Lecture 9 Stabiliteit en stabiliteitsonderzoek
Bewaren van geneesmiddelen
› Veranderingen
§ Tijdsafhankelijk: langzaam of snel?
§ Soort: schadelijk voor patiënt of niet?
› Kwaliteitsverlies (functionaliteit, performance)
§ Wat is aanvaardbaar?
› Afname gehalte
› Vorming van (schadelijke) ontledingsproducten
› Veranderingen in uiterlijk
› Verlies steriliteit, microbiologisch bederf
Bewaren van geneesmiddelen, voedingsmiddelen de kwaliteit loopt in de tijd terug. Is het
schadelijk voor de patiënt? heb je nog voldoende geneesmiddel in product? verlies
steriliteit en er kunnen ontledingsproducten ontstaan, uiterlijk kan veranderen hier
kunnen patiënten moeite mee hebben.
Begint groen gebied, en je gaat naar rode gebied.
Veroudering is irreversibel
Veroudering kun je niet terugdraaien→ kiezen goeie
verpakking en hulpstoffen
Inhoud
1. Stabiliteit van farmaceutische producten (small
molecules) Chemisch, fysisch, microbiologisch
2. Eiwitten en peptiden (biologicals)
3. Stabiliteitsonderzoek
4. Verpakkingen
1.Stabiliteit van farmaceutische producten
› Oorzaken terugloop product
§ Chemisch
§ Fysisch
§ Microbiologisch
› Lange-termijn productstabiliteit is belangrijk voor de kwaliteit, effectiviteit en veiligheid
› Goede formulering moet zorgen voor goede stabiliteit
› Verpakking moet bijdragen aan stabiliteit gedurende gehele houdbaarheidstermijn
Stabiliteit van pharmaceutische producten kunnen veranderen door verschillende
oorzaken. Goede formulering is belangrijk voor goeie stabiliteit, stabiliteit bepaalt de
houdbaarheid.
Chemische stabiliteit
› Chemische veranderingen API kunnen houdbaarheid farmaceutisch product beïnvloeden
§ Afname gehalte API (hulpstoffen)
§ Toxiciteit ontledingsproduct(en)
§ Onacceptabele veranderingen uiterlijk
› Meestal veroorzaakt door andere reactieve moleculen die in of rond toedieningsvorm
aanwezig zijn
› Ontwerp: bescherm formulering tegen chemische ontleding
Chemische stabiliteit→ geneesmiddel of hulpstoffen kunnen afnemen in gehalte (bv
afname conserveermiddelen). Kunnen ook veranderingen ontstaan in houdbaarheid.
,Wettelijke eisen
› Aan einde bewaartermijn (shelf-life) moet API-gehalte 90-110% zijn van gedeclareerde
gehalte (Ph. Eur., USP)
§ Begin: 95-105%
› Maximale dagdosis 0,1%
› Maximale dagdosis >1 g: toxicologische gegevens vereist voor verontreinigingen
>0,05% (EMA)
§ Strengere eisen als verontreinigingen genotoxisch of mutageen zijn
› Stabiliteitstesten zijn integraal onderdeel registratiedossier
Chemische ontleding
› Beïnvloed door
§ Aanwezigheid water, zuurstof, licht, onverenigbare bestanddelen
› Beperkt door
§ Keuze oplosmiddel of pH
§ Stabilisator(en)
§ Verpakking
§ Bewaarcondities
Die formulering is heel belangrijk, wet zegt dat het geneesmiddel tussen 90-110% zijn.
Het startpunt is 95-105. Dagdosis minder dan een gram, dan zijn er grenzen (je hoeft niet
te leren, maar er zijn grenzen van ontledingsproducten!
Stabiliteit is onderdeel van registratie systeem! (industrie doet
dit)
Chemische ontledingsreacties
› Hydrolyse
› Oxidatie
› Dimerisatie en polymerisatie
› Isomerisatie
› Fotodegradatie
› ……
› Onverenigbaarheden
Chemische ontleding→ beïnvloed door bepaalde factoren. Beperkt door oplosmiddel, pH,
stabilisatoren, verpakking, en bewaarcondities.
bananen zijn vb chemische ontleding
Hij laat paar zien, hoef je neit te weten voor tentamen. Gaat erom dat je het ziet, kan je
wat doen met hulpstoffen.
Er is een lijst, per onderwerp!
Hydrolyse
› Verbreking intramoleculaire binding door
reactie met water
› Belangrijkste oorzaak van ontleding
§ Water als bestanddeel of verontreiniging
› Esters en amides meest gevoelig
› Gekatalyseerd door zuur en base
Hydrolysereacties (voorbeelden)
Hydrolyse, esters en amines gevoelig zijn. Hier zie je dat pH instelling belangrijk is.
