LES 1: ALGEMEEN OVERZICHT
1. Beschrijf het juxtaglomerulaire apparaat en bespreek de functie.
Beschrijving
- Een segment v begin DT/einde TAL dat terug in contact komt met het glomerulus
- Opbouw
1/ Extraglomerulaire mesangiale cellen
2/ Macula densa: gespecialiseerde epitheelcellen in DT/TAL
3/ Granulaire cellen: in de wand van het afferent arteriole & produceren en releasen renine
Dit is een belangrijk deel van het regulatiemechanisme vd nierfunctie en speelt een belangrijke rol in
de regulatie van bloeddruk.
Functie: zowel op lokaal als systemisch niveau
1/ Lokaal: tubuloglomerulaire feedback ⇒ autoregulatie GFR & RPF van één nephron
- GFR ↑ → hoger aanbod vocht en NaCl aan macula densa (NKCC2) MD zet ADO en ATP vrij → receptoren
op granulaire cellen → constrictie afferente arteriool (R ↑) ⇒ GFR & RBF↓
2/ Systemisch: renine release
3 factoren stimuleren vrijzetting bij bv. volume contractie
- Sympatisch zenuwactiviteit via β-adrenerge stimulatie (noradrenaline)
- Verlaagde perfusiedruk in renale arterie in afferent arteriole (stretchR in granulaire cellen voelen de
verlaagde distentie door verlaagd ECV)
- Verlaagde NaCl aan de macula densa (tubuloglomerulaire feedback) → ↓ ADO en ATP → ↑ renine
⇒ via RAAS-syteem → angiotensine II ↑ & aldosteron ↑
⇒ MAP & RBF ↑ en verhoogde Na+ reabsorptie
1
, 2. Bespreek a.d.h.v. Darrow-Yannet diagrammen de invloed van veranderingen
in ECF osmolaliteit door ziekte of inname van niet-isotone vloeistoffen op het ICF
en ECF volume.
2
, 3. Bespreek de filtratiebarrière.
Hoe is ze opgebouwd en wat weet je over de eigenschappen.
Welke stoffen worden vrij gefiltreerd, welke niet en waarom?
Hoe is ze opgebouwd en wat weet je over de eigenschappen?
1/ Glycocalyx: negatief geladen
glycosaminoglycanen (proteïnenetwerk & suikers),
direct contact met bloed
2/ Gefenestreerde endotheelcellen: vormen een mesh
3/ Glomerulaire basale membraan: scheidt endotheel
(bloed-zijde) van epitheel (urine-zijde) en bevat
proteoglycanen (HSPGs)
4/ Epitheliale podocyten: zijn gespecialiseerde cellen
die met ‘voetuitstulpsels’ het slit diaphragm (spleet
diafragma) vormen
- Porien 4-14nm die van opening kunnen veranderen
door een dynamiek van eiwitten
(Nephrin, NEPH1, Podocin ⇒ structurele elementen)
- TRPC6 zorgt voor Ca2+ influx ⇒ invloed op
intracellulaire processen (actinine) ⇒ verandering van
poriën
- Negatief geladen glycoproteines
- Defecten van Nephrin, NEPH1, Podocin, TRPC6 ⇒
nefrotisch syndroom met proteinuria (grote eiwitten
bv. albumine in urine) door abnormale filtratiebarrière
Welke stoffen worden vrij gefiltreerd, welke niet en waarom?
- Negatieve ladingen van glycocalyx, BM & epitheliale podocyten vermijden negatief geladen
macromoleculen, grote anionen, grote eiwitten, RBC, WBC in urine.
- Fenestraties van endotheelcellen laten toe dat water en kleine opgeloste stoffen vrij door de
filtratiebarrière kunnen bewegen.
3
, 4. Bespreek de controle over de blaasfunctie door het autonoom zenuwstelsel.
Filling, urgency & voiding
- Druk wordt opgebouwd in de blaas tijdens het vullen (filling).
- Wanneer een drempel overschreden wordt contraheert de blaas (urgency).
- Wanneer de sfincter op de urethra opent ledigt de blaas (voiding).
Autonoom zenuwstelsel
1/ Orthosympatische innervatie: remming van de detrusor spier en contractie van de interne sfincter
⇒ filling
2/ Parasympatische innervatie: contractie van de detrusor spier en relaxatie van de inwendige sfincter
⇒ urgency ("ik moet pipi doen")
Sympatisch zenuwstelsel
3/ De externe sfincter staat onder vrijwillige controle via een somatisch
motorneuron ⇒ voiding (plassen)
Opmerking 1: sensorische neuronen hebben een veel grotere invloed op de perceptie en lediging van
blaasvulling
Opmerking 2: er zitten vrije zenuwuiteinden in de blaaswand, in de wand van urethra en de interne
sfincter.
