How to use an article about genetic association
Atti a et al.
Begrip Definitie
Beschrijft een kenmerk dat evenredig toeneemt in expressie bij het
vergelijken van personen zonder kopie, 1 kopie of 2 kopieën van
dat allel. Met andere woorden, degenen met 1 kopie van het allel
Additive
vertonen meer van het kenmerk dan degenen zonder kopie, en op
hun beurt vertonen degenen met 2 kopieën meer van het kenmerk
dan degenen met 1 kopie
Allelen die de neiging hebben om samen voor te komen op
Haplotype hetzelfde chromosoom vanwege nabijheid van SNPs en daardoor
samen worden overgeërfd
Isoform Een variant in de aminozuur sequentie van een eiwit
De neiging van genen of andere DNA-sequenties op specifieke loci
Linkage om samen overgeërfd te worden, als gevolg van hun nabijheid op
een enkele chromosoom
Linkage disequilibrium Een meting van associatie tussen allelen op verschillende loci
SNP (Single Nucleotide Verandering van een enkele base paar in de DNA-sequentie op een
Polymorfisme) bepaalde plek
Synonieme SNP Een SNP die niet zorgt voor een verandering in het aminozuur
Hier zorgt het SNP wél voor een verandering in aminozuur
Non-synonieme SNP
sequentie
De allel op een specifieke SNP die het meest frequent is in de
Wild-type allel
populatie
Genetische blauwdruk
Adenine bindt altijd met Thymine. Guanine bindt altijd met Cytosine.
Eén dubbelstrengs DNA-streng vormt één chromosoom. Hierop bevinden zich meerdere genen. En
één gen codeert dan voor één eiwit.
Je hebt 23 chromosoom-paren, waarvan er één het seks-chromosoom is. Van alle paren erf je er één
van je moeder en één van je vader.
Om vanuit de informatie van het DNA eiwitten te maken, zijn er 2 stappen die gezet moeten worden:
1. Transcriptie van DNA mRNA
a. mRNA gaat dan naar het ribosoom
2. Translatie van mRNA eiwit
Variaties
Mensen komen voor 99% met elkaar overeen, maar er zijn dus alsnog veel variaties in de genen. Als
de variatie bij <1% van de populatie voorkomt, is het een mutatie. En anders is het een
polymorfisme. Polymorfismen kunnen meerdere vormen aannemen:
1. Aanwezigheid/afwezigheid van een hele DNA-streng
, a. Insertie/deletie polymorfisme
2. Herhalende patronen van DNA, waarbij de herhalingen in aantal verschillen
3. Verandering van een enkele basepaar (SNP)
a. Non-synonieme SNP zorgt voor een verandering in de aminozuursequentie
i. Dit leidt dan tot isoforme eiwitten
b. Synonieme SNP zorgt niet voor een verandering in de aminozuursequentie
De verschillende vormen/varianten die een polymorfisme aan kan nemen, heten allelen. Zo kan dan
bijv. één gen (APOE gen) 3 varianten hebben: e2, e3, e4. (e1 bestaat nooit). De locatie waar de allel
zich bevindt, heet de locus. Aangezien je 2 chromosomen hebt, en dus 2 genen, wordt de combinatie
van de varianten weergegeven met een / (bijv. e2/e3, e3/e4).
Genetisch onderzoek op populatieniveau
In de genetica wordt de verdeling van allelen vaak beschreven in termen van de populatie. Je kunt dan
zien dat de meeste allel-verdelingen een Hardy-Weinberg equilibrium hebben. Dit is dat er 2 allelen
zijn op één bepaalde locus, genaamd A en a. Met frequentie p en q. Na één generatie is de frequentie
van de genotypen AA, Aa en aa p2, 2pq en q2. En gegeven dat er maar 2 allelen mogelijk zijn, geldt
p+q=1 en p2+2pq+q2=1. En dan kun je dus met de gegevens die je hebt, gaan checken of de
allelfrequenties aan het Hardy-Weinberg equilibrium voldoen.
Het kan zo zijn dat er dus geen equilibrium is. Dit kan door meerdere oorzaken komen:
- Inbreeding, oftewel kinderen krijgen met een familielid (incest)
- Genetic drift
Een proces waarbij een populatie geïsoleerd is en er dus een beperkt aantal mogelijke
parenn zijn
- Migratie
- Nieuwe mutaties
- Selectie
Candidate gene vs. genome-wide association
Canditate gene gericht kijken naar bepaalde genen
Genome-wide gewoon het hele genoom screenen
Het risico dat je hebt met genome-wide, is wel dat je bepaalde SNP-veranderingen vindt, die spurieus
zijn.
