Topics – Industriële farmaceutische technologie: samenvatting
Module 10: Agglomeratie (Granulatie)
1. Inleidingsles
Doseringsvormen
- Agglomeratieprocessen (granulatie): meestal een voorbereidingsstap voor de productie van
tabletten
- Tabletten: productiekost is laag en makkelijke inname
- Gereguleerde afgifte: oraal, transdermaal, buccaal en implantaten
vrijstelling van gm wordt gecontroleerd door hulpstoffen toe te voegen zodat de
dosis die over een langere tijdspanne wordt vrijgesteld naargelang de toepassing
- Omhulde vormen:
Er wordt een polymeerfilmpje aangebracht die een bepaalde functionaliteit geeft aan
de doseringsvorm VB gm zal niet meer vrijgesteld worden in de maag maar wel in de darm.
De tablet kan ook worden gecoat door een wateronoplosbare film die onafhankelijk
van de pH niet in oplossing gaat, waardoor de dunne film ervoor zorgt dat het gm vertraagd
wordt vrijgesteld
Behandelde aspecten per doseringsvorm:
- Formulatie: geneesmiddel + hulpstoffen (Functie: bepaalt de doseringsvorm en de manier
waarop het geneesmiddel uit de doseringsvorm wordt vrijgesteld)
- Technische aspecten: productieproces, effect van variabelen op kwaliteit doseringsvorm
- Biofarmaceutische aspecten => Effect op vrijstelling, biologische beschikbaarheid, stabiliteit
en productie
- Controles: conform kwaliteitseisen in farmacopee (+ methodes ter controle)
Examenvraag: bespreek de functies van elke actieve stof en hulpstof in het geneesmiddel +
inschatten hoe deze vorm gemaakt wordt
Wat zijn de componenten die in de coating zitten? Wat zijn de componenten die in de
tabletkern zitten? Welke componenten worden er aangebracht als coating rond de tablet?
VB filmomhulde tablet: eerst de tablet-kern maken en nadien een coating rond deze kern
aanbrengen
- Wat is de functie van een filmomhulde tablet? (3)
Smaakmaskering, gm beschermen tegen vochtopname, vertraagde vrijgave van het gm
1
,- Componenten in de coating: hypromellose, glycerol en titaniumdioxide
- Hypromellose (=HPMC): cellullosederivaat; viscositeitsverhoger, hydrofiel, gaat bij
contact in waterig midden (vb maag) snel in oplossing gaan waardoor de tabletkern
vrijkomen en komt het gm vrij
- Glycerol: weekmaker, om de hypromellose film voldoende flexibel te maken zodat
deze niet barst en intact blijft.
- Titaniumdioxide: kleur van de coating
- Componenten in de tabletkern: lactose, gelatine, calciumcarmellose en magnesiumstearaat
- Lactose: vulmiddel
- Gelatine en calciumcarmellose: bindmiddel
- Magnesiumstearaat: technisch aspect, zodat het mogelijk is om de tablet te maken
- Componenten voor vertraagde vrijstelling (Retard vorm): ethylcellullose
- Ethylcellullose: hydrofoob, gaat niet in oplossing gaan in de maag; als de capsule
gecoat wordt met EC film gaat deze intact blijven
2. Agglomeratie = granulatie
Granule = bereidingen van vaste, droge aggregaten van fijne poederdeeltjes die
samengekleefd zijn
- Grootte: 100 µm – 2 mm
- Bedoeld voor orale inname; inslikken, kauwen, oplossen of dispergeren in water of een
ander geschikt oplosmiddel
- bevatten 1 of meerdere actieve bestanddelen met of zonder hulpstoffen; indien nodig
hulpstoffen voor kleuring en/of smaak
2
,- Single-dose of multi dose bereidingen. Multi dose bereidingen dienen een gegradueerde
maat te bevatten voor de geschikte hoeveelheid af te meten. Single dose bereidingen zijn
bereidingen van een vaste dosis die aanwezig zijn in een geschikt recipient.
Toepassingen: (2)
- Eindproduct: onverdeelde poeders (meervoudig -> afmeten dosis) of verdeelde poeders
(enkelvoudig -> zakjes)
- Tussenproduct tijdens productie tabletten/ harde gelatine capsules
Types: (5)
- niet omhulde granulaten
- bruisgranulaten (vereist de aanwezigheid van een zure component en carbonaatbron zodat
er in water CO2 zal gevormd worden en het gm zal uiteenvallen en in oplossing te komen)
- omhulde granulaten
- maagsap-resistente granulaten
- granulaten met gereguleerde afgifte
=> Laatste 3 types zijn gecoat met een polymeerfilm, komen weinig voor
Voordelen: (5)
- Vloei-eigenschappen verbeteren (hoe gemakkelijk een poederbed in beweging komt; zorgt
ervoor dat gewichtsdistributie en doseernauwkeurigheid verbeteren)
- Risico op segregatie (=afscheiding, ontmenging) vermindert.
