HC1
Nadruk in de curses ligt op small molecules. Dus kleine moleculen die
ontworpen en ontwikkeld worden. Deze moleculen worden door chemische
synthese verkregen. Het gaat erom om de orale biobeschikbaarheid te
verbeteren.
Element type atoom. Kleinst mogelijke eenheid met de eigenschap.
Molecuul verschillende elementen bij elkaar, verbonden met covalente
bindingen.
Verbinding houdt 2 of meer atomen bij elkaar. Covalent/niet-covalent. /
synoniem voor een molecuul.
Farmacon werkzame actieve verbinding in een geneesmiddel. Het is
verantwoordelijk voor het farmacologische effect in het lichaam (API).
Geneesmiddel Het farmacon met hulpstoffen in een formulering.
Lead is de verbinding
die je vindt die
eventueel een effect
kan uitoefenen.
vanaf ‘pre-clinical
candidate’ is je
moleculaire structuur
vastgezet.
Hetero-atomen: atomen die geen C en H zijn. Bv N komt veel voor in
geneesmiddelen. Deze is minder elektronegatief dan O. Het kan H-atomen binden
op zijn vrije atomenpaar. Ammoniak (NH3) is dus een sterke base.
Chemotherapie: de bestrijding van ziekten mbv biologisch actieve moleculen.
Tegenwoordig wordt hiermee vooral de therapie van kanken bedoeld. De eerste
chemotherapeutica zijn afgeleid van kleurstoffen omdat hiermee weefsel kon
,worden aangekleurd en onderzocht. Paul Ehrlich is de grondlegger van
chemotherapie.
Indogoblauw, methyleenblauw en trypaanblauw zijn kleurstoffen die
ook farmacologisch actief zijn. Ze bevatten allemaal aniline
(aromatische ring met N).
Bij een geconjugeerd systeem zijn de moleculen gekleurd. Ze
bevatten allemaal aniline. Ze bevatten ook vaak azo-verbindingen. Deze zitten
ook in gnm.
Alle antibiotica bestaan uit sulfonamides. Het stikstofatoom van een
sulfonamide is licht zuur. Sulfonamides zijn multifunctioneel. Ze kunnen
werken als:
- Antibiotica
- Ze kunnen hypoglycemisch zijn
- Diuretica. Deze staan op de dopingslijst, want het versnelt de uitscheiding
van verboden stoffen.
- Anti-hypertensiva.
De afgelopen 40 jaar zijn er maar weinig nieuwe antibiotica ontworpen. Dit is een
probleem, kijkend naar de oplopende resistente bacteriën. Dit komt omdat het
moeilijk is antibiotica te ontwerpen. Maar iemand heeft maar 2 weken het middel
nodig, waardoor het financieel gezien minder aantrekkelijk is om hier onderzoek
naar te doen.
SAR: structuur-activiteits-relaties.
• Affiniteit van structuur voor target
• Selectiviteit van structuur voor target
• Modificaties om toxiciteit te verminderen
• Receptor-geneesmiddel interacties
• Modificaties om metabolisme te beïnvloeder
• Fysische eigenschappen en formulatie
• Modificaties voor biologische beschikbaarheid
• Scaffold-hopping om patent te krijgen zoektocht naar actieve
verbindingen
SAR worden eigenlijk gebruikt om een zo goed mogelijke structuur te vinden voor
een geneesmiddel. Je probeert verschillende groepen op het molecuul te
plaatsen, om een zo laag mogelijke IC50 te vinden.
IC50: De concentratie om 50% remming/binding te krijgen. Hoe kleiner de IC50,
hoe actiever het molecuul.
De pKa bepaal je door structurele veranderingen
in het molecuul aan te brengen. Hoe zuurder het
molecuul, hoe beter de affiniteit.
Als een lading gedelokaliseerd is, is de lading
niet op 1 atoom gelokaliseerd, maar
kan die worden uitgesmeerd over het
molecuul door resonantie. Hierdoor
gaat de pKa omlaag.