, Acetysalicyzuur→ azijn en ….
Andere ontleding→ benzylpenicilline→ ring open→ onwerkzaam
Isoniazide
› INH, tuberculostaticum
› Hydrolysesnelheid het laagst bij pH=6
› Isoniazide gaat over in hydrazine
§ Carcinogeen
Isoniazide, hydrolyseert en gaat over hydrazine (is
carcinogeen!!)
Oxidatie
› Toename aantal koolstof-zuurstof bindingen
› Afname aantal koolstof-waterstof bindingen
› Algemene oorzaak instabiliteit geneesmiddelen
› Temperatuursafhankelijk, niet concentratieafhankelijk
› Autoxidatie: oxidatie die spontaan plaatsvindt bij kamertemperatuur waarbij moleculair
zuurstof is betrokken
› Meestal zijn vrije radicalen betrokken bij oxidatie
§ Chemische verbindingen met een ongepaard elektron (reactief)
§ Radicaalreacties gekatalyseerd door sporen zware metalen
Oxidatie, toename koolstof-zuurstof bindingen, is zuurstof afhankelijk (koelkast voorkeur
over kamertemperatuur). Ene geneesmiddel/hulpstof gevoeliger voor dan de ander.
Oxidatie door vrije radicalen: 3 fasen
› Initiatie
§ Vorming lage concentratie vrije radicalen
§ Promotoren: licht, sporen zware metalen
› Propagatie
§ Versnelling van ontleding (kettingreacties)
§ Grote toename concentratie vrije radicalen
§ Vorming van hydroperoxides en stabiele oxidatieproducten
› Terminatie
§ Beschikbaarheid zuurstof of API neemt af, reactiesnelheid neemt af
§ Vrije radicalen reageren met elkaar → niet-reactieve eindproducten
§ Vrije radicalen reageren met scavengers (‘radicaalvangers’
Hele proces radicaal reactie→ initiatie,
propagatie (ene andere molecuul), terminatie
(eindproduct niet meer reactief).
Je gaat kijken of je initiate kunt remmen met
natrium edetate en antixoidatie.
Zijn producten die snel reagern
Voorbeeld adrenaline, morfine, catopril
heleboel, hoef je niet te kennen!
Apomorfine
Bewaren van geneesmiddelen
› Veranderingen
§ Tijdsafhankelijk: langzaam of snel?
§ Soort: schadelijk voor patiënt of niet?
› Kwaliteitsverlies (functionaliteit, performance)
§ Wat is aanvaardbaar?
› Afname gehalte
› Vorming van (schadelijke) ontledingsproducten
› Veranderingen in uiterlijk
› Verlies steriliteit, microbiologisch bederf
Bewaren van geneesmiddelen, voedingsmiddelen de kwaliteit loopt in de tijd terug. Is het
schadelijk voor de patiënt? heb je nog voldoende geneesmiddel in product? verlies
steriliteit en er kunnen ontledingsproducten ontstaan, uiterlijk kan veranderen hier
kunnen patiënten moeite mee hebben.
Begint groen gebied, en je gaat naar rode gebied.
Veroudering is irreversibel
Veroudering kun je niet terugdraaien→ kiezen goeie
verpakking en hulpstoffen
Inhoud
1. Stabiliteit van farmaceutische producten (small
molecules) Chemisch, fysisch, microbiologisch
2. Eiwitten en peptiden (biologicals)
3. Stabiliteitsonderzoek
4. Verpakkingen
1.Stabiliteit van farmaceutische producten
› Oorzaken terugloop product
§ Chemisch
§ Fysisch
§ Microbiologisch
› Lange-termijn productstabiliteit is belangrijk voor de kwaliteit, effectiviteit en veiligheid
› Goede formulering moet zorgen voor goede stabiliteit
› Verpakking moet bijdragen aan stabiliteit gedurende gehele houdbaarheidstermijn
Stabiliteit van pharmaceutische producten kunnen veranderen door verschillende
oorzaken. Goede formulering is belangrijk voor goeie stabiliteit, stabiliteit bepaalt de
houdbaarheid.
Chemische stabiliteit
› Chemische veranderingen API kunnen houdbaarheid farmaceutisch product beïnvloeden
§ Afname gehalte API (hulpstoffen)
§ Toxiciteit ontledingsproduct(en)
§ Onacceptabele veranderingen uiterlijk
› Meestal veroorzaakt door andere reactieve moleculen die in of rond toedieningsvorm
aanwezig zijn
› Ontwerp: bescherm formulering tegen chemische ontleding
Chemische stabiliteit→ geneesmiddel of hulpstoffen kunnen afnemen in gehalte (bv
afname conserveermiddelen). Kunnen ook veranderingen ontstaan in houdbaarheid.