De meeste poeders bestaan uit meerdere componenten met evt een afwijkende
deeltjesgrootte wat aanleiding geeft tot segregatie.
- Porositeit (-> dissolutie)
- Compressie eigenschappen verbeteren
- Stofvorming vermindert (dmv aanwezigheid van kleinere deeltjes die vastzitten in een
groter geheel; -> cross-contaminatie en toxiciteit)
Nadelen: (2)
- Complex productieproces
- Grote fractie hulpstoffen (-> volume voor inname stijgt)
Productieproces: manieren voor de productie van een granule (2) (<-> itt industriele
productie waar naast vochtige en droge granulatie ook nog pellets bij komt)
- Vochtige granulatie: vloeistof toevoegen is vereist
1. Homogeen poedermengsel; vl toevoegen -> poederbed bevochtigen -> interactie
tussen partikels.
2. Granule wordt gevormd die bestaat uit deeltjes. Tussen deze deeltjes ontstaan er
vloeistofbruggen die ervoor zorgen dat deeltjes aan elkaar kleven. Densificatie treedt ook op
zodanig dat deeltjes dichter bij elkaar geduwd worden en dat de vorming van vaste bruggen
niet over een grote afstand dient te gebeuren
3. Drogen van de granule/verdamping; de vloeistofbrug mag geen zuiver water zijn
maar moet ook componenten bevatten die in opgeloste vorm aanwezig zijn zodanig dat er
bij de droogstap uitkristallisatie optreedt wat zorgt voor vaste bruggen.
4. Individuele partikels zijn visueel zichtbaar maar zitten ook vast in een groter geheel
5. Zeving (-> gelijke grootte van granules)
3
, Particle binding in een vochtige granule dmv vloeistof-geinduceerde granulatie: (2)
- een dunne laag van vloeistof geadsorbeerd aan de particle oppervlakte (hogere
interparticulaire contact oppervlakte)
- interfaciale krachten en capillaire druk van vloeistofbruggen tussen particles
- Droge granulatie: geen vloeistof toevoegen
1. Homogeen poedermengsel;
2. comprimeren en samenpersen tot compacte massa waardoor de partikels dicht bij
elkaar zitten en met elkaar gaan interageren
3. Opbreken tot agglomeraten
4. Zeven (-> gelijke grootte van granules)
4
Module 10: Agglomeratie (Granulatie)
1. Inleidingsles
Doseringsvormen
- Agglomeratieprocessen (granulatie): meestal een voorbereidingsstap voor de productie van
tabletten
- Tabletten: productiekost is laag en makkelijke inname
- Gereguleerde afgifte: oraal, transdermaal, buccaal en implantaten
vrijstelling van gm wordt gecontroleerd door hulpstoffen toe te voegen zodat de
dosis die over een langere tijdspanne wordt vrijgesteld naargelang de toepassing
- Omhulde vormen:
Er wordt een polymeerfilmpje aangebracht die een bepaalde functionaliteit geeft aan
de doseringsvorm VB gm zal niet meer vrijgesteld worden in de maag maar wel in de darm.
De tablet kan ook worden gecoat door een wateronoplosbare film die onafhankelijk
van de pH niet in oplossing gaat, waardoor de dunne film ervoor zorgt dat het gm vertraagd
wordt vrijgesteld
Behandelde aspecten per doseringsvorm:
- Formulatie: geneesmiddel + hulpstoffen (Functie: bepaalt de doseringsvorm en de manier
waarop het geneesmiddel uit de doseringsvorm wordt vrijgesteld)
- Technische aspecten: productieproces, effect van variabelen op kwaliteit doseringsvorm
- Biofarmaceutische aspecten => Effect op vrijstelling, biologische beschikbaarheid, stabiliteit
en productie
- Controles: conform kwaliteitseisen in farmacopee (+ methodes ter controle)
Examenvraag: bespreek de functies van elke actieve stof en hulpstof in het geneesmiddel +
inschatten hoe deze vorm gemaakt wordt
Wat zijn de componenten die in de coating zitten? Wat zijn de componenten die in de
tabletkern zitten? Welke componenten worden er aangebracht als coating rond de tablet?
VB filmomhulde tablet: eerst de tablet-kern maken en nadien een coating rond deze kern
aanbrengen
- Wat is de functie van een filmomhulde tablet? (3)
Smaakmaskering, gm beschermen tegen vochtopname, vertraagde vrijgave van het gm
1
,- Componenten in de coating: hypromellose, glycerol en titaniumdioxide
- Hypromellose (=HPMC): cellullosederivaat; viscositeitsverhoger, hydrofiel, gaat bij
contact in waterig midden (vb maag) snel in oplossing gaan waardoor de tabletkern
vrijkomen en komt het gm vrij
- Glycerol: weekmaker, om de hypromellose film voldoende flexibel te maken zodat
deze niet barst en intact blijft.
