Samenvatting Farmacologie: Geneesmiddelen ivm het zenuwstelsel (bijzondere farmacologie)

BIJZONDERE FARMACOLOGIE
GENEESMIDDELEN IVM HET ZENUWSTELSEL

I. Hypnotica, sedativa, anxiolytica




1

,1. Benzodiazepines
1.1. Indicaties
• Angsttoestanden
o Ook als premedicatie bij anesthesie
• Slaapstoornissen: moeilijk inslapen, vroeg wakker worden, veel waakperioden
o Ook voor inductie bij algemene anesthesie
• Epilepsie
o Ook bij status epilepticus (Diazepam)
• Spasticiteit
• Opm: meeste bijsluiters beperken zich tot angst en/of slapeloosheid als indicatie
o Clonazepam: enkel voor epilepsie
o Midazolam: enkel parenteraal in hospitaalmilieu (bij anesthesie) wegens
uitgesproken first-pass effect

1.2. Werkingsmechanisme
Potentialisatie van het effect van neurotransmitter GABA thv GABAA-receptoren.
GABA
- Zeer belangrijke NT
- Doet dienst als NT in 30% van alle synapsen in het centraal zenuwstelsel
- Inhibeert neuronen en maakt ze minder exciteerbaar
- Grijpen aan op GABAA-en GABAB-receptoren

GABAA-receptor GABAB-receptor
Gelokaliseerd op soma van neuronen Gelokaliseerd op zenuwceluiteinden
(inhibitie van vrijstelling van NT) of op
soma van neuronen (hyperpolarisatie)
Gereguleerd via Cl—kanaal Gereguleerd via G-proteïne, gekoppeld aan:
- Inhibitie van calciumkanalen
- Opening van kaliumkanalen
- OF inhibitie van adenylaatcyclase

Benzodiazepines binden op GABAA-receptor op regulerende site, verschillend van
bindingsplaats voor GABA
→ affiniteit van GABA voor GABAA-receptor verhoogt
→ verhoogde frequentie van openen van Cl—kanalen door een gegeven concentratie
van GABA
→ meer influx van Cl-
→ hyperpolarisatie
→ neuron is minder exciteerbaar

Opm: steeds GABA nodig! Zelfs in hoge dosis hebben
benzodiazepines geen effect per se op Cl—kanaal




2

,1.3. Effecten
• Onderdrukking van angst en agitatie (anxiolyse)
o Wellicht via GABAA-receptoren in limbische structuren
• Sedatie en inductie van slaap (hypnose)
o Wellicht via GABAA-receptoren in cerebrale cortex
• Relaxatie van skeletspieren
o Wellicht via GABAA-receptoren in ruggenmerg
• Anticonvulsief effect

• Opm: Flumazenil = antagonist van benzodiazepines
o Bindt op zelfde bindingsplaats als benzodiazepines, maar lokt geen effect uit
o Verdringt wel benzodiazepines van hun bindingsplaats
o IV toegediend om effect van benzodiazepine (gebruikt bij kleine ingreep) op
te heffen
o Zeldzaam bij overdosering met benzodiazepines


1.4. Farmacokinetiek
• Eliminatie
o Door hepatisch metabolisme
o Vaak met vorming van actieve metabolieten, die mede de werkingsduur
bepalen

• Onderscheid van benzodiazepines obv hun werkingsduur
o Kortwerkende benzodiazepines
▪ T1/2 = 2,5 à 5 uur
▪ Werkingsduur: 6 – 8 uur
▪ Vb: Triazolam
o Halflangwerkende benzodiazepines
▪ T1/2 = 8 à 12 uur
▪ Werkingsduur: 12 à 18 uur
▪ Vb: Lorazepam, Oxazepam
o Langwerkende benzodiazepines
▪ Werkingsduur: 24 à 48 uur
▪ Vb: Diazepam
T1/2 = 24 uur
Actieve metaboliet nordiazepam: T1/2 = 60 uur
▪ Vb: Flurazepam
T1/2 = 1 uur
Actieve metaboliet desmethylflurazepam: T1/2 = 80 uur

• Gebruik
o Chronisch gebruik bij slaapstoornissen: voorkeur voor halflangwerkende
benzodiazepines
▪ Minder accumulatie
▪ Minder hangover
o Chronisch gebruik bij angsttoestand: voorkeur voor langwerkende
benzodiazepines
▪ Minder schommelingen van plasmaconcentraties


3

, 1.5. Bijwerkingen
• Sedatie, potentialisatie van sederend effect van ethanol
• Paradoxale reacties met toename van angst en slapeloosheid, soms agitatie en agressie
o Lijkt frequenter te zijn bij kortwerkende benzodiazepines
• Tolerantie bij chronisch gebruik (vanaf 1 tot 2 weken inname)
• Fysische en psychische afhankelijkheid bij chronisch gebruik (vanaf 1 tot 2 weken
inname)
o Symptomen
▪ Angst en slapeloosheid bij stoppen van benzodiazepines (eventueel
meer uitgesproken dan vóór therapie)
▪ Perceptiestoornissen
▪ Epileptische toevallen
▪ Psychotische episodes
o Mechanisme
▪ Niet volledig opgehelderd
▪ Mogelijk door structuurverandering in receptor met ontkoppeling van
de benzodiazepine-bindingsplaats van de GABA-bindingsplaats
▪ Bij plots stoppen van benzodiazepines: endogene GABA wordt niet
meer gepotentialiseerd en kan inhibitie van neuronen minder goed
uitoefenen via gewijzigde receptor
▪ Hoe sneller benzodiazepine geëlimineerd wordt, hoe heviger de
dervingssymptomen (dus hevigst bij kortwerkende zoals triazolam)
o Preventie
▪ Indien mogelijk therapie beperken tot enkele weken
▪ Geleidelijk aan afbouwen na chronische therapie (10 à 20% van de
dosis per week)
▪ Eventueel halflangwerkend benzodiazepine eerst vervangen door
langwerkend benzodiazepine omdat de dervingssymptomen bij
afbouwen hiervan het minst hevig zijn


4