AANTEKENINGEN HOORCOLLEGES TOXICOLOGIE
HOORCOLLEGE 1: TOXICOLOGISCHE BASIS BEGRIPPEN
Ftalaten = weekmakers in plastics
Bloeddrukverlagers uit groep sartanen (valsartan, losartan etc.) → grondstoffen vervuild met nitrosaminen,
NDMA → voor mens genotoxisch en kankerverwekkend
Belangrijke bron van verontreiniging is luchtverontreiniging → fijnstof, kankerverwekkende stoffen die
binnenshuis zijn
TOXICOLOGIE; LEER DER VERGIFTEN
Basis voor toxicologie → kennis van dierlijke gifstoffen en plantenextracten voor jacht, oorlog en moord
➔ Eerste beschrijving van 1500 BC: Eberus papyrus
➔ Toxicos= van de boogschutter
➔ Toxicum = pijlgif
Welke vragen worden er gesteld in de toxicologie
- Welke stoffen zijn giftig
- Hoe wordt de mens blootgesteld
- Hoe werkt een giftige stof
- Hoe zijn risico’s te vermijden
Voorbeelden van giftige stoffen
- Geneesmiddelen: nemen we bewust: thalidomide, paracetamol
- Industriechemicaliën (meeste giftige stoffen, meeste blootstelling): dioxine, benzeen
- Oplosmiddelen (petroleumether): schildersziekte
- Bestrijdingsmiddelen (Roundup): gewasbeschermingsmiddelen
- Additieven (kleurstoffen, PFAS: in bodem van pizzadozen)
- Stoffen uit de natuur (terodotoxine: kogelvis)
Intentionele vergiftigingen
- Chemische oorlogvoering: mosterdgas
- Verslavingen: heroïne, cocaïne, XTC
- Zelfmoord en moord
o Geneesmiddelen: paracetamol
o Bestrijdingsmiddelen: paraquat: onkruidbestrijdingsmiddel → zorgt voor verstikking
o Gifitge metalen: arsenicum: Napoleon: poisson of kings en kings of poisson
o Natuurproducten: ricine
Paracelsus (1493-1541)
Was alchemist en dokter: alles is giftig en de dosis maakt de giftigheid
→BASIS VOOR DOSIS-EFFECT-RELATIE: DE BASIS VOOR TOXICOLOGIE
Dosis effect relatie: maat hoe giftig de stof is
, ➔ Risico van de stof
NOEC: no observed effect concentratie: je ziet geen significant verschil in de gemete waarde ten opzicht van de
onbehandelde controle
LD50: de dosis die 50% van de proefdieren dood maakt
LC: concentratie
EC: dosis waarbij de gemeten parameter met 50% is afgenomen ten opzichte van de controle → je moet altijd
het effect benoemen
Toxicologische eindpunten afgeleid uit dosis-effect relaties
LD50: mediane letale dosis (mg per kg lichaamsgewicht)
LC50: mediane letale concentratie in bodem, water, lucht of voeding (mg/kg, microgram/liter, microgram/
kubieke meter)
EC50: concentratie met 50% effect
NOEC: no observed effect concentration
- NOAEL= no observed adverse effect level
NEL: no effect level
➔ Hierdoor kunnen we stoffen met elkaar vergelijken
Acute orale toxiciteit van enkele stoffen uitgedrukt in microgram per kg
lichaamsgewicht
- Stoffen die door de natuur zijn gemaakt zijn het meest giftig (groen)
- Door mens gemaakt: rood
- Voedseladditief: blauw
- Water is ook een giftige stof: watervergiftiging → alles is giftig, maar
dosis bepaald of je er ziek van wordt
TERMINOLOGIE VOOR TOXISCHE EFFECTEN