- Titaniumdioxide: kleur van de coating
- Componenten in de tabletkern: lactose, gelatine, calciumcarmellose en magnesiumstearaat
- Lactose: vulmiddel
- Gelatine en calciumcarmellose: bindmiddel
- Magnesiumstearaat: technisch aspect, zodat het mogelijk is om de tablet te maken
- Componenten voor vertraagde vrijstelling (Retard vorm): ethylcellullose
- Ethylcellullose: hydrofoob, gaat niet in oplossing gaan in de maag; als de capsule
gecoat wordt met EC film gaat deze intact blijven
2. Agglomeratie = granulatie
Granule = bereidingen van vaste, droge aggregaten van fijne poederdeeltjes die
samengekleefd zijn
- Grootte: 100 µm – 2 mm
- Bedoeld voor orale inname; inslikken, kauwen, oplossen of dispergeren in water of een
ander geschikt oplosmiddel
- bevatten 1 of meerdere actieve bestanddelen met of zonder hulpstoffen; indien nodig
hulpstoffen voor kleuring en/of smaak
2
,- Single-dose of multi dose bereidingen. Multi dose bereidingen dienen een gegradueerde
maat te bevatten voor de geschikte hoeveelheid af te meten. Single dose bereidingen zijn
bereidingen van een vaste dosis die aanwezig zijn in een geschikt recipient.
Toepassingen: (2)
- Eindproduct: onverdeelde poeders (meervoudig -> afmeten dosis) of verdeelde poeders
(enkelvoudig -> zakjes)
- Tussenproduct tijdens productie tabletten/ harde gelatine capsules
Types: (5)
- niet omhulde granulaten
- bruisgranulaten (vereist de aanwezigheid van een zure component en carbonaatbron zodat
er in water CO2 zal gevormd worden en het gm zal uiteenvallen en in oplossing te komen)
- omhulde granulaten
- maagsap-resistente granulaten
- granulaten met gereguleerde afgifte
=> Laatste 3 types zijn gecoat met een polymeerfilm, komen weinig voor
Voordelen: (5)
- Vloei-eigenschappen verbeteren (hoe gemakkelijk een poederbed in beweging komt; zorgt
ervoor dat gewichtsdistributie en doseernauwkeurigheid verbeteren)
- Risico op segregatie (=afscheiding, ontmenging) vermindert.
De meeste poeders bestaan uit meerdere componenten met evt een afwijkende
deeltjesgrootte wat aanleiding geeft tot segregatie.
- Porositeit (-> dissolutie)
- Compressie eigenschappen verbeteren
- Stofvorming vermindert (dmv aanwezigheid van kleinere deeltjes die vastzitten in een
groter geheel; -> cross-contaminatie en toxiciteit)
Nadelen: (2)
- Complex productieproces
- Grote fractie hulpstoffen (-> volume voor inname stijgt)
Productieproces: manieren voor de productie van een granule (2) (<-> itt industriele
productie waar naast vochtige en droge granulatie ook nog pellets bij komt)
- Vochtige granulatie: vloeistof toevoegen is vereist
1. Homogeen poedermengsel; vl toevoegen -> poederbed bevochtigen -> interactie
tussen partikels.
2. Granule wordt gevormd die bestaat uit deeltjes. Tussen deze deeltjes ontstaan er
vloeistofbruggen die ervoor zorgen dat deeltjes aan elkaar kleven. Densificatie treedt ook op
zodanig dat deeltjes dichter bij elkaar geduwd worden en dat de vorming van vaste bruggen
niet over een grote afstand dient te gebeuren
3. Drogen van de granule/verdamping; de vloeistofbrug mag geen zuiver water zijn
maar moet ook componenten bevatten die in opgeloste vorm aanwezig zijn zodanig dat er
bij de droogstap uitkristallisatie optreedt wat zorgt voor vaste bruggen.
4. Individuele partikels zijn visueel zichtbaar maar zitten ook vast in een groter geheel
5. Zeving (-> gelijke grootte van granules)
3
, Particle binding in een vochtige granule dmv vloeistof-geinduceerde granulatie: (2)
- een dunne laag van vloeistof geadsorbeerd aan de particle oppervlakte (hogere
interparticulaire contact oppervlakte)
- interfaciale krachten en capillaire druk van vloeistofbruggen tussen particles
- Droge granulatie: geen vloeistof toevoegen
1. Homogeen poedermengsel;
2. comprimeren en samenpersen tot compacte massa waardoor de partikels dicht bij
elkaar zitten en met elkaar gaan interageren
3. Opbreken tot agglomeraten
4. Zeven (-> gelijke grootte van granules)
4