,Een nitrogroep is een sterke mesomere zuiger. Mesomeer = resonantie. Br/F
zijn ook zuigers, maar deze zijn inductieve zuigers: door elektronegativiteit.
Hier links zie je hoe er wordt gespeeld met SAR. Door steeds kleine aanpassingen
te maken op het molecuul, kan je een zo klein mogelijke IC50 krijgen. De laatste
is dus te groot. Hij past die niet meer goed op de recpetor.
De nomenclatuur neemt het C-atoom rechts naast
N als 1.
positie 1 wordt ipso
genoemd.
positie 2/6: worden ortho
(o) genoemd tov C-atoom
1.
positie 3/5: meta (m).
positie 4: para (p).
Deze grafiek en tabel tonen aan dat
een kleine IC50 een actief molecuul betekent, en hoe zuurder het molecuul is,
hoe beter de affiniteit. De 4 of 2 bij de ‘compounds’ kolom wijst naar de para of
de ortho positie.
De groene lijnen in de linker afbeelding
betekenen hydrofobiciteit.
Leads (evt actieve verbinding) vinden kan via
HTS en FBDD.
HTS: high troughput screening: met een
computer/robot kunnen snel actieve verbindingen
worden geselecteerd uit een grote bibliotheek.
Het gaat vaak om complexe verbindingen.
FBDD: fragment based drug discovery: kleine
bibliotheken van eenvoudige fragmenten worden
gescreend op hun afiniteit voor een bepaald target.
Als een molecuul 2 stukken aan elkaar koppelt, dan maakt die het molecuul
bivalent.
WC1
Verknoopte ringstructuur: 2 ringstructuren in 1: ring bovenop een
andere blauwe O.
, Heterocyclische ring: Een ring, bestaande uit C-atomen, maar ook uit andere
elementen zoals N, O of S.
Aromatische ring: resonantie is mogelijk. Voldoen aan:
Cyclisch en vlak
Elektronenparen zijn geconjugeerd (afwisselend enkele en dubbele
binding). Ieder atoom heeft een beschikbaar p-orbitaal. Dus geen sp3
gehybridiseerde atomen.
4n + 2 pi-elektronen hebben (niet paren).
Welke atomen komen vaak voor in geneesmiddelen?
Naast C, H, O, N en S ook nog F, S en Cl.
Stappenplan structuur tekenen
1. Bereken aantal valentie elektronen
2. Structuur tekenen die aan octetregel voldoet
3. Formele lading = Valentie elektronen – aantal bindingen – aantal vrije
elektronen
Admantaan- Alkyn Azide Nitril Cyclopropaa
ring eenheid n-ring
3-dubbele
binding
Steroide: lipiden met 4 karakteristieke koolstofringstructuren.
Groep van vetoplosbare hormonen gevormd uit cholesterol.
verminderen ontstekingen
Alkaloïde: Alkaloïden zijn stoffen uit uit planten die vaak een bepaalde
fysiologische of farmacologische werking hebben.
Nucleoside: stikstofbase, gebonden aan een pentose suiker ribose of
desoxyribose
Isomeren
Stereo-isomeren: isomeren die alleen verschillen in de ruimtelijke
rangschikking van atomen, maar de bindingen tussen de atomen zijn wel gelijk.
Dit kunnen conformatie isomeren of configuratie isomeren zijn.
Stereochemie: R of S-configuratie bepalen
Eerst bepalen welke groep de hoogste prioriteit heeft in
een chiraal c-atoom. Hoogste atoomnummer heeft
hogere prioriteit. Heb je 2 c-atomen ernaast, kijk je wat er
verder aanvast zit. H=1, C=6, N=7, O=8, F=9, S=16,
Cl=17, Br=35. De hoogste prioriteit zet je bovenaan en de
laagste prioriteit van je vandaan. Dan is met de klok mee
1,2,3 een R-configuratie. Staat de
Nadruk in de curses ligt op small molecules. Dus kleine moleculen die
ontworpen en ontwikkeld worden. Deze moleculen worden door chemische
synthese verkregen. Het gaat erom om de orale biobeschikbaarheid te
verbeteren.