Sensorische ionenkanalen in urotheelcellen, en in vrije zenuwuiteinden spelen een rol in de normale
blaasfunctie en het ontstaan van ziektes zoals overactieve en onderactieve blaas.
4
, LES 2: GFR EN RENALE PLASMA FLOW
5. Bereken & bespreek klaring, GFR en RPF obv massabalans.
Massabalans
Voor stoffen die niet gesynthetiseerd en niet gemetaboliseerd worden in de nier kan op basis van de
massabalans van die stof de nierfunctie bepaald worden.
De arteriële input van deze stoffen is gelijk aan de veneuze output + de urine output.
Formule: PX,a x RPFa = PX,v x RPFv + Ux x V
Klaring
De klaring van een stof X (CX) is het virtuele volume bloed dat doorde nieren totaal gezuiverd wordt van
die stof in een bepaalde tijdseenheid. Klaring is het netto resultaat van glomerulaire filtratie, tubulaire
reabsorptie/secretie en is dus het netto resultaat van alle nefronen.
Formule: CX = (UX x V) / PX,a
GFR
Weerspiegelt de filterfunctie van de nier (ie. de som van de filteractiviteit alle nefronen).
In de kliniek wordt standaard de creatinine klaring gebruikt om GFR te schatten. Creatinine is in steady
state in ons lichaam (± constant plasma level, ttz. evenveel productie als weggefilterd).
Dus, als je de plasma concentratie kent, en de hoeveelheid in urine, kan je GFR berekenen.
Formule: GFR = (UCr x V) / PCr, a
RBF & RPF
RPF is de hoeveelheid plasma die per eenheid van tijd door de nier vloeit. RBF is de hoevelheid bloed
die per eenheid van tijd door de nier vloeit. RPF is de RBF zonder de RBC.
Formule: RPF = (1 - Hct) x RBF
Via de klaring van PAH, een stof die volledig wordt gesecreteerd door de nier, kunnen we RPF en dus ook
RBF berekenen.
Formule: RPF = (UPAH x V) / PPAH, a
5
,6. Bespreek hoe het serum creatinine niveau een maat is voor de nierfunctie, en
hoe valspositieve en valsnegatieve indicaties voor nierfalen kunnen ontstaan.
Maat voor de nierfunctie
- GFR is een maat voor nierfunctie (filterfunctie) en wordt bepaald door creatinine klaring.
Creatinine is een stof met een stabiele plasma concentratie, vrij glomerulair gefiltered, niet
gereabsorbeerd, niet gesecreteerd, niet gemetaboliseerd, niet geproduceerd door nephron.
Als GFR daalt is er progressie van nierfalen, wanneer GFR stijgt verbetert nierfunctie (ultrafiltratie).
- Een plotse daling van GFR met 50%, door acuut nierfalen ⇒ excretie zal initieel dalen, terwijl productie
gelijk blijft.
Plasma creatinine concentratie neemt dus initieel toe, waardoor bij gelijke GFR ook excretie toeneemt.
Wanneer excretie en productie weer aan mekaar gelijk zijn blijft de plasma creatinine concentratie
constant, op een hoger niveau dan voor de daling in GFR.
Valspositieve en valsnegatieve indicaties
Valsnegatieve indicaties
1/ Heel grote daling van GFR is nodig voor stijging van creatinine-waarde
In het fysiologische gebied zullen relatief grote veranderingen van GFR maar een relatief kleine
verandering van PCr veroorzaken. 50% verlies van nefronen leidt maar tot een 25% daling van GFR (door
compensatoire mechanismes), waardoor een daling GFR pas in een laat stadium van een ziekte
zichtbaar wordt. (zoals ADPKD) ⇒ valsnegatief
2/ Anorexia gaat gepaard met een extreem laag spiergehalte en dus laag serum creatinine niveau ⇒
creatinine is altijd laag ookal heeft patient nierfalen en dus gedaalde GFR ⇒ valsnegatief
Valspositieve indicaties
1/ Hoog eiwitdieet of bodybuilder gaan gepaard met hoog serum creatinine niveau door meer spieren
bij normale GFR ⇒ valspostief
Alternatief: inuline
6
, 7. Bespreek tubulo-glomerulaire feedback door de macula densa.
