A. Algemene celfysiologie
1 Inleiding: wat is homeostase?
• homeostase: fysiologisch proces waarbij organismen inwendig mileu van biochemische en biofysische processen in
evenwicht houden, ondanks verandering id omgeving v organisme
—> door samenwerking organen
• basisconcepten:
- feedbackloops
- redundantie: hoe belangrijker parameter, hoe meer organen betrokken
- adapteerbaarheid (acclimatiseren): feedbackloops z flexibel —> genetische factoren bep pers aanleg
• mileu intérieur = intra + extracell milieu
- extracell: 3 compartimenten: bloedplasma, intersitieel vocht, intracellulair vocht
- intracell: transcellulair vocht (bv in speciaal compartiment, bv oor) —> begrensd door epitheelcellen
Bloeddruk
Osmotische druk (dr tansport ionen)
Heel weinig proteine
Oncotische druk (colloid
osmotische druk) = osmotische
druk dr versch in hoeveelh eiwitten
• extracell volume = ECV
- plasma volume = PV
- intersitieel vocht = ISV
- transcellulair vocht
• osmolariteit = ong 290 mOsm (gelijk tss lichaamscompartimenten) (Afwijkend bij urine, zweet, …)
• Globaal electroneutrale lichaamsvloeist
• Plasme bevat veel proteinen
• Anion gap = versch in conc van marginale cationen en anionen = (Nat] plasma- ([CL] plasma + [H2053 plasmal
• Onevenwichten z belangrijk: ECF E
-
145mM Nat 4 mM
15 Nat
hoog t
mM
4,5 kt 120mM k4
+
2,5 mM Ca2 4 Cat
+
100nM
DH 7,4 PH 7,2
290 most 290 mosm
• gifinjectie doodstraf: anesteticum + spierverslapper + KCl (goedkoop + effectief) —> intracell KCl stijg, = fataal
• ischemie = onvoldoende doorbloeidng nr weefsels —> O2 tekort
—> gebrek aan ATP in hartspiercellen —> stijging extracell K (Na-K ATPase werkt niet meer)
—> effect op pH
,• hypernatremie
—> verhoogde Na conc in plasma
oorzaak: hoge Na inname of uitdroging (diaree, weinig drinken, + hypertone vloeistof drinken bv zeewater)
symptomen: zwak, oedemen, gedragstoornissen, epilepsie, coma, dood
concentraties: meer dan 158 mM = ernstige sympt ; meer dan 180 mM = dood
• elektrochemische evenwicht over celmembr [X]i
- evenwichtspotentiaal = nernst vergelijking
Ex =
-
it(n (x 30
GNA ENa GC Ec
...
GK. EA
+
+
- rustmembraanpotentiaal = GHK vergelijing Vr =
GKxGNa GC t...
x
- elektrochemische drijvende kracht Ix (Vm Ex)
Gx.
=
-
3 Nat
(Nat] ~150mM
[K+]N5mM
Na/K ATPase
2k+
ADP+Pi
ATP
CN2+3N1OMM
[K+] - 150 mM
Ca HOMEOSTASE
• concgradient 2000-20 000x : 22a* Jext= 1 -
2 mM;
[Ca+]cyt 100-200nM
=
in rust & 1-10MM bijcontractie
• Transporters: SERCA (sacro- endoplasm retic Ca pomp), PMCA (plasmamembr Ca pomp), NCX (Na/Ca exchanger)
• drijvende kracht tegen elektrochemische gradiënt —> ATP verbruik (PMCA, SERCA) of Na gradient (NCX)
• Ca buffers: in cytosol (calmoduline, calbindine) & in ER, SR (calreticulin, calsequestrin)
ON mechanisme
• ROC (receptor operated Ca channel): agonist bindt receptor —> sign transductie —> Ca kanaal open —> intracell Ca
stijgt
• SOC (store operated channel): leeglopen intracell Ca stores = trigger activatie Ca kanaal
• VERHOGEN Ca IN CYTOSOL (Influx via ionenkanalen, via Na/Ca exchanger, vrijzetting uit intracell Ca stores)
• Transmembranair transport via PM, via intracell membr
OFF mechanisme
• proteïnen functioneren als Ca buffers : Calsequestrine, calmoduline
• Ca VERWIJDEREN UIT CYTOSOL (ATP pompen & NCX —> nr extracell of nr intracell organen)
In het lichaam
Calcitonine: verlaagt Ca conc in bloedpasma
• stimmulatie aanmaak bot
• Inhibitie afvoer via nieren
• Inhibitie aanmaak in darmen
• Lichaam houdt Ca bij (opslag)
Ca opname
door darmen
Bot = reservoir Ca
Nood aan Ca in bloedplasma —> resorptie van bot
Osteoporose = overmatige resorptie van bot
= belangrijkste kingmaker Ca
homeostase (grootste invloed)
Ca resabsorptie
uit urine door
nieren
Calcitriol (in vit D) & PTH: verhoogt Ca conc in bloedplasma (ECF)
• stimmulatie opname Ca uit urine door nieren
• Stimmulatie resorptie Ca uit bot
• Stimmulatie opname Ca in darmen (enkel dr calcitriol)
,Ca regulerende hormonen
• calcitonin: vrijgezet in C cellen schildklier
• Calcitriol: vit D gevormd in huid —> omgezet nr calcitriol in nieren oiv parathyroid hormoon
• Parathyroidhormoon (PTH): vrijgezet door chief-cellen in bijschildklier : verhoogt productie calcitriol
Parathyroid hormoon PTH secretie
Chief cellen bijschildklier hebben Ca sensing receptor (CaSR) : detecteerd Ca conc in plasma —> verhoogde Ca conc
plasma = daling secretie PTH .. Cat
69 [Ca intrace"
*
PLC IPs
-
Cas ⑦
ECF Ca conc (dus hoge ICF conc)
⑲e.
