Fysicochemische aspecten van
geneesmiddelafgifte en -absorptie
1. Fysicochemische aspecten van GMafgifte
• GMvrijstelling is een proces waarbij een GM in opgeloste vorm uit een doseervorm wordt
vrijgesteld waardoor deze beschikbaar komt voor ADME en uiteindelijk farmacologische actie
t.h.v. de target (= uiteindelijke doel van GM toediening en kan verschillende vormen
aannemen bv. receptor of enzym)
• De plasmaconcentraties van het GM en de concentratie van het GM t.h.v. de biofase
(‘target’) moeten zodanig zijn dat we het gewenste therapeutisch effect bekomen gedurende
een gewenste tijd, niet het subtherapeutisch of toxisch effect
→ De concentratie moet binnen de range van het therapeutisch venster liggen
• De concentratie van een GM t.h.v. de biofase is de resultante van een aantal chronologische
processen zoals absorptie –distributie –metabolisme –excretie (ADME)
Het proces van vrijstelling treedt o in het begin van deze keten van processen
Door het vrijstellingsproces van het GM zijn we in staat te bepalen hoeveel GM er uiteindelijk
op de gewenste plaats in het lichaam zal terechtkomen
• De farmacologische activiteit t.h.v een bepaalde target van een GM molecule wordt bekeken
in de farmacologie (farmacokinetiek en farmacodynamie) en de medicinale chemie, maar het
domein waar de rol van de farmaceutische technologie belangrijk wordt is bij de formulatie
van GMn in een doseervorm en de vrijstelling van deze GMn uit deze doseervorm eens
toegediend in het menselijk lichaam
• Het gewenste vrijstellingsprofiel van een GM uit een doseervorm is afhankelijk van de ADME
eigenschappen voor dit specifieke GM en het gewenste farmacologische effect (d.w.z. de
gewenste concentratie aan GM t.h.v. biologische target i.f.v. tijd)
• Het doel is om i.f.v. het gekende ADME profiel van een GM en de gewenste farmacologische
activiteit, het gewenste vrijstellingsprofiel voor een GM trachten te bekomen
Dit kunnen we op drie verschillende manieren doen:
1. Door rekening te houden met de fysicochemische eigenschappen van het GM: bv.
tijdens DD de chemische structuur optimaliseren en zo de fysicochemische
eigenschappen van de molecule
2. Eigenschappen van de doseervorm: de keuze van de excipiënten en het type
doseervorm zal een invloed hebben op het bekomen vrijstellingsprofiel
, 3. Beschikken over voldoende biologische achtergrondkennis: bv. weten welke
biologische processen ook een rol zouden kunnen spelen in de vrijstelling en de
absorptie (bv. invloed van de pH op het in oplossing gaan van het GM)
• Het in oplossing gaan van een GM is cruciaal: processen beschreven in dit schema zijn
moleculaire processen en vereisen het in oplossing gaan van de GM moleculen (bv.
absorptie over biologisch membraan, maar ook binding op de receptor/target)
1.1. Introductie
• Vrijstelling uit de doseervorm en de daaropvolgende absorptie kan beïnvloed worden door:
1. De fysicochemische eigenschappen van het GM zelf:
o Oplosbaarheid en oplossingssnelheid
o Vele GMn zijn zwakke zuren of zwakke basen, dus de pKa is uiteraard bepalend voor
ionisatie van het GM i.f.v. de pH in de omgeving
Ionisatie heef een grote invloed op
▪ De oplosbaarheid en oplossingssnelheid in waterige omgeving
▪ De absorptie over biologische membranen waar de vetoplosbaarheid van
het GM in rekening dient gebracht te worden (zie pH partitietheorie en
verderlingswet)
o Omdat vrijstelling en absorptie hoofdzakelijk diffusie-gestuurde processen zijn, zal
ook de diffusiecoëfficiënt (D) van het GM een belangrijk eigenschap vormen
D is o.a. afhankelijk van de grootte van de molecule (MW), maar is uiteraard ook
afhankelijk van nadere biologische eigenschappen, bv. omgevingstemperatuur en
viscositeit van het milieu
Voor conventionele ‘small molecular drugs’ is er echter relatief weinig verschil in
MW en dus ook niet in de diffusiecoëfficiënt
, o Hydrofoob/hydrofiel karakter wordt bepaald door de chemische structuur, maar ook
de pH van de omgeving en de pKa ioniseerbare groepen bepaalt mee de water en de
vetoplosbaarheid
o Kristalvorm - vaste toestand: GMn in de vaste toestand kunnen voorkomen in de
kristallijne (geordende) of amorfe (ongeordende) toestand
Dit heeft een invloed op de oplosbaarheid waarbij we moeten onthouden dat de