Gene-environment interaction & psychiatric disorders
Assary et al.
Veel onderzoekers zijn het erover eens dat psychiatrische stoornissen het gevolg zijn van interacties
tussen genen en de omgeving. Dit wordt afgekort met GxE.
Canditate GxE studies
Aangezien er vaak sprake is van comorbiditeit bij mentale stoornissen, is het soms lastig om een enkel
gen aan een bepaalde stoornis te koppelen. Vaak zijn per stoornis dus meerdere genen genoemd, maar
per gen ook meerdere stoornissen
5-HTTLPR en Depressie
5-HTTLPR = een serotonin-transporter-linked polymorfische regio
,Met andere woorden, dit is een genetisch polymorfisme in de promotor regio van het serotonine
transporter gen. Het eiwit dat hierdoor gemaakt wordt, speelt een rol in het transport van serotonine
over de synapsspleet. Dus dat het van het ene naar het andere neuron kan.
Er zijn 2 varianten: de lange versie (l-allel) en de korte versie (s-allel), afhankelijk van of er sprake is
van een insertie of deletie.
Het s-allel zou mogelijk betrokken zijn bij depressie doordat het de serotonerge respons op stress
modereert. Als er dus sprake is van stressvolle gebeurtenissen, lopen deze mensen meer risico op het
ontwikkelen van een depressie dan wanneer ze een l-allel hebben.
Maar het probleem is wel dat er bij replicatiestudies niet altijd dezelfde resultaten werden gevonden.
Het kan dus ook puur toeval en dus vals positief zijn. De meningen over dit polymorfisme en de relatie
met depressie zijn dus nogal verdeeld.
COMT en schizofrenie
COMT = Catechol-O-Methyltransferase
Het enzym wat door dit gen gecodeerd wordt, is betrokken bij de degradatie van catecholamine
neurotransmitters (dopamine, epinefrine, norepinefrine).
Een bepaald polymorfisme, waarbij Valine met methionine verwisseld is, en waarbij er een
homozygote valine is, is er meer sprake van dopamine degradatie
Theoretisch raamwerk in GxE onderzoek
Het model wat vaak leidend is/was, is het diathesis-stress model. Volgens dit model beïnvloeden de
negatieve effecten van slechtere omstandigheden alleen tot psychopathologie wanneer het
gecombineerd wordt met een aangeboren kwetsbaarheid van de persoon. Als de persoon met die
aanleg in een stressvolle (triggerende) omgeving komt, kan dat dus leiden tot een stoornis. Maar als er
geen stressvolle omgeving is, leidt het niet tot een stoornis. Dus echt alleen in combinatie
Een ander, wat recentere theorie die de diathese-stress model in discussie stelt, is de Differential
Susceptibility Theorie. Deze theorie stelt dat individuen verschillen in de algemene gevoeligheid voor
zowel negatieve als positieve omgevingsfactoren. Degene die gevoeliger zijn, kunnen inderdaad
psychopathologie ontwikkelen als reactie op stressoren. Maar de gevoeligheid maakt ook dat ze juist
extra baat hebben van positieve factoren.
Voortbouwend op deze theorie is nog het Vantage Sensitiviteitsmodel gekomen. Dit stelt dat
sommige mensen eerder voordeel ondervinden van positieve effecten van ondersteunende ervaringen
dan anderen, wat veroorzaakt wordt door aangeboren eigenschappen.
, Als je dit model (de DST) dan toepast op de genen die eerder besproken werden bij depressie en
schizofrenie, dan is dat ook een andere benadering. Vanuit het diathese-stress model wordt namelijk
gezegd dat de mensen mét een bepaalde gen meer risico lopen op bijv. depressie wanneer er sprake is
van een stressvolle omgeving. Maar vanuit DST gezien, is het zo dat de mensen met dat gen óók
minder risico lopen op de stoornissen wanneer er geen stressvolle omgeving is (het vantage
sensitiviteit deel). Het zou dus eerder een mate van gevoeligheid voor omgevingsfactoren zijn, dan
dat het enkel een kwetsbaarheid is, wat dus dan alleen negatief zou kunnen uitpakken.
