Hoe lees je een artikel over genetische associaties?
Klinisch scenario
Een 55-jarige man maakt zich zorgen over zijn risico op Alzheimer, omdat zijn vader en grootvader dementie
kregen. Hij vraagt zijn arts of genetische tests, bijvoorbeeld voor het APOE-gen, nuttig kunnen zijn. Dit roept
de vraag op hoe artsen genetische associatiestudies correct interpreteren.
Waarom genetica belangrijk is
De interesse in genetische determinanten van ziekten is sterk gegroeid sinds het Human Genome Project. Voor
monogenetische ziekten (zoals cystische fibrose) is de genetische basis goed bekend, maar bij complexe ziekten
(zoals Alzheimer, diabetes of hart- en vaatziekten) spelen zowel genetische als omgevingsfactoren een rol.
Genetische kennis kan bijdragen aan:
● Inzicht in ziekteprocessen.
● Ontwikkeling van nieuwe therapieën.
● Risicostratificatie voor patiënten.
● Eventueel gepersonaliseerde therapie (farmacogenomics).
Basiskennis genetica
Structuur van DNA
DNA heeft de vorm van een dubbele helix, met basenparen (A-T en C-G) die de genetische code vormen. Een
chromosoom bevat veel genen, die coderen voor eiwitten. Elke persoon heeft 23 paar chromosomen: één set van
de moeder, één van de vader.
Genexpressie
● Transcriptie: DNA wordt omgezet in mRNA.
● Translatie: mRNA wordt in de ribosomen vertaald naar eiwitten.
● De genetische code (genotype) bepaalt samen met omgeving en interacties de uiteindelijke kenmerken
(fenotype).
Variatie in het DNA
Hoewel het menselijk DNA voor 99% identiek is, zijn er miljoenen variaties:
● Mutatie: Zeldzame (<1%) variatie.
● Polymorfisme: Veelvoorkomende variatie (≥1%).
Typen polymorfismen:
1. SNP (Single Nucleotide Polymorphism): Verandering van één base (meest voorkomend).
2. Insertie/deletie: Toevoeging of verlies van DNA-stukjes.
3. Herhalingen: Repeats van korte DNA-sequenties.
Genetische termen en concepten
● Allel: Verschillende varianten van een gen.
● Genotype: Combinatie van allelen die iemand draagt.
● Fenotype: Waarneembare eigenschappen.
● Homozygoot: Twee identieke allelen.
● Heterozygoot: Twee verschillende allelen.
● Dominant: Eén allel is voldoende om effect te hebben.
● Recessief: Twee kopieën nodig voor effect.
● Additief: Effect neemt proportioneel toe met het aantal risicogenen.
Voorbeeld: APOE-gen en Alzheimer
,APOE heeft drie veelvoorkomende allelen: e2, e3, e4.
● e3: meest voorkomend (wild-type).
● e2: lager risico op Alzheimer.
● e4: hoger risico op Alzheimer.
Mensen hebben twee APOE-kopieën, bijvoorbeeld e3/e4. De combinatie bepaalt het genotype, en daarmee het
risico. Het effect van de verschillende allelen is additief.
Hardy-Weinberg Evenwicht (HWE)
Dit is een wiskundig model dat beschrijft hoe allelen in een populatie voorkomen bij willekeurige paring.
Afwijking van HWE kan wijzen op:
● Inbreeding.
● Migratie.
● Nieuwe mutaties.
● Selectie (bijvoorbeeld als een allel leidt tot vroege sterfte).
● Methodologische fouten (bijvoorbeeld meetfouten).
Onderzoeksmethoden
Candidate gene studies
● Onderzoekt specifieke genen waarvan verwacht wordt dat ze relevant zijn voor de ziekte.
● Gericht op bekende biologische mechanismen.
Genome-wide association studies (GWAS)
● Screenen het hele genoom (honderdduizenden SNPs tegelijk).
● Hypothesevrij, maar hoog risico op vals-positieve associaties.
● Replicatie in onafhankelijke populaties is essentieel.
Linkage Disequilibrium (LD)
Omdat stukken DNA samen overerven, zijn sommige SNPs gekoppeld. Dit heet linkage disequilibrium.
Daardoor kan een SNP in associatieonderzoek slechts een marker zijn voor een echte causale variant in de
buurt.
Haplotypes
Een haplotype is een set van gekoppelde SNPs die samen worden geërfd. Hoe sterker de koppeling (hoge LD),
hoe minder onafhankelijk de SNPs zijn.