Mechanisme
Algemeen
- De hoeveelheid NaCl in de tubulus wordt gedetecteerd door macula densa cellen in TAL/DT die
vervolgens transmitters vrijzetten die de arteriolaire weerstand van de afferente arteriolen beïnvloeden.
- GFR ↑ → meer NaCl in tubulus → vrijzetting van ATP en adenosine → vasoconstrictie van afferent
arteriole (R ↑) → ↓ GFR
- GFR ↓ → minder NaCl in tubulus → minder vrijzetting van ATP en adenosine → vasodilatatie van
afferent arteriole → ↑ GFR
Cellulair
- GFR ↑ → NaCl filtratie ↑ → verhoogde NaCl gehalte aan de macula densa → meer Na + opname,
via NKCC2 → meer ATP en ADO vrijzetting → vasoconstrictie vh afferente arteriole via receptoren op
gladde spiercellen → ↓ GFR & RPF
- GFR ↓ → daling NaCl load aan macula densa → daling ATP en ADO release → vasorelaxatie → ↑ GFR &
RPF
- ATP en adenosine verminderen ook renine release, wat leidt tot een systemische
bloeddrukdaling en daling van RBF (AII), en verlaagde Na+ resorptie in de distale tubulus (AII &
aldosteron).
Regulatie
NO, hoog proteine dieet & volume expansie verlaagt tubuloglomerulaire feedback → verhoging v GFR
Ang II & volume contractie verhoogt tubuloglomerulaire feedback → verlaging v GFR
Belang
RPF & GFR zijn relatief constant en
worden actief gecontroleerd door:
- Autoregulatie (myogene respons en
tubulo-glomerulaire feedback)
- Externe beinvloeding van RPF en GFR
Anders: telkens verandering bij
inspanning, slaap, houding, ...
⇒ vooral belangrijk tss 90 & 180
mmHg (afwezig bij < 90 mmHg)
mmHg (afwezig bij < 90 mmHg)
7
, 8. Bespreek hoe constrictie van enkel de efferente arterie GFR kan beinvloeden.
Door constrictie ⇒ minder vloeistof doorgelaten aan de uitgang ⇒ PGC gaat toenemen & RPF gaat
afnemen
Klokvormige relatie van GFR
- Vanuit normale toestand resulteert dit dat door lichte vasoconstrictie (R↑) GFR gaat stijgen door
dominant effect van verhoogd PGC (= filtratiebevorderend). Dit geldt ook vanuit gedilateerde toestand →
normale toestand.
- Na een zeker punt, bij verdere vasoconstrictie (R ↑↑↑) zal het dominant effect van dalende RPF (en
dus stijgende πGC ; niet filtratie bevorderend) ervoor zorgen dat GFR terug daalt.
⇒ Gecombineerde invloed op PGC EN RPF (via oncotische druk πGC) bepaalt globale invloed op GFR!
8
1. Beschrijf het juxtaglomerulaire apparaat en bespreek de functie.
Beschrijving
- Een segment v begin DT/einde TAL dat terug in contact komt met het glomerulus
- Opbouw
1/ Extraglomerulaire mesangiale cellen
2/ Macula densa: gespecialiseerde epitheelcellen in DT/TAL
3/ Granulaire cellen: in de wand van het afferent arteriole & produceren en releasen renine
Dit is een belangrijk deel van het regulatiemechanisme vd nierfunctie en speelt een belangrijke rol in
de regulatie van bloeddruk.
Functie: zowel op lokaal als systemisch niveau
1/ Lokaal: tubuloglomerulaire feedback ⇒ autoregulatie GFR & RPF van één nephron
- GFR ↑ → hoger aanbod vocht en NaCl aan macula densa (NKCC2) MD zet ADO en ATP vrij → receptoren
op granulaire cellen → constrictie afferente arteriool (R ↑) ⇒ GFR & RBF↓
2/ Systemisch: renine release
3 factoren stimuleren vrijzetting bij bv. volume contractie
- Sympatisch zenuwactiviteit via β-adrenerge stimulatie (noradrenaline)
- Verlaagde perfusiedruk in renale arterie in afferent arteriole (stretchR in granulaire cellen voelen de
verlaagde distentie door verlaagd ECV)
- Verlaagde NaCl aan de macula densa (tubuloglomerulaire feedback) → ↓ ADO en ATP → ↑ renine
⇒ via RAAS-syteem → angiotensine II ↑ & aldosteron ↑
⇒ MAP & RBF ↑ en verhoogde Na+ reabsorptie
1
, 2. Bespreek a.d.h.v. Darrow-Yannet diagrammen de invloed van veranderingen
in ECF osmolaliteit door ziekte of inname van niet-isotone vloeistoffen op het ICF
en ECF volume.
