Fysicochemie
FYSICOCHEMISCHE EIGENSCHAPPEN VAN GENEESMIDDELEN
1. VASTE STOFFEN
I. Introductie
Terminologie:
- Geneesmiddel
- Actieve substantie
- Formulatie = doseringsvorm
- Hulpstoffen
II. Amorfe, kristallijne en polymorfe geneesmiddelen
A. ALGEMEEN
Moleculen: meestal gesynthetiseerd in opgeloste toestand
⤷ Hoe in vaste toestand te krijgen?
o Complexvorming ® neerslag: filtreren
o Evaporatie: verdampen van solvent
o Bevriezen
Þ Telkens nog stap nodig om GM in vaste vorm te krijgen
Vaste stoffen kunnen voorkomen in verschillende toestand:
Kristallijne vorm: GM komen als kristallen voor
o Geordende posities t.o.v. elkaar: geordend in vaste vorm
o Gedefinieerde & meestal gemakkelijke (microscopisch) herkenbare structuren
o Bestaand uit 3D “rooster” waarin individuele moleculen aan zijkanten v/h kristalrooster zitten
Amorfe vorm: GM komen zonder enige vorm voor
o Niet goed gedefinieerd
o Eerder willekeurig, ongeordend (microscopisch) uiterlijk
Þ Vanaf GM opgelost: geen sprake meer van amorf of kristallijn ® enkel in vaste vorm
⤷ Terminologie: gebaseerd op manier dat individuele moleculen in vaste toestand zijn verpakt
De kristallen van een bepaalde stof kunnen ook in grootte variëren:
Macrokristallen:
⤷ De (gemiddelde) grootte van de beeste GM-kristallen: “tientallen micrometers”
Nanokristallen:
⤷ GM-kristallen met gemiddelde grootte van “honderden nanometers”
Hoe kun je de grootte van kristallen bepalen?
- Microscopisch
⤷ Lichtmicroscoop: resolutie ± 0,5 µm
⤷ Elektronenmicroscoop: resolutie enkele nanometer
- Door middel van zeefanalyse
⤷ Zeeftoren: apparatuur opgebouwd uit verschillende zeven met verschillende poriegrootte
⤷ Zorgt voor 1ste indicatie van de grootte
- Door middel van lichtverstrooiing
1
,Polymorfisme
Verbindingen in oplossing kunnen stollen in kristallijne toestand of amorfe toestand
o In ene batch: GM in amorfe toestand
o Andere batch: GM in kristallijne toestand
¹ Vormen
o Verbindingen kunnen kristalliseren als verschillende kristallen tegelijkertijd = polymorf
Moleculen zullen zich op twee of meer verschillende manieren rangschikken in het kristal
Thermodynamisch aspect:
o Verschillende kristaltypen van een polymorf GM hebben neiging om zich om te zetten in het
kristaltype dat thermodynamisch meest stabiel is
= Omzetting naar stabieler type in functie van tijd: energie komt vrij bij aangaan binding
⤷ Energetisch lagere toestand: zal spontaan gebeuren
Hebben verschillende fysische en chemische eigenschappen
⤷ Bv. verschillend smeltpunt, oplosbaarheid…
⤷ Noodzakelijk type kristallijne/amorfe toestand GM in elke batch te bepalen
Amorfe vorm ® vaak hogere oplosbaarheid dan kristallijne vorm
B. BEPALEN OF EEN MEDICIJN KRISTALLIJN, AMORF OF POLYMORF IS
Microscopisch: lichtmicroscopie, elektronenmicroscopie
Wat zie je?