- Acuut: snelwerkend
- Chronisch: effect na lange tijd, langdurige blootstelling
, - Hepatotoxisch: werkt op de lever
- Nefrotoxisch: werkt op de nier
- Neurotoxisch: op het zenuwstelsel
- Allergeen: veroorzaakt allergieën
- Teratogeen: afwijkingen aan de vrucht
- Mutageen: veranderingen in het DNA
TOXICITEITSTESTEN MET ZOOGDIEREN (ALS MODEL VOOR DE MENS)
- Je begint met een acute test: bij welke dosis gaat het proefdier dood → eenmalige dosis → overleving
(LD50)
- Mutageniteit (Ames test)
- Huid sensitisatie
- Huid en oog irritatie: vaak bij konijnen vroeger
- 90 dagen toxiciteitstest (oraal): overleving, biochemsiche eindpunten: via voedsel: kijken naar
overleving
- 2 jaar dieetstudie: ontstaan van tumoren aantonen
➔ Vermindering proefdiergebruik, maar ook andere testmethoden
Proefdieren werken niet altijd effectief: softenon baby: kalmerend middel voor zwangere vrouwen
- Kinderen met afwijkingen werden geboren
- Vrouwen konden het middel wel gebruiken maar niet tussen dag 20 en 36 na de conceptie: afhankelijk
van het moment van blootstelling
- Muizen en ratten hadden geen afwijkingen
RISICOBEOORDELING
Risicoquotiënt: verhouding tussen dosis of voorspelde concentratie in
het milieu (PEC) en geen effect niveau (PNEC)
Hazard: eerst kijken hoe giftig de stof is en op basis daarvan leidt een
veilige waarde af
Margin of safety: welke veiligheidsmarge heb je tussen blootstelling en
effect
➔ Je kijkt dus naar de blootstellingconcentratie en naar de veilige
waarde
Normering van risico’s
Maximaal toelaatbaar risiconiveau (MTR): sterftekans per jaar : ongeveer 10^-6
Veiligheidsfactor 100
Verwaarloosbaar risico niveau (VR): sterftekans per jaar = 10^-8
,TOXICOLOGIE ALS VAKGEBIED
Milieutoxicologie= effecten van stoffen in het milieu (bodem, water, lucht, voeding) op de mens
Ecotoxicologie= effecten van stoffen op het milieu (planten, dieren, micro-organismen)
Hierbinnen andere subdisciplines
- Arbeidstoxicologie, immunotoxicologie, neurotoxicologie, klinische en gerechtelijke toxicologie,
voedingstoxicologie, geneesmiddelentoxicologie, genetische en reproductietoxicologie
CONCLUSIE
- Potentieel toxische stoffen alom aanwezig → grote behoefte aan toxicologische kennis
- Kennis over (natuurlijke) toxines al heel oud
- Moderne toxicologie: paracelsus → dosis effect relatie
- Toxicologie: effecten op menselijke gezondheid
- Ecotoxicologie: effecten op milieu/ecosysteem
- Blootstelling-effect vergelijking is basis voor toxicologische risicobeoordeling
,HOORCOLLEGE 2: STOFEIGENSCHAPPEN
Stoffen te bespreken in deze cursus
- Bestrijdingsmiddelen
- Persistente organochloorverbindingen
- Polycyclische aromatische koolwaterstoffen
- Voedseladditieven, smaakstoffen
- Toxines uit schimmels, planten en dier
- Zware metalen, radioactieve isotopen
- Luchtverontreiniging
Wat zijn de gemeenschappelijke eigenschappen die de lotgevallen en effecten van deze stoffen bepalen?