Conclusie
Dit artikel geeft een noodzakelijke basis in genetica om genetische associatiestudies te kunnen beoordelen. In de
volgende artikelen uit deze serie worden validiteit en toepasbaarheid van dit type studies behandeld.
Gen-Omgevingsinteractie en Psychiatrische Stoornissen
Inleiding
Psychiatrische stoornissen, zoals depressie en schizofrenie, zijn wereldwijd een belangrijke oorzaak van
ziektelast. Onderzoek toont aan dat deze stoornissen voortkomen uit een complexe interactie tussen genetische
aanleg en omgevingsfactoren. Erfelijkheid speelt een grote rol (bv. 37% bij depressie, tot 80% bij schizofrenie),
maar genetische invloeden worden sterk gemoduleerd door omgevingsfactoren zoals stress of jeugdtrauma.
1.1 Candidate gene-X-environment (GxE) studies
5-HTTLPR en depressie
, Een van de meest onderzochte genen in GxE-onderzoek is het 5-HTTLPR-polymorfisme in het
serotonine-transporter-gen. Caspi et al. (2003) vonden dat mensen met de 'short' (s) variant van dit gen een
hoger risico op depressie hadden na stressvolle levensgebeurtenissen, maar dit verhoogde risico was er niet bij
afwezigheid van stress. Ondanks tientallen replicatiestudies zijn de resultaten gemengd: sommige studies
bevestigen het verband, anderen vinden geen effect. Meta-analyses zijn ook verdeeld; enkele bevestigen het
GxE-effect, andere wijzen op publicatiebias en methodologische problemen (bv. kleine steekproeven, slechte
meetkwaliteit van stressfactoren).
1.1.3 COMT en schizofrenie
Het COMT-gen (catechol-O-methyltransferase) speelt een rol in de afbraak van dopamine. Een veel
onderzochte polymorfisme (Val158Met) beïnvloedt de enzymactiviteit. Caspi et al. (2005) toonden aan dat
adolescenten die cannabis gebruikten, een verhoogd risico op schizofrenie hadden als ze de Val-variant droegen.
Bij dragers van de Met-variant was dit effect afwezig. Andere studies vonden juist dat de Met-variant
geassocieerd was met verhoogde psychotische reacties op stress. Echter, verschillende replicatiestudies hebben
dit verband niet bevestigd, wat wijst op methodologische inconsistenties zoals verschillen in steekproefgrootte
en meetmethoden.
1.2 Theoretische kaders in GxE-onderzoek
Diathese-Stress Model
Het klassieke model stelt dat genetisch kwetsbare individuen (de "diathese") alleen psychische problemen
ontwikkelen bij blootstelling aan stressvolle omgevingen. Zonder die stress blijven ze gezond.
Differential Susceptibility Theorie
Een alternatief model stelt dat sommige mensen (genetisch gevoelige individuen) sterker reageren op zowel
negatieve als positieve omgevingen. Dus dezelfde genetische aanleg kan zowel tot problemen als tot positieve
uitkomsten leiden, afhankelijk van de context. Dit verklaart waarom bepaalde "risico-allelen" toch veel
voorkomen in de populatie: ze kunnen evolutionair voordelig zijn in positieve contexten.
Vantage Sensitivity
Dit is een verfijning van Differential Susceptibility, waarbij sommige mensen extra voordeel halen uit positieve
omgevingen. In dit model worden genen gezien als factoren die gevoeligheid voor positieve ervaringen
verhogen, in plaats van louter risicofactoren voor psychopathologie.
1.3 Beperkingen van kandidaat-gen GxE studies
● Vaak gebaseerd op beperkte biologische hypothesen en onvoldoende kennis over de onderliggende
mechanismen van psychiatrische stoornissen.
● Publicatiebias (voorkeur voor positieve resultaten).
● Genetische invloeden op psychiatrische stoornissen zijn doorgaans polygeen (veel kleine effecten van
veel genen), wat niet goed past bij de focus op één kandidaat-gen.
● Problemen met replicatie, vooral door kleine steekproeven en slechte meetkwaliteit van
omgevingsfactoren.
● Te veel studies zijn nog steeds gebaseerd op het Diathese-Stress model, terwijl nieuwe modellen zoals
Differential Susceptibility betere verklaringen kunnen bieden.
2. Genome-wide benaderingen
Genome-Wide Environment Interaction Studies (GWEIS)
In plaats van enkele kandidaat-genen te onderzoeken, screent GWEIS het volledige genoom op interacties met
omgevingsfactoren. Dit is hypothesevrij, maar vereist zeer grote steekproeven vanwege het enorme aantal
statistische toetsen (correctie voor multiple testing).