chief Cell
PTH
a.
Ca reabsorptie via nieren Vorming calcetriol Resorptie Ca uit bot
PKC
ECF Ca conc (dus lage ICF conc)
Ca reabsorptie in nier en darm
Nier: alle segmenten van nephron, maar regulatie in distale segmenten
Dunne darm: duodenum, jejenum, ileum
TRPV5, TRPV6, Calbindin-D, PMCA1b
• epitheelcellen regelen verkeer interne & externe mileu
- versch samenstelling transport protein aan basolateraal (bloed) en apicaal (buitenwereld) —> transcellulair
transport
- bv ussing model voor Na reabsorptie
Na gradient —> drijvende
kracht influx apicaal Na/K exchanger basolateraal
K kanalen basolateraal —> recyclage K
Hypercalcemie
• verhoogde PTH secretie door tumor bijschildklier
• Behandeling: calcitonin, hydratatie, calcimimetica (activeren CaSR)
a. Celvolume regeling (donan effect: RVI, RVD)
Waarom?
• passief watertransport bepaalt celvolume
- aangedreven dr osmotische druk
- bepaalt door doorlaatbaarheid (conductiviteit)
• zoogdieren h geen celwand —> ploffen
• Donnan-effect —> constante osmotische challenge die gecompenseerd moet worden
, WATERTRANSPORT BEPAALD DOOR OSMOTISCHE EN HYDROSTATISCHE DRUKVERSCHILLEN
Chemisch potentiaalverschil voor H2O over PM: AMH0,to Nw (RTLOsmo-Osmil +(Pi-Pol] =
Osm = som osmotische actieve deeltje in oplossing
Jv Lp.
=
[RT (Osmo-Osmi) (Pi-Pol] +
Jwater
Flux van H2O over celmembr: L conductiviteit Jwater
hydraulische
(Pi - Po) = 0 —> watertransport bijna volledig bepaald door verschil in osmolariteit
Co[i
Co>i
zwellen krimpen
Van lage —> hoge conc
Hoge conc uit cel —> krimpen Hoge conc in cel —> zwellen
Darrow-Yannet diagram: veranderingen in ICF en ECF
Darrow-Yannet diagram
Komt er altijd bij omdat
je iets drinkt —> ECF
volume stijgt
cel is
gekrompen dus
meer Osmotische
deeltjes over IV
WAAROM CELVOLUMEREGELING?
• Cint stijgt: glycogenolyse, afbraak proteinen, katabool metabolisme
• Cint daalt: glycogenese, synthese proteinen, anabool metabolisme
• Volume verandering tijdens CO2 opname:
A
Donan effect A
M+
1. ICF en ECF moeten electroneutraal zijn M+
pn-
2. Veel proteinen intracell die negatieve ladingen dragen
n -
t
3. Elk molecule P zal nM ladingen fixeren ; rest monovalente ionen is in electrochem evenwicht over membr
4. Opstapeling monovalente ionen —> osmolariteit intracell hoger —> drijvende kracht voor waterinflux —> zwellen
ExtraceLL
cytosoh
Compensatie nodig tegen DONAN EFFECT Nat NatNat moleculen E
NaTatNat niet
door membr.
