de la velocidad de absorción: cuanto mayor sea su valor, mayor será la
biodisponibilidad en velocidad.
, C
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● Concentración plasmática máxima y tiempo máximo: cuanto mayor sea Cmáx y
fid
menor el tiempo al que se alcanza dicha concentración, mayor será la
biodisponibilidad en velocidad.
● Tiempo tras la administración del medicamento para que este sea absoluto y
en
completamente excretado en orina.
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1.2. Bioequivalencia
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Los estudios de bioequivalencia pretenden demostrar que dos formulaciones de un mismo
principio activo son equivalentes y, por tanto, intercambiables.
Dos medicamentos son bioequivalentes cuando contienen la misma cantidad de principio
activo en la misma forma farmacéutica (equivalentes farmacéuticos), o cuando contienen
la misma fracción terapéutica pero difieren en la forma farmacéutica (alternativas
farmacéuticas), y su biodisponibilidad en magnitud y en velocidad es tan parecida que sus
efectos con respecto a la seguridad y eficacia son prácticamente los mismos.
Por tanto, los estudios de biodisponibilidad son los que demostrarán la bioequivalencia entre
dos especialidades farmacéuticas, siendo necesario determinar los siguientes parámetros
farmacocinéticos: Cmáx, tmáx y AUC.
La demostración de la bioequivalencia se realiza mediante ensayos clínicos de 12 a 36
voluntarios sanos, agrupados de forma controlada, normalmente cruzados y asignados de
forma aleatoria, cumpliendo los requisitos de la Directriz de Bioequivalencia de la EMA
(Agencia Europea de Medicamentos).
● Deben presentarse los datos del intervalo de confianza del 90% (IC90%) de los
cocientes de los parámetros estudiados.
● Se consideran bioequivalentes aquellas especialidades farmacéuticas en las que el
IC90% del cociente está dentro de unos límites de +/- 20% (80-125%), aunque para
medicamentos de estrecho margen terapéutico el rango del IC90% se estrecha a
90-111%.
Para aceptar la bioequivalencia de dos medicamentos con el mismo principio activo y forma
farmacéutica, no siempre es necesario realizar ensayos clínicos de biodisponibilidad in vivo,
siendo suficiente llevar a cabo estudios de disolución in vitro; son las llamadas
bioexenciones (o biowaivers).
La Directriz de Bioequivalencia de la EMA aboga por la posibilidad de utilizar estudios in
vitro de disolución para demostrar la bioequivalencia en determinados casos:
● Bioexenciones basadas en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica: estas
bioexenciones están restringidas a fármacos de clase I y clase III, con características
de absorción en seres humanos conocidas y que no sean considerados de estrecho
margen terapéutico. La forma farmacéutica, la dosis y el principio activo deben ser
idénticos al producto de referencia.
● Exenciones para distintos tipos de formas farmacéuticas:
○ Formas farmacéuticas orales de liberación inmediata con acción sistémica:
medicamentos por vía oral en forma de solución acuosa que incluyan el
mismo principio activo y la misma concentración.