Genoom-wide benaderingen
Het voordeel met dit soort studies, waarbij dus het hele genoom bekeken wordt, is dat er vooraf geen
hypothese nodig is. Je kiest namelijk niet één gen uit die je gaat onderzoeken. Maar het nadeel is dan
wel dat er ook veel vals positieve resultaten uit het onderzoek komen.
Tot nu toe zijn er nog niet heel veel van dit soort onderzoeken gedaan. En degene die wel gedaan zijn,
bevatten vaak een te kleine sample size. Echt nuttige resultaten zijn er dus nog niet uitgekomen.
Daarnaast is het ook lastig om de omgeving accuraat te meten. Dit zal dus in de toekomst beter
moeten.
Influence of glucocorticoids on stress response
Sapolsky et al.
In de loop der jaren is er minder aandacht gekomen voor Glucocorticoïd (GC)– fysiologie. Hier zijn 2
verklaringen voor
1. Er kwamen nieuwe, andere functies van GC acties, die niet in het paradigma van
stressfysiologie pasten.
2. Een belangrijke onderzoeker (Selye) bleek fout te zitten met dingen die hij hierover zei (dat
GC ontstekingen veroorzaakten), maar het bleek juist ontstekingsremmend te zijn. En hierdoor
werd het ontmoedigd om nog meer onderzoek te doen
De focus verschoof dus weg van het effect van GC op stress.
Prototypische stressrespons
Stel je voor dat een herbivoor wordt aangevallen door een predator. Hij raakt gewond, maar weet nog
te vluchten. Dit is dus zowel een fysieke als een psychologische stressor.
Dit brengt meerdere endocriene reacties met zich mee, in meerdere fasen
1. Binnen één minuut
a. Toename catecholaminen (epinefrine en
norepinefrine) van sympathisch ZS
b. Hypothalame release van CRH
i. 10 sec later ACTH door hypofyse
c. Afname hypothalame release van GnRH
i. afname gonadotropine door hypofyse
d. PRL en GH secretie door hypofyse
e. Glucagon secretie door pancreas
f. (als er een bloeding is) ook AVO (arginine
vasopressine) van de hypofyse en renine van de nier
2. Langzamere golf, gedurende meerdere minuten
a. Steroïde hormonen
Atti a et al.
Begrip Definitie
Beschrijft een kenmerk dat evenredig toeneemt in expressie bij het
vergelijken van personen zonder kopie, 1 kopie of 2 kopieën van
dat allel. Met andere woorden, degenen met 1 kopie van het allel
Additive
vertonen meer van het kenmerk dan degenen zonder kopie, en op
hun beurt vertonen degenen met 2 kopieën meer van het kenmerk
dan degenen met 1 kopie
Allelen die de neiging hebben om samen voor te komen op
Haplotype hetzelfde chromosoom vanwege nabijheid van SNPs en daardoor
samen worden overgeërfd
Isoform Een variant in de aminozuur sequentie van een eiwit
De neiging van genen of andere DNA-sequenties op specifieke loci
Linkage om samen overgeërfd te worden, als gevolg van hun nabijheid op
een enkele chromosoom
Linkage disequilibrium Een meting van associatie tussen allelen op verschillende loci
SNP (Single Nucleotide Verandering van een enkele base paar in de DNA-sequentie op een
Polymorfisme) bepaalde plek
Synonieme SNP Een SNP die niet zorgt voor een verandering in het aminozuur
Hier zorgt het SNP wél voor een verandering in aminozuur
Non-synonieme SNP
sequentie
De allel op een specifieke SNP die het meest frequent is in de
Wild-type allel
populatie
Genetische blauwdruk
Adenine bindt altijd met Thymine. Guanine bindt altijd met Cytosine.
Eén dubbelstrengs DNA-streng vormt één chromosoom. Hierop bevinden zich meerdere genen. En
één gen codeert dan voor één eiwit.
Je hebt 23 chromosoom-paren, waarvan er één het seks-chromosoom is. Van alle paren erf je er één
van je moeder en één van je vader.