Element type atoom. Kleinst mogelijke eenheid met de eigenschap.
Molecuul verschillende elementen bij elkaar, verbonden met covalente
bindingen.
Verbinding houdt 2 of meer atomen bij elkaar. Covalent/niet-covalent. /
synoniem voor een molecuul.
Farmacon werkzame actieve verbinding in een geneesmiddel. Het is
verantwoordelijk voor het farmacologische effect in het lichaam (API).
Geneesmiddel Het farmacon met hulpstoffen in een formulering.
Lead is de verbinding
die je vindt die
eventueel een effect
kan uitoefenen.
vanaf ‘pre-clinical
candidate’ is je
moleculaire structuur
vastgezet.
Hetero-atomen: atomen die geen C en H zijn. Bv N komt veel voor in
geneesmiddelen. Deze is minder elektronegatief dan O. Het kan H-atomen binden
op zijn vrije atomenpaar. Ammoniak (NH3) is dus een sterke base.
Chemotherapie: de bestrijding van ziekten mbv biologisch actieve moleculen.
Tegenwoordig wordt hiermee vooral de therapie van kanken bedoeld. De eerste
chemotherapeutica zijn afgeleid van kleurstoffen omdat hiermee weefsel kon
,worden aangekleurd en onderzocht. Paul Ehrlich is de grondlegger van
chemotherapie.
Indogoblauw, methyleenblauw en trypaanblauw zijn kleurstoffen die
ook farmacologisch actief zijn. Ze bevatten allemaal aniline
(aromatische ring met N).
Bij een geconjugeerd systeem zijn de moleculen gekleurd. Ze
bevatten allemaal aniline. Ze bevatten ook vaak azo-verbindingen. Deze zitten
ook in gnm.
Alle antibiotica bestaan uit sulfonamides. Het stikstofatoom van een
sulfonamide is licht zuur. Sulfonamides zijn multifunctioneel. Ze kunnen
werken als:
- Antibiotica
- Ze kunnen hypoglycemisch zijn
- Diuretica. Deze staan op de dopingslijst, want het versnelt de uitscheiding
van verboden stoffen.
- Anti-hypertensiva.
De afgelopen 40 jaar zijn er maar weinig nieuwe antibiotica ontworpen. Dit is een
probleem, kijkend naar de oplopende resistente bacteriën. Dit komt omdat het
moeilijk is antibiotica te ontwerpen. Maar iemand heeft maar 2 weken het middel
nodig, waardoor het financieel gezien minder aantrekkelijk is om hier onderzoek
naar te doen.
SAR: structuur-activiteits-relaties.
• Affiniteit van structuur voor target
• Selectiviteit van structuur voor target
• Modificaties om toxiciteit te verminderen
• Receptor-geneesmiddel interacties
• Modificaties om metabolisme te beïnvloeder
• Fysische eigenschappen en formulatie
• Modificaties voor biologische beschikbaarheid
• Scaffold-hopping om patent te krijgen zoektocht naar actieve
verbindingen
SAR worden eigenlijk gebruikt om een zo goed mogelijke structuur te vinden voor
een geneesmiddel. Je probeert verschillende groepen op het molecuul te
plaatsen, om een zo laag mogelijke IC50 te vinden.
IC50: De concentratie om 50% remming/binding te krijgen. Hoe kleiner de IC50,
hoe actiever het molecuul.
De pKa bepaal je door structurele veranderingen
in het molecuul aan te brengen. Hoe zuurder het
molecuul, hoe beter de affiniteit.
Als een lading gedelokaliseerd is, is de lading
niet op 1 atoom gelokaliseerd, maar
kan die worden uitgesmeerd over het
molecuul door resonantie. Hierdoor
gaat de pKa omlaag.