meest stabiele vorm, dus de kristallijne vorm de laagste oplosbaarheid heeft
Bij kristallen onderling is het smeltpunt van belang als indicator van de moleculaire
cohesie in het kristalrooster (typische lagere oplosbaarheid bij hogere
smelttemperatuur)
2. Fysicochemische eigenschappen van de doseervorm:
o De eigenschappen van de gebruikte excipiëntia (hydrofiele of hydrofobe
hulpstoffen) kunnen een invloed hebben op de oplosbaarheid van het GM en dus de
vrijstellingssnelheid
o Eigenschappen van de excipiëntia zullen ook bepalen of een doseervorm intact blijft
of toch eerder desintegreert
▪ GMn inbedden in slecht oplosbare of niet oplosbare polymeren (niet-
desintegrerende toedieningsvormen) zodanig dat de vrijstelling van het GM
zal bepaald worden door de diffusie van de GM moleculen uit de
polymeermatrix
▪ GM inbedden in degradeerbare matrix waarbij ook andere factoren naast
diffusie (degradatiekinetiek polymeren, toename porositeit…) de
vrijstellingskinetiek zullen bepalen
o Deeltjesgrootte, wat gelinkt is aan het totaal beschikbaar oppervlak voor diffusie,
heeft een belangrijke invloed op de oplossingssnelheid
o Hulpstoffen in amorfe of kristallijne toestand die bepalend zijn voor de
oplosbaarheid en de oplossingssnelheid van de doseervorm
3. Eigenschappen van het biologisch systeem (gastro-intestinale (GI) tract)
o De pH in de biologische media (bv. de pH in de maag is verschillend van de pH in de
darm) heeft een invloed op ionisatiegraad en de oplosbaarheid van het GM en heeft
ook een invloed op het in oplossing gaan/desintegreren van de doseervorm
o Aanwezigheid van voedsel kan een invloed hebben op de pH, kan de maaglediging
vertragen, kan een andere F geven wanneer we preparaten testen in nuchtere
toestand of na inname van voedsel
, o Metabolisme in het GI lumen en het mucosaal epitheel veranderen fysicochemische
eigenschappen van het GM en mogelijks ook de oplosbaarheid en/of absorptie over
membranen
o Absorptie doorheen membranen door de aanwezigheid van andere
transportmechanismen naast passieve diffusie
• Waarom een GM formuleren in toedieningsvormen?
o Gemak van toediening die deels afhankelijk is van de toedieningsweg
o Stabiliteit van het GM (droge vormen vs. vloeibare vormen)
o Ook eenvoudige doelen bv. om smaak te maskeren
o Om bij slecht oplosbare GMn de oplosbaarheid te verbeteren d.m.v. van specifieke
hulpstoffen zoals complexerende stoffen
o Om het GM te beschermen tegen afbraak door bv. metaboliserende enzymen of
door pH
o Om het GI systeem te beschermen tegen het GM: bv. vermijden dat het GM reeds in
de maag wordt vrijgesteld om te vermijden dat er nedelige effecten zoudne
optreden t.h.v. de maagmucosa
o …
→ Factoren kunnen elkaar onderling beïnvloeden: de eigenschappen van excipiëntia en GMn moeten
op elkaar afgestemd worden om een formulatie/doseervorm te ontwikkelen met het meest ideale
vrijstellingsprofiel om na absorptie de gewenste plasmaspiegels en weefselconcentraties te bekomen
• GMafgifte in het maagdarmkanaal: meestal moet het GM in opgeloste vorm aanwezig zijn
t.h.v. de GI mucosale barrière alvorens transport naar bloed/lymfe kan gebeuren
In sommige gevallen is de belangrijkste stap, nl. het in oplossing gaan, niet meer vereist:
o De meest eenvoudige toedieningsvorm zijn uiteraard oplossingen: het GM is reeds
in oplossing in de formulatie en is direct beschikbaar voor absorptie
Hier moeten we geen rekening houden met he proces van vrijstelling/in oplossing
gaan
Wanneer GMn worden geformuleerd als een oplossing voor oraal gebruikt en
nuchter worden toegediend, leidt dit tot een snelle maaglediging → Dus het GM
komt snel in aanmerking voor absorptie en komt ook snel in de bloedbaan terecht
o Men moet wel opletten voor precipitatie (neerslag): onder invloed van de pH is er
mogelijks een daling van de oplosbaarheid van het GM waardoor GMn kunnen gaan
precipiteren tot moeilijk oplosbare kristalvormen
o → Ook hier kan de gewenste doseervorm ervoor zorgen dat het GM niet in contact
komt met bepaalde pH’s bv. enteric-coated tablets)
Een suspensie is een dispersie van kleine vaste GM deeltjes die gesuspendeerd zijn in een
vloeistof, deze kleine GM deeltjes kunnen ook in oplossing gaan in het GI lumen om het GM
beschikbaar te stellen voor absorptie