2
, 3. Bespreek de filtratiebarrière.
Hoe is ze opgebouwd en wat weet je over de eigenschappen.
Welke stoffen worden vrij gefiltreerd, welke niet en waarom?
Hoe is ze opgebouwd en wat weet je over de eigenschappen?
1/ Glycocalyx: negatief geladen
glycosaminoglycanen (proteïnenetwerk & suikers),
direct contact met bloed
2/ Gefenestreerde endotheelcellen: vormen een mesh
3/ Glomerulaire basale membraan: scheidt endotheel
(bloed-zijde) van epitheel (urine-zijde) en bevat
proteoglycanen (HSPGs)
4/ Epitheliale podocyten: zijn gespecialiseerde cellen
die met ‘voetuitstulpsels’ het slit diaphragm (spleet
diafragma) vormen
- Porien 4-14nm die van opening kunnen veranderen
door een dynamiek van eiwitten
(Nephrin, NEPH1, Podocin ⇒ structurele elementen)
- TRPC6 zorgt voor Ca2+ influx ⇒ invloed op
intracellulaire processen (actinine) ⇒ verandering van
poriën
- Negatief geladen glycoproteines
- Defecten van Nephrin, NEPH1, Podocin, TRPC6 ⇒
nefrotisch syndroom met proteinuria (grote eiwitten
bv. albumine in urine) door abnormale filtratiebarrière
Welke stoffen worden vrij gefiltreerd, welke niet en waarom?
- Negatieve ladingen van glycocalyx, BM & epitheliale podocyten vermijden negatief geladen
macromoleculen, grote anionen, grote eiwitten, RBC, WBC in urine.
- Fenestraties van endotheelcellen laten toe dat water en kleine opgeloste stoffen vrij door de
filtratiebarrière kunnen bewegen.
3
, 4. Bespreek de controle over de blaasfunctie door het autonoom zenuwstelsel.
Filling, urgency & voiding
- Druk wordt opgebouwd in de blaas tijdens het vullen (filling).
- Wanneer een drempel overschreden wordt contraheert de blaas (urgency).
- Wanneer de sfincter op de urethra opent ledigt de blaas (voiding).
Autonoom zenuwstelsel
1/ Orthosympatische innervatie: remming van de detrusor spier en contractie van de interne sfincter
⇒ filling
2/ Parasympatische innervatie: contractie van de detrusor spier en relaxatie van de inwendige sfincter
⇒ urgency ("ik moet pipi doen")
Sympatisch zenuwstelsel
3/ De externe sfincter staat onder vrijwillige controle via een somatisch
motorneuron ⇒ voiding (plassen)
Opmerking 1: sensorische neuronen hebben een veel grotere invloed op de perceptie en lediging van
blaasvulling
Opmerking 2: er zitten vrije zenuwuiteinden in de blaaswand, in de wand van urethra en de interne
sfincter.
Sensorische ionenkanalen in urotheelcellen, en in vrije zenuwuiteinden spelen een rol in de normale
blaasfunctie en het ontstaan van ziektes zoals overactieve en onderactieve blaas.
4
, LES 2: GFR EN RENALE PLASMA FLOW
5. Bereken & bespreek klaring, GFR en RPF obv massabalans.
Massabalans
Voor stoffen die niet gesynthetiseerd en niet gemetaboliseerd worden in de nier kan op basis van de
massabalans van die stof de nierfunctie bepaald worden.
De arteriële input van deze stoffen is gelijk aan de veneuze output + de urine output.
Formule: PX,a x RPFa = PX,v x RPFv + Ux x V
Klaring
De klaring van een stof X (CX) is het virtuele volume bloed dat doorde nieren totaal gezuiverd wordt van
die stof in een bepaalde tijdseenheid. Klaring is het netto resultaat van glomerulaire filtratie, tubulaire
reabsorptie/secretie en is dus het netto resultaat van alle nefronen.
Formule: CX = (UX x V) / PX,a
GFR
Weerspiegelt de filterfunctie van de nier (ie. de som van de filteractiviteit alle nefronen).
In de kliniek wordt standaard de creatinine klaring gebruikt om GFR te schatten. Creatinine is in steady
state in ons lichaam (± constant plasma level, ttz. evenveel productie als weggefilterd).