Risicobeoordeling
Risicoquotiënt: verhouding tussen dosis of voorspelde concentratie in het milieu (PEC) en geeneffect-niveau
(PNEC)
LOTGEVALLEN IN MILIEU EN BLOOTSTELLING
- Risico voor de mens van een stof hangt af van toxiciteit (hazard) + blootstelling
- Lotgevallen in milieu kunnen complex zijn
- Vorm waarin stof de mens bereikt kan verschillen van die waarin hij werd uitgestoten
- Houd rekening met accumulatie in voedselketen
- Houd rekening met voedselkeuze en andere gedragingen specifiek voor bepaalde groepen
Stoffen die in de lucht terecht komen hoeven daar niet te blijven, kunnen vanuit de wolken weer als regen bij
het vee of grondwater terecht komen → drinkwater uit grondwater en zo weer in onze voeding
PARTITIE OF VERDELINGSCOËFFICIËNTEN
- Geven verhouding van concentraties van stof in twee media, bv. lucht-water of water-bodem;
- Geven beeld van verspreiding van stoffen in het milieu;
- Zijn dus belangrijk voor bepalen van blootstelling.
,FYSISCH-CHEMISCHE EIGENSCHAPPEN VAN STOFFEN → VERDELINGSCOËFFICIËNTEN
- Henry-constante (water – lucht)
o Vluchtigheid
- Octanol-water-verdelingscoëfficiënt (water – vet)
o Lipofiliteit: hoe graag wil een stof in vet zitten, in weefsel zitten
- Zuurdissociatieconstante (zuur – H+ )
o Afsplitsen van H+ of OH–
- Sorptiecoëfficiënt (water – vaste stof)
o Hechting aan bodem of aan voedsel
DE HENRY CONSTANTE: EEN MAAT VOOR VLUCHTIGHEID
De neiging van de stof om in de lucht te gaan zitten→ benzeen wil graag in de lucht zitten
- Voor benzeen loop je meer kans om het in te ademen dan voor antraceen
- De kans dat je er via de lucht inademt is groter als de Henry constante groter is
- Stoffen worden slechter oplosbaar naarmate er meer benzeen ringen zijn
OCTANOL WATER VERDELINGSCOEFFICIENT (KOW)
Verdeling over n-octanal en water
Aceton gaat liever in water zitten
Belang van octanol water verdelingscoëfficiënt
- Maat voor lipofiliteit (hydrofobie)
- Stoffen met hoge Kow hopen op in vetweefsel
- Hoe hoger in de voedselketen → hoe meer van de concentratie PCB’s → stapeling van stoffen in de
voedselketen
Octanol water verdelingscoefficient
Omgekeerd evenredig met wateroplosbaarheid
,Hangt af van de polariteit van het molecuul, stoffen die zuurstof moleculen in het molecuul hebben zijn polair
en dus goed oplosbaar in water
- Water is ook polair: door de ongelijke ladingsverdeling→ zuurstof atomen trekt atomen weg bij
waterstof atomen
- Benzeen is meer een apolaire verdeling: lading gelijk verdeeld over het molecuul
- Benzoic zuur heeft een zuurstof molecuul en ongelijke lading
ZUURDISSOCIATIECONSTANTE
Relatie tussen Kow en opname van stoffen
Opname hoger bij hogere log Kow: verwacht een verschil in opname: factor 54
➔ Log Kow nemen
pKa: evenwichtsconstante voor zuurdissociatie
, Als een oplossing een gelijke PH en Pka → voor de helft gedissocieerd en de helft niet → [Z- ] = [HZ]
Als de PH lager is dan Pka → dan heb je een overmaat aan H+ ionen → evenwicht gaat naar links → zuur
PH hoger is dan Pka → weinig H+ ionen→ negatieve vorm → basen
Relatie tussen Kow en pKa: pentachloorfenol
Stof kan dissociëren door H+ af te geven → neutrale stof heeft Kow van log Kow 5,12, de gedissocieerde stof