Klinisch scenario
Een 55-jarige man maakt zich zorgen over zijn risico op Alzheimer, omdat zijn vader en grootvader dementie
kregen. Hij vraagt zijn arts of genetische tests, bijvoorbeeld voor het APOE-gen, nuttig kunnen zijn. Dit roept
de vraag op hoe artsen genetische associatiestudies correct interpreteren.
Waarom genetica belangrijk is
De interesse in genetische determinanten van ziekten is sterk gegroeid sinds het Human Genome Project. Voor
monogenetische ziekten (zoals cystische fibrose) is de genetische basis goed bekend, maar bij complexe ziekten
(zoals Alzheimer, diabetes of hart- en vaatziekten) spelen zowel genetische als omgevingsfactoren een rol.
Genetische kennis kan bijdragen aan:
● Inzicht in ziekteprocessen.
● Ontwikkeling van nieuwe therapieën.
● Risicostratificatie voor patiënten.
● Eventueel gepersonaliseerde therapie (farmacogenomics).
Basiskennis genetica
Structuur van DNA
DNA heeft de vorm van een dubbele helix, met basenparen (A-T en C-G) die de genetische code vormen. Een
chromosoom bevat veel genen, die coderen voor eiwitten. Elke persoon heeft 23 paar chromosomen: één set van
de moeder, één van de vader.
Genexpressie
● Transcriptie: DNA wordt omgezet in mRNA.
● Translatie: mRNA wordt in de ribosomen vertaald naar eiwitten.
● De genetische code (genotype) bepaalt samen met omgeving en interacties de uiteindelijke kenmerken
(fenotype).
Variatie in het DNA
Hoewel het menselijk DNA voor 99% identiek is, zijn er miljoenen variaties:
● Mutatie: Zeldzame (<1%) variatie.
● Polymorfisme: Veelvoorkomende variatie (≥1%).
Typen polymorfismen:
1. SNP (Single Nucleotide Polymorphism): Verandering van één base (meest voorkomend).
2. Insertie/deletie: Toevoeging of verlies van DNA-stukjes.
3. Herhalingen: Repeats van korte DNA-sequenties.
Genetische termen en concepten
● Allel: Verschillende varianten van een gen.
● Genotype: Combinatie van allelen die iemand draagt.
● Fenotype: Waarneembare eigenschappen.
● Homozygoot: Twee identieke allelen.
● Heterozygoot: Twee verschillende allelen.
● Dominant: Eén allel is voldoende om effect te hebben.
● Recessief: Twee kopieën nodig voor effect.
● Additief: Effect neemt proportioneel toe met het aantal risicogenen.
Voorbeeld: APOE-gen en Alzheimer
,APOE heeft drie veelvoorkomende allelen: e2, e3, e4.
● e3: meest voorkomend (wild-type).
● e2: lager risico op Alzheimer.
● e4: hoger risico op Alzheimer.
Mensen hebben twee APOE-kopieën, bijvoorbeeld e3/e4. De combinatie bepaalt het genotype, en daarmee het
risico. Het effect van de verschillende allelen is additief.
Hardy-Weinberg Evenwicht (HWE)
Dit is een wiskundig model dat beschrijft hoe allelen in een populatie voorkomen bij willekeurige paring.
Afwijking van HWE kan wijzen op:
● Inbreeding.
● Migratie.
● Nieuwe mutaties.
● Selectie (bijvoorbeeld als een allel leidt tot vroege sterfte).
● Methodologische fouten (bijvoorbeeld meetfouten).
Onderzoeksmethoden
Candidate gene studies
● Onderzoekt specifieke genen waarvan verwacht wordt dat ze relevant zijn voor de ziekte.
● Gericht op bekende biologische mechanismen.
Genome-wide association studies (GWAS)
● Screenen het hele genoom (honderdduizenden SNPs tegelijk).
● Hypothesevrij, maar hoog risico op vals-positieve associaties.
● Replicatie in onafhankelijke populaties is essentieel.
Linkage Disequilibrium (LD)
Omdat stukken DNA samen overerven, zijn sommige SNPs gekoppeld. Dit heet linkage disequilibrium.
Daardoor kan een SNP in associatieonderzoek slechts een marker zijn voor een echte causale variant in de
buurt.
Haplotypes
Een haplotype is een set van gekoppelde SNPs die samen worden geërfd. Hoe sterker de koppeling (hoge LD),
hoe minder onafhankelijk de SNPs zijn.