o Kristallen = kristallijn
o Verschillende kristallen = polymorf
o Geen kristallen = amorf
Calorimetrie:
o Smeltpunt gedetecteerd: kristallen aanwezig (® gekenmerkt door Tsmelt)
o Geen smeltpunt gedetecteerd, wel glasovergangstemperatuur (Tg): amorfe materialen aanwezig
o Smeltpunt + Tg gedetecteerd: polymorf
o Verschillende smeltpunten gedetecteerd: verschillende kristallen aanwezig = polymorf
Differentiële scanning calorimetrie = veelgebruikte techniek om kristallisatie-, smelt- en
glasovergangstemperaturen van vaste GM te bepalen
2
, C. BIOFARMACEUTISCH BELANG V/D KRISTALLIJNE VS. AMORFE TOESTAND VAN GM
Amorfe vaste stoffen:
o Inherent minder stabiel: hogere energietoestand dan kristallijne vaste stoffen
o Hebben potentieel om in loop v/d tijd om te zetten in thermodynamisch stabielere kristallijne
vorm
o Vertonen sterkere chemische reactiviteit: door hogere moleculaire mobiliteit
⤷ Dus hogere snelheid van chemische afbraak
o Vaak hogere oplosbaarheid dan kristallijne vorm
o Gebruik van amorf GM verbetert mogelijks de BB in geval van slecht in wateroplosbaar GM
Verschillende redenen om te bepalen of het GM amorf, kristallijn of polymorf is:
o Invloed op oplossnelheid
o Invloed op farmaceutische werkbaarheid v/h GM in vaste toestand
⤷ Bepaalde kristallen zijn makkelijker te vormen (tot tablet bv.) dan andere
Opmerking over belang van kristallen in farmaceutische industrie:
o Verschillende kristalstructuren, polymorfe kunnen elk worden gepatenteerd
⤷ Doordat oplosbaarheid verandert, beïnvloedt dit de effectiviteit
⤷ Stabiliteit, toxiciteit & werkbaarheid afhankelijk van de polymorfe vorm
o Crystallics®: bedrijf, gericht op vinden van alle polymorfen van nieuwe GM &
procesomstandigheden
⤷ Oplosmiddel, zoutvormen, temperatuur, concentratie & koeltijd ® gevarieerd:
Þ Gemakkelijk 5-15 verschillende polymorfe vormen ® doel: het meest robuuste en actieve
kristalvorm maken
III. Supercooled vloeistoffen en glastoestand
A. WAT ZIJN ONDERKOELDE VLOEISTOFFEN?
GM in glastoestand, onderkoelde vloeistof
⤷ Vloeistof onder vriespunt afgekoeld ® neiging tot kristalliseren
Kristallisatieproces begint ergens = nucleatie
Nucleatie vindt enkel plaats in aanwezigheid v/e zaadkristal/kern waaromheen zich kristalstructuur van
vormen Þ vaste stof
⤷ Bv. fout aan binnenkant container, onzuiverheid in water, voldoende verstoring
Als kristallen geschikte oppervlakte-onvolkomenheid kunnen vinden wanneer het vriespunt bereikt wordt
⤷ Stof bevriest bij verwachte temperatuur
Als dergelijk oppervlak niet beschikbaar is: geen nucleatie
o Vloeistof blijft op temperatuur (warmte nog steeds verwijderd) ® blijft in vloeibare toestand
= onderkoelde toestand
o Waarschijnlijk zeer zuivere & schone materialen met hogere viscositeit
o Container geschud of klein kristal toegevoegd Þ snellere kristallisatie
Voorbeeld 1: zuiver water
Wat gebeurt er wanneer we water langzaam afkoelen?
1. Onderkoelde vloeistof = vloeistof bij temperatuur onder het vriespunt Þ wordt niet vast
2. Onderkoelde vloeistof = thermodynamisch instabiel
⤷ Tenietgedaan door vorming van waterkristallen, met vrijkomen van energie/warmte & T
3
, 3. Balans tussen water en ijs:
⤷ Warmte komt vrij door vorming van kristallen is tenietgedaan door verdere afkoeling van water
⤷ Tot water volledig bevroren is, is er balans & T = 0°C
4. Water is volledig gekristalliseerd: alleen ijs, T¯
Trage afkoeling:
1. Onderkoelde toestand: water nog vloeibaar
⤷ Ook al onder vriestemperatuur
= Metastabiele toestand
2. Bij verstoring: metastabiele toestand opgegeven
3 = Kristallisatie
4 ⤷ Watermoleculen gaan bindingen aan = E vrij
2
⤷ Stijging T tot 0°C
1
1
3. Balans: overblijvend water kristalliseert verder
4. Alleen ijs: pas als al het water is gekristalliseerd
Wat gebeurt er als we water snel afkoelen?
o Snelheid vloeistof afgekoeld = groter dan de snelheid waarmee moleculen zich kunnen uitlijnen
in kristalrooster
o Energie = laag ® water: stroperig & vloeistof als “vaste stof” ervaren:
⤷ Nog steeds vloeistof ® zeer hoge viscositeit = amorf water
o Temperatuur waarbij verandering in eigenschappen optreedt = glasovergangstemperatuur (Tg)
⤷ -113°C voor water: onder dit punt is water in glastoestand = vertrificatie
= Onderkoelde vloeistof die eruitziet zoals glas
Snelle afkoeling:
• Temperatuur daalt: bij 0 °C geen kristallen
⤷ Onvoldoende tijd voor ordening & vorming
kristallen
• Kinetische energie blijft dalen zonder vorming
van kristallen
Þ Amorf water: water is vast, zonder kristallen
- 113 °C
= Metastabiele toestand: krasje ® plotse uitkristallisatie
4
FYSICOCHEMISCHE EIGENSCHAPPEN VAN GENEESMIDDELEN
1. VASTE STOFFEN
I. Introductie
Terminologie:
- Geneesmiddel
- Actieve substantie
- Formulatie = doseringsvorm
- Hulpstoffen
II. Amorfe, kristallijne en polymorfe geneesmiddelen
A. ALGEMEEN
Moleculen: meestal gesynthetiseerd in opgeloste toestand
⤷ Hoe in vaste toestand te krijgen?