heeft een Kow van 100
In oppervlakte water zal pentachloorfenol sneller voorkomen als gedissocieerde stof, zal veel makkelijker H+
afgeven
Als er al veel H+ ionen in het milieu aanwezig zijn (lage PH), zal een molecuul minder makkelijk dissociëren (H+
aan het milieu afgeven) → wordt goed opgenomen omdat het molecuul dan niet in het andere weefsel gaat
zitten → Neutrale vorm van de stof wordt altijd beter opgenomen dan de geladen vorm van de stof
HOORCOLLEGE 1: TOXICOLOGISCHE BASIS BEGRIPPEN
Ftalaten = weekmakers in plastics
Bloeddrukverlagers uit groep sartanen (valsartan, losartan etc.) → grondstoffen vervuild met nitrosaminen,
NDMA → voor mens genotoxisch en kankerverwekkend
Belangrijke bron van verontreiniging is luchtverontreiniging → fijnstof, kankerverwekkende stoffen die
binnenshuis zijn
TOXICOLOGIE; LEER DER VERGIFTEN
Basis voor toxicologie → kennis van dierlijke gifstoffen en plantenextracten voor jacht, oorlog en moord
➔ Eerste beschrijving van 1500 BC: Eberus papyrus
➔ Toxicos= van de boogschutter
➔ Toxicum = pijlgif
Welke vragen worden er gesteld in de toxicologie
- Welke stoffen zijn giftig
- Hoe wordt de mens blootgesteld
- Hoe werkt een giftige stof
- Hoe zijn risico’s te vermijden
Voorbeelden van giftige stoffen
- Geneesmiddelen: nemen we bewust: thalidomide, paracetamol
- Industriechemicaliën (meeste giftige stoffen, meeste blootstelling): dioxine, benzeen
- Oplosmiddelen (petroleumether): schildersziekte
- Bestrijdingsmiddelen (Roundup): gewasbeschermingsmiddelen
- Additieven (kleurstoffen, PFAS: in bodem van pizzadozen)
- Stoffen uit de natuur (terodotoxine: kogelvis)
Intentionele vergiftigingen
- Chemische oorlogvoering: mosterdgas
- Verslavingen: heroïne, cocaïne, XTC
- Zelfmoord en moord
o Geneesmiddelen: paracetamol
o Bestrijdingsmiddelen: paraquat: onkruidbestrijdingsmiddel → zorgt voor verstikking
o Gifitge metalen: arsenicum: Napoleon: poisson of kings en kings of poisson
o Natuurproducten: ricine
Paracelsus (1493-1541)
Was alchemist en dokter: alles is giftig en de dosis maakt de giftigheid
→BASIS VOOR DOSIS-EFFECT-RELATIE: DE BASIS VOOR TOXICOLOGIE
Dosis effect relatie: maat hoe giftig de stof is
, ➔ Risico van de stof
NOEC: no observed effect concentratie: je ziet geen significant verschil in de gemete waarde ten opzicht van de
onbehandelde controle
LD50: de dosis die 50% van de proefdieren dood maakt
LC: concentratie
EC: dosis waarbij de gemeten parameter met 50% is afgenomen ten opzichte van de controle → je moet altijd
het effect benoemen
Toxicologische eindpunten afgeleid uit dosis-effect relaties
LD50: mediane letale dosis (mg per kg lichaamsgewicht)
LC50: mediane letale concentratie in bodem, water, lucht of voeding (mg/kg, microgram/liter, microgram/
kubieke meter)
EC50: concentratie met 50% effect
NOEC: no observed effect concentration
- NOAEL= no observed adverse effect level
NEL: no effect level
➔ Hierdoor kunnen we stoffen met elkaar vergelijken
Acute orale toxiciteit van enkele stoffen uitgedrukt in microgram per kg
lichaamsgewicht
- Stoffen die door de natuur zijn gemaakt zijn het meest giftig (groen)