CL- Y
Zonder compensatie: L CLY Y
Nat
NGa+Ngat CL
-
haar
Nat cytosol
opstapeling heg. Lading zorgt
dat Nat
CL a 4 ClY
haar
cytosol gaat
intracell Osm stijgt
Nat
NatNaNat evenwicht:elektrischeeisendeachteen
CL c monovalente ionen
ci
y opstapeling
Y
Osmolariteit intrac. >
extrac.
cel barst
1 Inleiding: wat is homeostase?
• homeostase: fysiologisch proces waarbij organismen inwendig mileu van biochemische en biofysische processen in
evenwicht houden, ondanks verandering id omgeving v organisme
—> door samenwerking organen
• basisconcepten:
- feedbackloops
- redundantie: hoe belangrijker parameter, hoe meer organen betrokken
- adapteerbaarheid (acclimatiseren): feedbackloops z flexibel —> genetische factoren bep pers aanleg
• mileu intérieur = intra + extracell milieu
- extracell: 3 compartimenten: bloedplasma, intersitieel vocht, intracellulair vocht
- intracell: transcellulair vocht (bv in speciaal compartiment, bv oor) —> begrensd door epitheelcellen
Bloeddruk
Osmotische druk (dr tansport ionen)
Heel weinig proteine
Oncotische druk (colloid
osmotische druk) = osmotische
druk dr versch in hoeveelh eiwitten
• extracell volume = ECV
- plasma volume = PV
- intersitieel vocht = ISV
- transcellulair vocht
• osmolariteit = ong 290 mOsm (gelijk tss lichaamscompartimenten) (Afwijkend bij urine, zweet, …)
• Globaal electroneutrale lichaamsvloeist
• Plasme bevat veel proteinen
• Anion gap = versch in conc van marginale cationen en anionen = (Nat] plasma- ([CL] plasma + [H2053 plasmal
• Onevenwichten z belangrijk: ECF E
-
145mM Nat 4 mM
15 Nat
hoog t
mM
4,5 kt 120mM k4
+
2,5 mM Ca2 4 Cat
+
100nM
DH 7,4 PH 7,2
290 most 290 mosm
• gifinjectie doodstraf: anesteticum + spierverslapper + KCl (goedkoop + effectief) —> intracell KCl stijg, = fataal
• ischemie = onvoldoende doorbloeidng nr weefsels —> O2 tekort
—> gebrek aan ATP in hartspiercellen —> stijging extracell K (Na-K ATPase werkt niet meer)
—> effect op pH
,• hypernatremie
—> verhoogde Na conc in plasma
oorzaak: hoge Na inname of uitdroging (diaree, weinig drinken, + hypertone vloeistof drinken bv zeewater)
symptomen: zwak, oedemen, gedragstoornissen, epilepsie, coma, dood
concentraties: meer dan 158 mM = ernstige sympt ; meer dan 180 mM = dood
• elektrochemische evenwicht over celmembr [X]i
- evenwichtspotentiaal = nernst vergelijking
Ex =
-
it(n (x 30
GNA ENa GC Ec
...
GK. EA
+
+
- rustmembraanpotentiaal = GHK vergelijing Vr =
GKxGNa GC t...
x
- elektrochemische drijvende kracht Ix (Vm Ex)
Gx.
=
-
3 Nat
(Nat] ~150mM
[K+]N5mM
Na/K ATPase
2k+
ADP+Pi
ATP
CN2+3N1OMM
[K+] - 150 mM
Ca HOMEOSTASE
• concgradient 2000-20 000x : 22a* Jext= 1 -
2 mM;
[Ca+]cyt 100-200nM
=
in rust & 1-10MM bijcontractie
• Transporters: SERCA (sacro- endoplasm retic Ca pomp), PMCA (plasmamembr Ca pomp), NCX (Na/Ca exchanger)
• drijvende kracht tegen elektrochemische gradiënt —> ATP verbruik (PMCA, SERCA) of Na gradient (NCX)
• Ca buffers: in cytosol (calmoduline, calbindine) & in ER, SR (calreticulin, calsequestrin)
ON mechanisme
• ROC (receptor operated Ca channel): agonist bindt receptor —> sign transductie —> Ca kanaal open —> intracell Ca
stijgt
• SOC (store operated channel): leeglopen intracell Ca stores = trigger activatie Ca kanaal
• VERHOGEN Ca IN CYTOSOL (Influx via ionenkanalen, via Na/Ca exchanger, vrijzetting uit intracell Ca stores)
• Transmembranair transport via PM, via intracell membr
OFF mechanisme
• proteïnen functioneren als Ca buffers : Calsequestrine, calmoduline
• Ca VERWIJDEREN UIT CYTOSOL (ATP pompen & NCX —> nr extracell of nr intracell organen)
In het lichaam
Calcitonine: verlaagt Ca conc in bloedpasma
• stimmulatie aanmaak bot
• Inhibitie afvoer via nieren
• Inhibitie aanmaak in darmen
• Lichaam houdt Ca bij (opslag)
Ca opname
door darmen
Bot = reservoir Ca
Nood aan Ca in bloedplasma —> resorptie van bot
Osteoporose = overmatige resorptie van bot
= belangrijkste kingmaker Ca
homeostase (grootste invloed)
Ca resabsorptie
uit urine door
nieren
Calcitriol (in vit D) & PTH: verhoogt Ca conc in bloedplasma (ECF)
• stimmulatie opname Ca uit urine door nieren
• Stimmulatie resorptie Ca uit bot
• Stimmulatie opname Ca in darmen (enkel dr calcitriol)
,Ca regulerende hormonen
• calcitonin: vrijgezet in C cellen schildklier
• Calcitriol: vit D gevormd in huid —> omgezet nr calcitriol in nieren oiv parathyroid hormoon
• Parathyroidhormoon (PTH): vrijgezet door chief-cellen in bijschildklier : verhoogt productie calcitriol
Parathyroid hormoon PTH secretie
Chief cellen bijschildklier hebben Ca sensing receptor (CaSR) : detecteerd Ca conc in plasma —> verhoogde Ca conc
plasma = daling secretie PTH .. Cat
69 [Ca intrace"
*
PLC IPs
-
Cas ⑦
ECF Ca conc (dus hoge ICF conc)
⑲e.