Conclusie
Dit artikel geeft een noodzakelijke basis in genetica om genetische associatiestudies te kunnen beoordelen. In de
volgende artikelen uit deze serie worden validiteit en toepasbaarheid van dit type studies behandeld.
Gen-Omgevingsinteractie en Psychiatrische Stoornissen
Inleiding
Psychiatrische stoornissen, zoals depressie en schizofrenie, zijn wereldwijd een belangrijke oorzaak van
ziektelast. Onderzoek toont aan dat deze stoornissen voortkomen uit een complexe interactie tussen genetische
aanleg en omgevingsfactoren. Erfelijkheid speelt een grote rol (bv. 37% bij depressie, tot 80% bij schizofrenie),
maar genetische invloeden worden sterk gemoduleerd door omgevingsfactoren zoals stress of jeugdtrauma.
1.1 Candidate gene-X-environment (GxE) studies
5-HTTLPR en depressie
, Een van de meest onderzochte genen in GxE-onderzoek is het 5-HTTLPR-polymorfisme in het
serotonine-transporter-gen. Caspi et al. (2003) vonden dat mensen met de 'short' (s) variant van dit gen een
hoger risico op depressie hadden na stressvolle levensgebeurtenissen, maar dit verhoogde risico was er niet bij
afwezigheid van stress. Ondanks tientallen replicatiestudies zijn de resultaten gemengd: sommige studies
bevestigen het verband, anderen vinden geen effect. Meta-analyses zijn ook verdeeld; enkele bevestigen het
GxE-effect, andere wijzen op publicatiebias en methodologische problemen (bv. kleine steekproeven, slechte
meetkwaliteit van stressfactoren).
1.1.3 COMT en schizofrenie
Het COMT-gen (catechol-O-methyltransferase) speelt een rol in de afbraak van dopamine. Een veel
onderzochte polymorfisme (Val158Met) beïnvloedt de enzymactiviteit. Caspi et al. (2005) toonden aan dat
adolescenten die cannabis gebruikten, een verhoogd risico op schizofrenie hadden als ze de Val-variant droegen.
Bij dragers van de Met-variant was dit effect afwezig. Andere studies vonden juist dat de Met-variant
geassocieerd was met verhoogde psychotische reacties op stress. Echter, verschillende replicatiestudies hebben
dit verband niet bevestigd, wat wijst op methodologische inconsistenties zoals verschillen in steekproefgrootte
en meetmethoden.
1.2 Theoretische kaders in GxE-onderzoek
Diathese-Stress Model
Het klassieke model stelt dat genetisch kwetsbare individuen (de "diathese") alleen psychische problemen
ontwikkelen bij blootstelling aan stressvolle omgevingen. Zonder die stress blijven ze gezond.
Differential Susceptibility Theorie
Een alternatief model stelt dat sommige mensen (genetisch gevoelige individuen) sterker reageren op zowel
negatieve als positieve omgevingen. Dus dezelfde genetische aanleg kan zowel tot problemen als tot positieve
uitkomsten leiden, afhankelijk van de context. Dit verklaart waarom bepaalde "risico-allelen" toch veel
voorkomen in de populatie: ze kunnen evolutionair voordelig zijn in positieve contexten.
Vantage Sensitivity
Dit is een verfijning van Differential Susceptibility, waarbij sommige mensen extra voordeel halen uit positieve
omgevingen. In dit model worden genen gezien als factoren die gevoeligheid voor positieve ervaringen
verhogen, in plaats van louter risicofactoren voor psychopathologie.
1.3 Beperkingen van kandidaat-gen GxE studies
● Vaak gebaseerd op beperkte biologische hypothesen en onvoldoende kennis over de onderliggende
mechanismen van psychiatrische stoornissen.
● Publicatiebias (voorkeur voor positieve resultaten).
● Genetische invloeden op psychiatrische stoornissen zijn doorgaans polygeen (veel kleine effecten van
veel genen), wat niet goed past bij de focus op één kandidaat-gen.
● Problemen met replicatie, vooral door kleine steekproeven en slechte meetkwaliteit van
omgevingsfactoren.
● Te veel studies zijn nog steeds gebaseerd op het Diathese-Stress model, terwijl nieuwe modellen zoals
Differential Susceptibility betere verklaringen kunnen bieden.
2. Genome-wide benaderingen
Genome-Wide Environment Interaction Studies (GWEIS)
In plaats van enkele kandidaat-genen te onderzoeken, screent GWEIS het volledige genoom op interacties met
omgevingsfactoren. Dit is hypothesevrij, maar vereist zeer grote steekproeven vanwege het enorme aantal
statistische toetsen (correctie voor multiple testing).