Om vanuit de informatie van het DNA eiwitten te maken, zijn er 2 stappen die gezet moeten worden:
1. Transcriptie van DNA mRNA
a. mRNA gaat dan naar het ribosoom
2. Translatie van mRNA eiwit
Variaties
Mensen komen voor 99% met elkaar overeen, maar er zijn dus alsnog veel variaties in de genen. Als
de variatie bij <1% van de populatie voorkomt, is het een mutatie. En anders is het een
polymorfisme. Polymorfismen kunnen meerdere vormen aannemen:
1. Aanwezigheid/afwezigheid van een hele DNA-streng
, a. Insertie/deletie polymorfisme
2. Herhalende patronen van DNA, waarbij de herhalingen in aantal verschillen
3. Verandering van een enkele basepaar (SNP)
a. Non-synonieme SNP zorgt voor een verandering in de aminozuursequentie
i. Dit leidt dan tot isoforme eiwitten
b. Synonieme SNP zorgt niet voor een verandering in de aminozuursequentie
De verschillende vormen/varianten die een polymorfisme aan kan nemen, heten allelen. Zo kan dan
bijv. één gen (APOE gen) 3 varianten hebben: e2, e3, e4. (e1 bestaat nooit). De locatie waar de allel
zich bevindt, heet de locus. Aangezien je 2 chromosomen hebt, en dus 2 genen, wordt de combinatie
van de varianten weergegeven met een / (bijv. e2/e3, e3/e4).
Genetisch onderzoek op populatieniveau
In de genetica wordt de verdeling van allelen vaak beschreven in termen van de populatie. Je kunt dan
zien dat de meeste allel-verdelingen een Hardy-Weinberg equilibrium hebben. Dit is dat er 2 allelen
zijn op één bepaalde locus, genaamd A en a. Met frequentie p en q. Na één generatie is de frequentie
van de genotypen AA, Aa en aa p2, 2pq en q2. En gegeven dat er maar 2 allelen mogelijk zijn, geldt
p+q=1 en p2+2pq+q2=1. En dan kun je dus met de gegevens die je hebt, gaan checken of de
allelfrequenties aan het Hardy-Weinberg equilibrium voldoen.
Het kan zo zijn dat er dus geen equilibrium is. Dit kan door meerdere oorzaken komen:
- Inbreeding, oftewel kinderen krijgen met een familielid (incest)
- Genetic drift
Een proces waarbij een populatie geïsoleerd is en er dus een beperkt aantal mogelijke
parenn zijn
- Migratie
- Nieuwe mutaties
- Selectie
Candidate gene vs. genome-wide association
Canditate gene gericht kijken naar bepaalde genen
Genome-wide gewoon het hele genoom screenen
Het risico dat je hebt met genome-wide, is wel dat je bepaalde SNP-veranderingen vindt, die spurieus
zijn.
Gene-environment interaction & psychiatric disorders
Assary et al.
Veel onderzoekers zijn het erover eens dat psychiatrische stoornissen het gevolg zijn van interacties
tussen genen en de omgeving. Dit wordt afgekort met GxE.
Canditate GxE studies
Aangezien er vaak sprake is van comorbiditeit bij mentale stoornissen, is het soms lastig om een enkel
gen aan een bepaalde stoornis te koppelen. Vaak zijn per stoornis dus meerdere genen genoemd, maar
per gen ook meerdere stoornissen
5-HTTLPR en Depressie
5-HTTLPR = een serotonin-transporter-linked polymorfische regio
,Met andere woorden, dit is een genetisch polymorfisme in de promotor regio van het serotonine
transporter gen. Het eiwit dat hierdoor gemaakt wordt, speelt een rol in het transport van serotonine
over de synapsspleet. Dus dat het van het ene naar het andere neuron kan.
Er zijn 2 varianten: de lange versie (l-allel) en de korte versie (s-allel), afhankelijk van of er sprake is
van een insertie of deletie.
Het s-allel zou mogelijk betrokken zijn bij depressie doordat het de serotonerge respons op stress
modereert. Als er dus sprake is van stressvolle gebeurtenissen, lopen deze mensen meer risico op het
ontwikkelen van een depressie dan wanneer ze een l-allel hebben.
Maar het probleem is wel dat er bij replicatiestudies niet altijd dezelfde resultaten werden gevonden.
Het kan dus ook puur toeval en dus vals positief zijn. De meningen over dit polymorfisme en de relatie
met depressie zijn dus nogal verdeeld.
COMT en schizofrenie
COMT = Catechol-O-Methyltransferase
Het enzym wat door dit gen gecodeerd wordt, is betrokken bij de degradatie van catecholamine
neurotransmitters (dopamine, epinefrine, norepinefrine).