,Wettelijke eisen
› Aan einde bewaartermijn (shelf-life) moet API-gehalte 90-110% zijn van gedeclareerde
gehalte (Ph. Eur., USP)
§ Begin: 95-105%
› Maximale dagdosis 0,1%
› Maximale dagdosis >1 g: toxicologische gegevens vereist voor verontreinigingen
>0,05% (EMA)
§ Strengere eisen als verontreinigingen genotoxisch of mutageen zijn
› Stabiliteitstesten zijn integraal onderdeel registratiedossier
Chemische ontleding
› Beïnvloed door
§ Aanwezigheid water, zuurstof, licht, onverenigbare bestanddelen
› Beperkt door
§ Keuze oplosmiddel of pH
§ Stabilisator(en)
§ Verpakking
§ Bewaarcondities
Die formulering is heel belangrijk, wet zegt dat het geneesmiddel tussen 90-110% zijn.
Het startpunt is 95-105. Dagdosis minder dan een gram, dan zijn er grenzen (je hoeft niet
te leren, maar er zijn grenzen van ontledingsproducten!
Stabiliteit is onderdeel van registratie systeem! (industrie doet
dit)
Chemische ontledingsreacties
› Hydrolyse
› Oxidatie
› Dimerisatie en polymerisatie
› Isomerisatie
› Fotodegradatie
› ……
› Onverenigbaarheden
Chemische ontleding→ beïnvloed door bepaalde factoren. Beperkt door oplosmiddel, pH,
stabilisatoren, verpakking, en bewaarcondities.
bananen zijn vb chemische ontleding
Hij laat paar zien, hoef je neit te weten voor tentamen. Gaat erom dat je het ziet, kan je
wat doen met hulpstoffen.
Er is een lijst, per onderwerp!
Hydrolyse
› Verbreking intramoleculaire binding door
reactie met water
› Belangrijkste oorzaak van ontleding
§ Water als bestanddeel of verontreiniging
› Esters en amides meest gevoelig
› Gekatalyseerd door zuur en base
Hydrolysereacties (voorbeelden)
Hydrolyse, esters en amines gevoelig zijn. Hier zie je dat pH instelling belangrijk is.
, Acetysalicyzuur→ azijn en ….
Andere ontleding→ benzylpenicilline→ ring open→ onwerkzaam
Isoniazide
› INH, tuberculostaticum
› Hydrolysesnelheid het laagst bij pH=6
› Isoniazide gaat over in hydrazine
§ Carcinogeen
Isoniazide, hydrolyseert en gaat over hydrazine (is
carcinogeen!!)
Oxidatie
› Toename aantal koolstof-zuurstof bindingen
› Afname aantal koolstof-waterstof bindingen
› Algemene oorzaak instabiliteit geneesmiddelen
› Temperatuursafhankelijk, niet concentratieafhankelijk
› Autoxidatie: oxidatie die spontaan plaatsvindt bij kamertemperatuur waarbij moleculair
zuurstof is betrokken
› Meestal zijn vrije radicalen betrokken bij oxidatie
§ Chemische verbindingen met een ongepaard elektron (reactief)
§ Radicaalreacties gekatalyseerd door sporen zware metalen
Oxidatie, toename koolstof-zuurstof bindingen, is zuurstof afhankelijk (koelkast voorkeur
over kamertemperatuur). Ene geneesmiddel/hulpstof gevoeliger voor dan de ander.
Oxidatie door vrije radicalen: 3 fasen
› Initiatie
§ Vorming lage concentratie vrije radicalen
§ Promotoren: licht, sporen zware metalen
› Propagatie
§ Versnelling van ontleding (kettingreacties)
§ Grote toename concentratie vrije radicalen
§ Vorming van hydroperoxides en stabiele oxidatieproducten
› Terminatie
§ Beschikbaarheid zuurstof of API neemt af, reactiesnelheid neemt af
§ Vrije radicalen reageren met elkaar → niet-reactieve eindproducten
§ Vrije radicalen reageren met scavengers (‘radicaalvangers’
Hele proces radicaal reactie→ initiatie,
propagatie (ene andere molecuul), terminatie
(eindproduct niet meer reactief).
Je gaat kijken of je initiate kunt remmen met
natrium edetate en antixoidatie.
Zijn producten die snel reagern
Voorbeeld adrenaline, morfine, catopril
heleboel, hoef je niet te kennen!
Apomorfine