geneesmiddelafgifte en -absorptie
1. Fysicochemische aspecten van GMafgifte
• GMvrijstelling is een proces waarbij een GM in opgeloste vorm uit een doseervorm wordt
vrijgesteld waardoor deze beschikbaar komt voor ADME en uiteindelijk farmacologische actie
t.h.v. de target (= uiteindelijke doel van GM toediening en kan verschillende vormen
aannemen bv. receptor of enzym)
• De plasmaconcentraties van het GM en de concentratie van het GM t.h.v. de biofase
(‘target’) moeten zodanig zijn dat we het gewenste therapeutisch effect bekomen gedurende
een gewenste tijd, niet het subtherapeutisch of toxisch effect
→ De concentratie moet binnen de range van het therapeutisch venster liggen
• De concentratie van een GM t.h.v. de biofase is de resultante van een aantal chronologische
processen zoals absorptie –distributie –metabolisme –excretie (ADME)
Het proces van vrijstelling treedt o in het begin van deze keten van processen
Door het vrijstellingsproces van het GM zijn we in staat te bepalen hoeveel GM er uiteindelijk
op de gewenste plaats in het lichaam zal terechtkomen
• De farmacologische activiteit t.h.v een bepaalde target van een GM molecule wordt bekeken
in de farmacologie (farmacokinetiek en farmacodynamie) en de medicinale chemie, maar het
domein waar de rol van de farmaceutische technologie belangrijk wordt is bij de formulatie
van GMn in een doseervorm en de vrijstelling van deze GMn uit deze doseervorm eens
toegediend in het menselijk lichaam
• Het gewenste vrijstellingsprofiel van een GM uit een doseervorm is afhankelijk van de ADME
eigenschappen voor dit specifieke GM en het gewenste farmacologische effect (d.w.z. de
gewenste concentratie aan GM t.h.v. biologische target i.f.v. tijd)
• Het doel is om i.f.v. het gekende ADME profiel van een GM en de gewenste farmacologische
activiteit, het gewenste vrijstellingsprofiel voor een GM trachten te bekomen
Dit kunnen we op drie verschillende manieren doen:
1. Door rekening te houden met de fysicochemische eigenschappen van het GM: bv.
tijdens DD de chemische structuur optimaliseren en zo de fysicochemische
eigenschappen van de molecule
2. Eigenschappen van de doseervorm: de keuze van de excipiënten en het type
doseervorm zal een invloed hebben op het bekomen vrijstellingsprofiel
, 3. Beschikken over voldoende biologische achtergrondkennis: bv. weten welke
biologische processen ook een rol zouden kunnen spelen in de vrijstelling en de
absorptie (bv. invloed van de pH op het in oplossing gaan van het GM)
• Het in oplossing gaan van een GM is cruciaal: processen beschreven in dit schema zijn
moleculaire processen en vereisen het in oplossing gaan van de GM moleculen (bv.
absorptie over biologisch membraan, maar ook binding op de receptor/target)
1.1. Introductie
• Vrijstelling uit de doseervorm en de daaropvolgende absorptie kan beïnvloed worden door:
1. De fysicochemische eigenschappen van het GM zelf:
o Oplosbaarheid en oplossingssnelheid
o Vele GMn zijn zwakke zuren of zwakke basen, dus de pKa is uiteraard bepalend voor
ionisatie van het GM i.f.v. de pH in de omgeving
Ionisatie heef een grote invloed op
▪ De oplosbaarheid en oplossingssnelheid in waterige omgeving
▪ De absorptie over biologische membranen waar de vetoplosbaarheid van
het GM in rekening dient gebracht te worden (zie pH partitietheorie en
verderlingswet)
o Omdat vrijstelling en absorptie hoofdzakelijk diffusie-gestuurde processen zijn, zal
ook de diffusiecoëfficiënt (D) van het GM een belangrijk eigenschap vormen
D is o.a. afhankelijk van de grootte van de molecule (MW), maar is uiteraard ook
afhankelijk van nadere biologische eigenschappen, bv. omgevingstemperatuur en
viscositeit van het milieu
Voor conventionele ‘small molecular drugs’ is er echter relatief weinig verschil in
MW en dus ook niet in de diffusiecoëfficiënt
, o Hydrofoob/hydrofiel karakter wordt bepaald door de chemische structuur, maar ook
de pH van de omgeving en de pKa ioniseerbare groepen bepaalt mee de water en de
vetoplosbaarheid
o Kristalvorm - vaste toestand: GMn in de vaste toestand kunnen voorkomen in de
kristallijne (geordende) of amorfe (ongeordende) toestand
Dit heeft een invloed op de oplosbaarheid waarbij we moeten onthouden dat de