Een bepaald polymorfisme, waarbij Valine met methionine verwisseld is, en waarbij er een
homozygote valine is, is er meer sprake van dopamine degradatie
Theoretisch raamwerk in GxE onderzoek
Het model wat vaak leidend is/was, is het diathesis-stress model. Volgens dit model beïnvloeden de
negatieve effecten van slechtere omstandigheden alleen tot psychopathologie wanneer het
gecombineerd wordt met een aangeboren kwetsbaarheid van de persoon. Als de persoon met die
aanleg in een stressvolle (triggerende) omgeving komt, kan dat dus leiden tot een stoornis. Maar als er
geen stressvolle omgeving is, leidt het niet tot een stoornis. Dus echt alleen in combinatie
Een ander, wat recentere theorie die de diathese-stress model in discussie stelt, is de Differential
Susceptibility Theorie. Deze theorie stelt dat individuen verschillen in de algemene gevoeligheid voor
zowel negatieve als positieve omgevingsfactoren. Degene die gevoeliger zijn, kunnen inderdaad
psychopathologie ontwikkelen als reactie op stressoren. Maar de gevoeligheid maakt ook dat ze juist
extra baat hebben van positieve factoren.
Voortbouwend op deze theorie is nog het Vantage Sensitiviteitsmodel gekomen. Dit stelt dat
sommige mensen eerder voordeel ondervinden van positieve effecten van ondersteunende ervaringen
dan anderen, wat veroorzaakt wordt door aangeboren eigenschappen.
, Als je dit model (de DST) dan toepast op de genen die eerder besproken werden bij depressie en
schizofrenie, dan is dat ook een andere benadering. Vanuit het diathese-stress model wordt namelijk
gezegd dat de mensen mét een bepaalde gen meer risico lopen op bijv. depressie wanneer er sprake is
van een stressvolle omgeving. Maar vanuit DST gezien, is het zo dat de mensen met dat gen óók
minder risico lopen op de stoornissen wanneer er geen stressvolle omgeving is (het vantage
sensitiviteit deel). Het zou dus eerder een mate van gevoeligheid voor omgevingsfactoren zijn, dan
dat het enkel een kwetsbaarheid is, wat dus dan alleen negatief zou kunnen uitpakken.
Genoom-wide benaderingen
Het voordeel met dit soort studies, waarbij dus het hele genoom bekeken wordt, is dat er vooraf geen
hypothese nodig is. Je kiest namelijk niet één gen uit die je gaat onderzoeken. Maar het nadeel is dan
wel dat er ook veel vals positieve resultaten uit het onderzoek komen.
Tot nu toe zijn er nog niet heel veel van dit soort onderzoeken gedaan. En degene die wel gedaan zijn,
bevatten vaak een te kleine sample size. Echt nuttige resultaten zijn er dus nog niet uitgekomen.
Daarnaast is het ook lastig om de omgeving accuraat te meten. Dit zal dus in de toekomst beter
moeten.
Influence of glucocorticoids on stress response
Sapolsky et al.
In de loop der jaren is er minder aandacht gekomen voor Glucocorticoïd (GC)– fysiologie. Hier zijn 2
verklaringen voor
1. Er kwamen nieuwe, andere functies van GC acties, die niet in het paradigma van
stressfysiologie pasten.
2. Een belangrijke onderzoeker (Selye) bleek fout te zitten met dingen die hij hierover zei (dat
GC ontstekingen veroorzaakten), maar het bleek juist ontstekingsremmend te zijn. En hierdoor
werd het ontmoedigd om nog meer onderzoek te doen
De focus verschoof dus weg van het effect van GC op stress.
Prototypische stressrespons
Stel je voor dat een herbivoor wordt aangevallen door een predator. Hij raakt gewond, maar weet nog
te vluchten. Dit is dus zowel een fysieke als een psychologische stressor.
Dit brengt meerdere endocriene reacties met zich mee, in meerdere fasen
1. Binnen één minuut
a. Toename catecholaminen (epinefrine en
norepinefrine) van sympathisch ZS
b. Hypothalame release van CRH
i. 10 sec later ACTH door hypofyse
c. Afname hypothalame release van GnRH
i. afname gonadotropine door hypofyse
d. PRL en GH secretie door hypofyse
e. Glucagon secretie door pancreas
f. (als er een bloeding is) ook AVO (arginine
vasopressine) van de hypofyse en renine van de nier
2. Langzamere golf, gedurende meerdere minuten
a. Steroïde hormonen