- Door mens gemaakt: rood
- Voedseladditief: blauw
- Water is ook een giftige stof: watervergiftiging → alles is giftig, maar
dosis bepaald of je er ziek van wordt
TERMINOLOGIE VOOR TOXISCHE EFFECTEN
- Acuut: snelwerkend
- Chronisch: effect na lange tijd, langdurige blootstelling
, - Hepatotoxisch: werkt op de lever
- Nefrotoxisch: werkt op de nier
- Neurotoxisch: op het zenuwstelsel
- Allergeen: veroorzaakt allergieën
- Teratogeen: afwijkingen aan de vrucht
- Mutageen: veranderingen in het DNA
TOXICITEITSTESTEN MET ZOOGDIEREN (ALS MODEL VOOR DE MENS)
- Je begint met een acute test: bij welke dosis gaat het proefdier dood → eenmalige dosis → overleving
(LD50)
- Mutageniteit (Ames test)
- Huid sensitisatie
- Huid en oog irritatie: vaak bij konijnen vroeger
- 90 dagen toxiciteitstest (oraal): overleving, biochemsiche eindpunten: via voedsel: kijken naar
overleving
- 2 jaar dieetstudie: ontstaan van tumoren aantonen
➔ Vermindering proefdiergebruik, maar ook andere testmethoden
Proefdieren werken niet altijd effectief: softenon baby: kalmerend middel voor zwangere vrouwen
- Kinderen met afwijkingen werden geboren
- Vrouwen konden het middel wel gebruiken maar niet tussen dag 20 en 36 na de conceptie: afhankelijk
van het moment van blootstelling
- Muizen en ratten hadden geen afwijkingen
RISICOBEOORDELING
Risicoquotiënt: verhouding tussen dosis of voorspelde concentratie in
het milieu (PEC) en geen effect niveau (PNEC)
Hazard: eerst kijken hoe giftig de stof is en op basis daarvan leidt een
veilige waarde af
Margin of safety: welke veiligheidsmarge heb je tussen blootstelling en
effect
➔ Je kijkt dus naar de blootstellingconcentratie en naar de veilige
waarde
Normering van risico’s
Maximaal toelaatbaar risiconiveau (MTR): sterftekans per jaar : ongeveer 10^-6
Veiligheidsfactor 100
Verwaarloosbaar risico niveau (VR): sterftekans per jaar = 10^-8
,TOXICOLOGIE ALS VAKGEBIED
Milieutoxicologie= effecten van stoffen in het milieu (bodem, water, lucht, voeding) op de mens
Ecotoxicologie= effecten van stoffen op het milieu (planten, dieren, micro-organismen)
Hierbinnen andere subdisciplines
- Arbeidstoxicologie, immunotoxicologie, neurotoxicologie, klinische en gerechtelijke toxicologie,
voedingstoxicologie, geneesmiddelentoxicologie, genetische en reproductietoxicologie
CONCLUSIE
- Potentieel toxische stoffen alom aanwezig → grote behoefte aan toxicologische kennis
- Kennis over (natuurlijke) toxines al heel oud
- Moderne toxicologie: paracelsus → dosis effect relatie
- Toxicologie: effecten op menselijke gezondheid
- Ecotoxicologie: effecten op milieu/ecosysteem
- Blootstelling-effect vergelijking is basis voor toxicologische risicobeoordeling
,HOORCOLLEGE 2: STOFEIGENSCHAPPEN
Stoffen te bespreken in deze cursus
- Bestrijdingsmiddelen
- Persistente organochloorverbindingen
- Polycyclische aromatische koolwaterstoffen
- Voedseladditieven, smaakstoffen
- Toxines uit schimmels, planten en dier
- Zware metalen, radioactieve isotopen
- Luchtverontreiniging
Wat zijn de gemeenschappelijke eigenschappen die de lotgevallen en effecten van deze stoffen bepalen?