chief Cell
PTH
a.
Ca reabsorptie via nieren Vorming calcetriol Resorptie Ca uit bot
PKC
ECF Ca conc (dus lage ICF conc)
Ca reabsorptie in nier en darm
Nier: alle segmenten van nephron, maar regulatie in distale segmenten
Dunne darm: duodenum, jejenum, ileum
TRPV5, TRPV6, Calbindin-D, PMCA1b
• epitheelcellen regelen verkeer interne & externe mileu
- versch samenstelling transport protein aan basolateraal (bloed) en apicaal (buitenwereld) —> transcellulair
transport
- bv ussing model voor Na reabsorptie
Na gradient —> drijvende
kracht influx apicaal Na/K exchanger basolateraal
K kanalen basolateraal —> recyclage K
Hypercalcemie
• verhoogde PTH secretie door tumor bijschildklier
• Behandeling: calcitonin, hydratatie, calcimimetica (activeren CaSR)
a. Celvolume regeling (donan effect: RVI, RVD)
Waarom?
• passief watertransport bepaalt celvolume
- aangedreven dr osmotische druk
- bepaalt door doorlaatbaarheid (conductiviteit)
• zoogdieren h geen celwand —> ploffen
• Donnan-effect —> constante osmotische challenge die gecompenseerd moet worden
, WATERTRANSPORT BEPAALD DOOR OSMOTISCHE EN HYDROSTATISCHE DRUKVERSCHILLEN
Chemisch potentiaalverschil voor H2O over PM: AMH0,to Nw (RTLOsmo-Osmil +(Pi-Pol] =
Osm = som osmotische actieve deeltje in oplossing
Jv Lp.
=
[RT (Osmo-Osmi) (Pi-Pol] +
Jwater
Flux van H2O over celmembr: L conductiviteit Jwater
hydraulische
(Pi - Po) = 0 —> watertransport bijna volledig bepaald door verschil in osmolariteit
Co[i
Co>i
zwellen krimpen
Van lage —> hoge conc
Hoge conc uit cel —> krimpen Hoge conc in cel —> zwellen
Darrow-Yannet diagram: veranderingen in ICF en ECF
Darrow-Yannet diagram
Komt er altijd bij omdat
je iets drinkt —> ECF
volume stijgt
cel is
gekrompen dus
meer Osmotische
deeltjes over IV
WAAROM CELVOLUMEREGELING?
• Cint stijgt: glycogenolyse, afbraak proteinen, katabool metabolisme
• Cint daalt: glycogenese, synthese proteinen, anabool metabolisme
• Volume verandering tijdens CO2 opname:
A
Donan effect A
M+
1. ICF en ECF moeten electroneutraal zijn M+
pn-
2. Veel proteinen intracell die negatieve ladingen dragen
n -
t
3. Elk molecule P zal nM ladingen fixeren ; rest monovalente ionen is in electrochem evenwicht over membr
4. Opstapeling monovalente ionen —> osmolariteit intracell hoger —> drijvende kracht voor waterinflux —> zwellen
ExtraceLL
cytosoh
Compensatie nodig tegen DONAN EFFECT Nat NatNat moleculen E
NaTatNat niet
door membr.
CL- Y
Zonder compensatie: L CLY Y
Nat
NGa+Ngat CL
-
haar
Nat cytosol
opstapeling heg. Lading zorgt
dat Nat
CL a 4 ClY
haar
cytosol gaat
intracell Osm stijgt
Nat
NatNaNat evenwicht:elektrischeeisendeachteen
CL c monovalente ionen
ci
y opstapeling
Y
Osmolariteit intrac. >
extrac.
cel barst