,Een nitrogroep is een sterke mesomere zuiger. Mesomeer = resonantie. Br/F
zijn ook zuigers, maar deze zijn inductieve zuigers: door elektronegativiteit.
Hier links zie je hoe er wordt gespeeld met SAR. Door steeds kleine aanpassingen
te maken op het molecuul, kan je een zo klein mogelijke IC50 krijgen. De laatste
is dus te groot. Hij past die niet meer goed op de recpetor.
De nomenclatuur neemt het C-atoom rechts naast
N als 1.
positie 1 wordt ipso
genoemd.
positie 2/6: worden ortho
(o) genoemd tov C-atoom
1.
positie 3/5: meta (m).
positie 4: para (p).
Deze grafiek en tabel tonen aan dat
een kleine IC50 een actief molecuul betekent, en hoe zuurder het molecuul is,
hoe beter de affiniteit. De 4 of 2 bij de ‘compounds’ kolom wijst naar de para of
de ortho positie.
De groene lijnen in de linker afbeelding
betekenen hydrofobiciteit.
Leads (evt actieve verbinding) vinden kan via
HTS en FBDD.
HTS: high troughput screening: met een
computer/robot kunnen snel actieve verbindingen
worden geselecteerd uit een grote bibliotheek.
Het gaat vaak om complexe verbindingen.
FBDD: fragment based drug discovery: kleine
bibliotheken van eenvoudige fragmenten worden
gescreend op hun afiniteit voor een bepaald target.
Als een molecuul 2 stukken aan elkaar koppelt, dan maakt die het molecuul
bivalent.
WC1
Verknoopte ringstructuur: 2 ringstructuren in 1: ring bovenop een
andere blauwe O.
, Heterocyclische ring: Een ring, bestaande uit C-atomen, maar ook uit andere
elementen zoals N, O of S.
Aromatische ring: resonantie is mogelijk. Voldoen aan:
Cyclisch en vlak
Elektronenparen zijn geconjugeerd (afwisselend enkele en dubbele
binding). Ieder atoom heeft een beschikbaar p-orbitaal. Dus geen sp3
gehybridiseerde atomen.
4n + 2 pi-elektronen hebben (niet paren).
Welke atomen komen vaak voor in geneesmiddelen?
Naast C, H, O, N en S ook nog F, S en Cl.
Stappenplan structuur tekenen
1. Bereken aantal valentie elektronen
2. Structuur tekenen die aan octetregel voldoet
3. Formele lading = Valentie elektronen – aantal bindingen – aantal vrije
elektronen
Admantaan- Alkyn Azide Nitril Cyclopropaa
ring eenheid n-ring
3-dubbele
binding
Steroide: lipiden met 4 karakteristieke koolstofringstructuren.
Groep van vetoplosbare hormonen gevormd uit cholesterol.
verminderen ontstekingen
Alkaloïde: Alkaloïden zijn stoffen uit uit planten die vaak een bepaalde
fysiologische of farmacologische werking hebben.
Nucleoside: stikstofbase, gebonden aan een pentose suiker ribose of
desoxyribose
Isomeren
Stereo-isomeren: isomeren die alleen verschillen in de ruimtelijke
rangschikking van atomen, maar de bindingen tussen de atomen zijn wel gelijk.
Dit kunnen conformatie isomeren of configuratie isomeren zijn.
Stereochemie: R of S-configuratie bepalen
Eerst bepalen welke groep de hoogste prioriteit heeft in
een chiraal c-atoom. Hoogste atoomnummer heeft
hogere prioriteit. Heb je 2 c-atomen ernaast, kijk je wat er
verder aanvast zit. H=1, C=6, N=7, O=8, F=9, S=16,
Cl=17, Br=35. De hoogste prioriteit zet je bovenaan en de
laagste prioriteit van je vandaan. Dan is met de klok mee
1,2,3 een R-configuratie. Staat de