Risicobeoordeling
Risicoquotiënt: verhouding tussen dosis of voorspelde concentratie in het milieu (PEC) en geeneffect-niveau
(PNEC)
LOTGEVALLEN IN MILIEU EN BLOOTSTELLING
- Risico voor de mens van een stof hangt af van toxiciteit (hazard) + blootstelling
- Lotgevallen in milieu kunnen complex zijn
- Vorm waarin stof de mens bereikt kan verschillen van die waarin hij werd uitgestoten
- Houd rekening met accumulatie in voedselketen
- Houd rekening met voedselkeuze en andere gedragingen specifiek voor bepaalde groepen
Stoffen die in de lucht terecht komen hoeven daar niet te blijven, kunnen vanuit de wolken weer als regen bij
het vee of grondwater terecht komen → drinkwater uit grondwater en zo weer in onze voeding
PARTITIE OF VERDELINGSCOËFFICIËNTEN
- Geven verhouding van concentraties van stof in twee media, bv. lucht-water of water-bodem;
- Geven beeld van verspreiding van stoffen in het milieu;
- Zijn dus belangrijk voor bepalen van blootstelling.
,FYSISCH-CHEMISCHE EIGENSCHAPPEN VAN STOFFEN → VERDELINGSCOËFFICIËNTEN
- Henry-constante (water – lucht)
o Vluchtigheid
- Octanol-water-verdelingscoëfficiënt (water – vet)
o Lipofiliteit: hoe graag wil een stof in vet zitten, in weefsel zitten
- Zuurdissociatieconstante (zuur – H+ )
o Afsplitsen van H+ of OH–
- Sorptiecoëfficiënt (water – vaste stof)
o Hechting aan bodem of aan voedsel
DE HENRY CONSTANTE: EEN MAAT VOOR VLUCHTIGHEID
De neiging van de stof om in de lucht te gaan zitten→ benzeen wil graag in de lucht zitten
- Voor benzeen loop je meer kans om het in te ademen dan voor antraceen
- De kans dat je er via de lucht inademt is groter als de Henry constante groter is
- Stoffen worden slechter oplosbaar naarmate er meer benzeen ringen zijn
OCTANOL WATER VERDELINGSCOEFFICIENT (KOW)
Verdeling over n-octanal en water
Aceton gaat liever in water zitten
Belang van octanol water verdelingscoëfficiënt
- Maat voor lipofiliteit (hydrofobie)
- Stoffen met hoge Kow hopen op in vetweefsel
- Hoe hoger in de voedselketen → hoe meer van de concentratie PCB’s → stapeling van stoffen in de
voedselketen
Octanol water verdelingscoefficient
Omgekeerd evenredig met wateroplosbaarheid
,Hangt af van de polariteit van het molecuul, stoffen die zuurstof moleculen in het molecuul hebben zijn polair
en dus goed oplosbaar in water
- Water is ook polair: door de ongelijke ladingsverdeling→ zuurstof atomen trekt atomen weg bij
waterstof atomen
- Benzeen is meer een apolaire verdeling: lading gelijk verdeeld over het molecuul
- Benzoic zuur heeft een zuurstof molecuul en ongelijke lading
ZUURDISSOCIATIECONSTANTE
Relatie tussen Kow en opname van stoffen
Opname hoger bij hogere log Kow: verwacht een verschil in opname: factor 54
➔ Log Kow nemen
pKa: evenwichtsconstante voor zuurdissociatie
, Als een oplossing een gelijke PH en Pka → voor de helft gedissocieerd en de helft niet → [Z- ] = [HZ]
Als de PH lager is dan Pka → dan heb je een overmaat aan H+ ionen → evenwicht gaat naar links → zuur
PH hoger is dan Pka → weinig H+ ionen→ negatieve vorm → basen
Relatie tussen Kow en pKa: pentachloorfenol
Stof kan dissociëren door H+ af te geven → neutrale stof heeft Kow van log Kow 5,12, de gedissocieerde stof
heeft een Kow van 100
In oppervlakte water zal pentachloorfenol sneller voorkomen als gedissocieerde stof, zal veel makkelijker H+
afgeven
Als er al veel H+ ionen in het milieu aanwezig zijn (lage PH), zal een molecuul minder makkelijk dissociëren (H+
aan het milieu afgeven) → wordt goed opgenomen omdat het molecuul dan niet in het andere weefsel gaat
zitten → Neutrale vorm van de stof wordt altijd beter opgenomen dan de geladen vorm van de stof