o Complexvorming ® neerslag: filtreren
o Evaporatie: verdampen van solvent
o Bevriezen
Þ Telkens nog stap nodig om GM in vaste vorm te krijgen
Vaste stoffen kunnen voorkomen in verschillende toestand:
Kristallijne vorm: GM komen als kristallen voor
o Geordende posities t.o.v. elkaar: geordend in vaste vorm
o Gedefinieerde & meestal gemakkelijke (microscopisch) herkenbare structuren
o Bestaand uit 3D “rooster” waarin individuele moleculen aan zijkanten v/h kristalrooster zitten
Amorfe vorm: GM komen zonder enige vorm voor
o Niet goed gedefinieerd
o Eerder willekeurig, ongeordend (microscopisch) uiterlijk
Þ Vanaf GM opgelost: geen sprake meer van amorf of kristallijn ® enkel in vaste vorm
⤷ Terminologie: gebaseerd op manier dat individuele moleculen in vaste toestand zijn verpakt
De kristallen van een bepaalde stof kunnen ook in grootte variëren:
Macrokristallen:
⤷ De (gemiddelde) grootte van de beeste GM-kristallen: “tientallen micrometers”
Nanokristallen:
⤷ GM-kristallen met gemiddelde grootte van “honderden nanometers”
Hoe kun je de grootte van kristallen bepalen?
- Microscopisch
⤷ Lichtmicroscoop: resolutie ± 0,5 µm
⤷ Elektronenmicroscoop: resolutie enkele nanometer
- Door middel van zeefanalyse
⤷ Zeeftoren: apparatuur opgebouwd uit verschillende zeven met verschillende poriegrootte
⤷ Zorgt voor 1ste indicatie van de grootte
- Door middel van lichtverstrooiing
1
,Polymorfisme
Verbindingen in oplossing kunnen stollen in kristallijne toestand of amorfe toestand
o In ene batch: GM in amorfe toestand
o Andere batch: GM in kristallijne toestand
¹ Vormen
o Verbindingen kunnen kristalliseren als verschillende kristallen tegelijkertijd = polymorf
Moleculen zullen zich op twee of meer verschillende manieren rangschikken in het kristal
Thermodynamisch aspect:
o Verschillende kristaltypen van een polymorf GM hebben neiging om zich om te zetten in het
kristaltype dat thermodynamisch meest stabiel is
= Omzetting naar stabieler type in functie van tijd: energie komt vrij bij aangaan binding
⤷ Energetisch lagere toestand: zal spontaan gebeuren
Hebben verschillende fysische en chemische eigenschappen
⤷ Bv. verschillend smeltpunt, oplosbaarheid…
⤷ Noodzakelijk type kristallijne/amorfe toestand GM in elke batch te bepalen
Amorfe vorm ® vaak hogere oplosbaarheid dan kristallijne vorm
B. BEPALEN OF EEN MEDICIJN KRISTALLIJN, AMORF OF POLYMORF IS
Microscopisch: lichtmicroscopie, elektronenmicroscopie
Wat zie je?