meest stabiele vorm, dus de kristallijne vorm de laagste oplosbaarheid heeft
Bij kristallen onderling is het smeltpunt van belang als indicator van de moleculaire
cohesie in het kristalrooster (typische lagere oplosbaarheid bij hogere
smelttemperatuur)
2. Fysicochemische eigenschappen van de doseervorm:
o De eigenschappen van de gebruikte excipiëntia (hydrofiele of hydrofobe
hulpstoffen) kunnen een invloed hebben op de oplosbaarheid van het GM en dus de
vrijstellingssnelheid
o Eigenschappen van de excipiëntia zullen ook bepalen of een doseervorm intact blijft
of toch eerder desintegreert
▪ GMn inbedden in slecht oplosbare of niet oplosbare polymeren (niet-
desintegrerende toedieningsvormen) zodanig dat de vrijstelling van het GM
zal bepaald worden door de diffusie van de GM moleculen uit de
polymeermatrix
▪ GM inbedden in degradeerbare matrix waarbij ook andere factoren naast
diffusie (degradatiekinetiek polymeren, toename porositeit…) de
vrijstellingskinetiek zullen bepalen
o Deeltjesgrootte, wat gelinkt is aan het totaal beschikbaar oppervlak voor diffusie,
heeft een belangrijke invloed op de oplossingssnelheid
o Hulpstoffen in amorfe of kristallijne toestand die bepalend zijn voor de
oplosbaarheid en de oplossingssnelheid van de doseervorm
3. Eigenschappen van het biologisch systeem (gastro-intestinale (GI) tract)
o De pH in de biologische media (bv. de pH in de maag is verschillend van de pH in de
darm) heeft een invloed op ionisatiegraad en de oplosbaarheid van het GM en heeft
ook een invloed op het in oplossing gaan/desintegreren van de doseervorm
o Aanwezigheid van voedsel kan een invloed hebben op de pH, kan de maaglediging
vertragen, kan een andere F geven wanneer we preparaten testen in nuchtere
toestand of na inname van voedsel
, o Metabolisme in het GI lumen en het mucosaal epitheel veranderen fysicochemische
eigenschappen van het GM en mogelijks ook de oplosbaarheid en/of absorptie over
membranen
o Absorptie doorheen membranen door de aanwezigheid van andere
transportmechanismen naast passieve diffusie
• Waarom een GM formuleren in toedieningsvormen?
o Gemak van toediening die deels afhankelijk is van de toedieningsweg
o Stabiliteit van het GM (droge vormen vs. vloeibare vormen)
o Ook eenvoudige doelen bv. om smaak te maskeren
o Om bij slecht oplosbare GMn de oplosbaarheid te verbeteren d.m.v. van specifieke
hulpstoffen zoals complexerende stoffen
o Om het GM te beschermen tegen afbraak door bv. metaboliserende enzymen of
door pH
o Om het GI systeem te beschermen tegen het GM: bv. vermijden dat het GM reeds in
de maag wordt vrijgesteld om te vermijden dat er nedelige effecten zoudne
optreden t.h.v. de maagmucosa
o …
→ Factoren kunnen elkaar onderling beïnvloeden: de eigenschappen van excipiëntia en GMn moeten
op elkaar afgestemd worden om een formulatie/doseervorm te ontwikkelen met het meest ideale
vrijstellingsprofiel om na absorptie de gewenste plasmaspiegels en weefselconcentraties te bekomen
• GMafgifte in het maagdarmkanaal: meestal moet het GM in opgeloste vorm aanwezig zijn
t.h.v. de GI mucosale barrière alvorens transport naar bloed/lymfe kan gebeuren
In sommige gevallen is de belangrijkste stap, nl. het in oplossing gaan, niet meer vereist:
o De meest eenvoudige toedieningsvorm zijn uiteraard oplossingen: het GM is reeds
in oplossing in de formulatie en is direct beschikbaar voor absorptie
Hier moeten we geen rekening houden met he proces van vrijstelling/in oplossing
gaan
Wanneer GMn worden geformuleerd als een oplossing voor oraal gebruikt en
nuchter worden toegediend, leidt dit tot een snelle maaglediging → Dus het GM
komt snel in aanmerking voor absorptie en komt ook snel in de bloedbaan terecht
o Men moet wel opletten voor precipitatie (neerslag): onder invloed van de pH is er
mogelijks een daling van de oplosbaarheid van het GM waardoor GMn kunnen gaan
precipiteren tot moeilijk oplosbare kristalvormen
o → Ook hier kan de gewenste doseervorm ervoor zorgen dat het GM niet in contact
komt met bepaalde pH’s bv. enteric-coated tablets)
Een suspensie is een dispersie van kleine vaste GM deeltjes die gesuspendeerd zijn in een
vloeistof, deze kleine GM deeltjes kunnen ook in oplossing gaan in het GI lumen om het GM
beschikbaar te stellen voor absorptie