o Kristallen = kristallijn
o Verschillende kristallen = polymorf
o Geen kristallen = amorf
Calorimetrie:
o Smeltpunt gedetecteerd: kristallen aanwezig (® gekenmerkt door Tsmelt)
o Geen smeltpunt gedetecteerd, wel glasovergangstemperatuur (Tg): amorfe materialen aanwezig
o Smeltpunt + Tg gedetecteerd: polymorf
o Verschillende smeltpunten gedetecteerd: verschillende kristallen aanwezig = polymorf
Differentiële scanning calorimetrie = veelgebruikte techniek om kristallisatie-, smelt- en
glasovergangstemperaturen van vaste GM te bepalen
2
, C. BIOFARMACEUTISCH BELANG V/D KRISTALLIJNE VS. AMORFE TOESTAND VAN GM
Amorfe vaste stoffen:
o Inherent minder stabiel: hogere energietoestand dan kristallijne vaste stoffen
o Hebben potentieel om in loop v/d tijd om te zetten in thermodynamisch stabielere kristallijne
vorm
o Vertonen sterkere chemische reactiviteit: door hogere moleculaire mobiliteit
⤷ Dus hogere snelheid van chemische afbraak
o Vaak hogere oplosbaarheid dan kristallijne vorm
o Gebruik van amorf GM verbetert mogelijks de BB in geval van slecht in wateroplosbaar GM
Verschillende redenen om te bepalen of het GM amorf, kristallijn of polymorf is:
o Invloed op oplossnelheid
o Invloed op farmaceutische werkbaarheid v/h GM in vaste toestand
⤷ Bepaalde kristallen zijn makkelijker te vormen (tot tablet bv.) dan andere
Opmerking over belang van kristallen in farmaceutische industrie:
o Verschillende kristalstructuren, polymorfe kunnen elk worden gepatenteerd
⤷ Doordat oplosbaarheid verandert, beïnvloedt dit de effectiviteit
⤷ Stabiliteit, toxiciteit & werkbaarheid afhankelijk van de polymorfe vorm
o Crystallics®: bedrijf, gericht op vinden van alle polymorfen van nieuwe GM &
procesomstandigheden
⤷ Oplosmiddel, zoutvormen, temperatuur, concentratie & koeltijd ® gevarieerd:
Þ Gemakkelijk 5-15 verschillende polymorfe vormen ® doel: het meest robuuste en actieve
kristalvorm maken
III. Supercooled vloeistoffen en glastoestand
A. WAT ZIJN ONDERKOELDE VLOEISTOFFEN?
GM in glastoestand, onderkoelde vloeistof
⤷ Vloeistof onder vriespunt afgekoeld ® neiging tot kristalliseren
Kristallisatieproces begint ergens = nucleatie
Nucleatie vindt enkel plaats in aanwezigheid v/e zaadkristal/kern waaromheen zich kristalstructuur van
vormen Þ vaste stof
⤷ Bv. fout aan binnenkant container, onzuiverheid in water, voldoende verstoring
Als kristallen geschikte oppervlakte-onvolkomenheid kunnen vinden wanneer het vriespunt bereikt wordt
⤷ Stof bevriest bij verwachte temperatuur
Als dergelijk oppervlak niet beschikbaar is: geen nucleatie
o Vloeistof blijft op temperatuur (warmte nog steeds verwijderd) ® blijft in vloeibare toestand
= onderkoelde toestand
o Waarschijnlijk zeer zuivere & schone materialen met hogere viscositeit
o Container geschud of klein kristal toegevoegd Þ snellere kristallisatie
Voorbeeld 1: zuiver water
Wat gebeurt er wanneer we water langzaam afkoelen?
1. Onderkoelde vloeistof = vloeistof bij temperatuur onder het vriespunt Þ wordt niet vast
2. Onderkoelde vloeistof = thermodynamisch instabiel
⤷ Tenietgedaan door vorming van waterkristallen, met vrijkomen van energie/warmte & T
3
, 3. Balans tussen water en ijs:
⤷ Warmte komt vrij door vorming van kristallen is tenietgedaan door verdere afkoeling van water
⤷ Tot water volledig bevroren is, is er balans & T = 0°C
4. Water is volledig gekristalliseerd: alleen ijs, T¯
Trage afkoeling:
1. Onderkoelde toestand: water nog vloeibaar
⤷ Ook al onder vriestemperatuur
= Metastabiele toestand
2. Bij verstoring: metastabiele toestand opgegeven
3 = Kristallisatie
4 ⤷ Watermoleculen gaan bindingen aan = E vrij
2
⤷ Stijging T tot 0°C
1
1
3. Balans: overblijvend water kristalliseert verder
4. Alleen ijs: pas als al het water is gekristalliseerd
Wat gebeurt er als we water snel afkoelen?
o Snelheid vloeistof afgekoeld = groter dan de snelheid waarmee moleculen zich kunnen uitlijnen
in kristalrooster
o Energie = laag ® water: stroperig & vloeistof als “vaste stof” ervaren:
⤷ Nog steeds vloeistof ® zeer hoge viscositeit = amorf water
o Temperatuur waarbij verandering in eigenschappen optreedt = glasovergangstemperatuur (Tg)
⤷ -113°C voor water: onder dit punt is water in glastoestand = vertrificatie
= Onderkoelde vloeistof die eruitziet zoals glas
Snelle afkoeling:
• Temperatuur daalt: bij 0 °C geen kristallen
⤷ Onvoldoende tijd voor ordening & vorming
kristallen
• Kinetische energie blijft dalen zonder vorming
van kristallen
Þ Amorf water: water is vast, zonder kristallen
- 113 °C
= Metastabiele toestand: krasje ® plotse uitkristallisatie
4