Dus, als je de plasma concentratie kent, en de hoeveelheid in urine, kan je GFR berekenen.
Formule: GFR = (UCr x V) / PCr, a
RBF & RPF
RPF is de hoeveelheid plasma die per eenheid van tijd door de nier vloeit. RBF is de hoevelheid bloed
die per eenheid van tijd door de nier vloeit. RPF is de RBF zonder de RBC.
Formule: RPF = (1 - Hct) x RBF
Via de klaring van PAH, een stof die volledig wordt gesecreteerd door de nier, kunnen we RPF en dus ook
RBF berekenen.
Formule: RPF = (UPAH x V) / PPAH, a
5
,6. Bespreek hoe het serum creatinine niveau een maat is voor de nierfunctie, en
hoe valspositieve en valsnegatieve indicaties voor nierfalen kunnen ontstaan.
Maat voor de nierfunctie
- GFR is een maat voor nierfunctie (filterfunctie) en wordt bepaald door creatinine klaring.
Creatinine is een stof met een stabiele plasma concentratie, vrij glomerulair gefiltered, niet
gereabsorbeerd, niet gesecreteerd, niet gemetaboliseerd, niet geproduceerd door nephron.
Als GFR daalt is er progressie van nierfalen, wanneer GFR stijgt verbetert nierfunctie (ultrafiltratie).
- Een plotse daling van GFR met 50%, door acuut nierfalen ⇒ excretie zal initieel dalen, terwijl productie
gelijk blijft.
Plasma creatinine concentratie neemt dus initieel toe, waardoor bij gelijke GFR ook excretie toeneemt.
Wanneer excretie en productie weer aan mekaar gelijk zijn blijft de plasma creatinine concentratie
constant, op een hoger niveau dan voor de daling in GFR.
Valspositieve en valsnegatieve indicaties
Valsnegatieve indicaties
1/ Heel grote daling van GFR is nodig voor stijging van creatinine-waarde
In het fysiologische gebied zullen relatief grote veranderingen van GFR maar een relatief kleine
verandering van PCr veroorzaken. 50% verlies van nefronen leidt maar tot een 25% daling van GFR (door
compensatoire mechanismes), waardoor een daling GFR pas in een laat stadium van een ziekte
zichtbaar wordt. (zoals ADPKD) ⇒ valsnegatief
2/ Anorexia gaat gepaard met een extreem laag spiergehalte en dus laag serum creatinine niveau ⇒
creatinine is altijd laag ookal heeft patient nierfalen en dus gedaalde GFR ⇒ valsnegatief
Valspositieve indicaties
1/ Hoog eiwitdieet of bodybuilder gaan gepaard met hoog serum creatinine niveau door meer spieren
bij normale GFR ⇒ valspostief
Alternatief: inuline
6
, 7. Bespreek tubulo-glomerulaire feedback door de macula densa.
Mechanisme
Algemeen
- De hoeveelheid NaCl in de tubulus wordt gedetecteerd door macula densa cellen in TAL/DT die
vervolgens transmitters vrijzetten die de arteriolaire weerstand van de afferente arteriolen beïnvloeden.
- GFR ↑ → meer NaCl in tubulus → vrijzetting van ATP en adenosine → vasoconstrictie van afferent
arteriole (R ↑) → ↓ GFR
- GFR ↓ → minder NaCl in tubulus → minder vrijzetting van ATP en adenosine → vasodilatatie van
afferent arteriole → ↑ GFR
Cellulair
- GFR ↑ → NaCl filtratie ↑ → verhoogde NaCl gehalte aan de macula densa → meer Na + opname,
via NKCC2 → meer ATP en ADO vrijzetting → vasoconstrictie vh afferente arteriole via receptoren op
gladde spiercellen → ↓ GFR & RPF
- GFR ↓ → daling NaCl load aan macula densa → daling ATP en ADO release → vasorelaxatie → ↑ GFR &
RPF
- ATP en adenosine verminderen ook renine release, wat leidt tot een systemische
bloeddrukdaling en daling van RBF (AII), en verlaagde Na+ resorptie in de distale tubulus (AII &
aldosteron).
Regulatie
NO, hoog proteine dieet & volume expansie verlaagt tubuloglomerulaire feedback → verhoging v GFR
Ang II & volume contractie verhoogt tubuloglomerulaire feedback → verlaging v GFR
Belang
RPF & GFR zijn relatief constant en
worden actief gecontroleerd door:
- Autoregulatie (myogene respons en
tubulo-glomerulaire feedback)
- Externe beinvloeding van RPF en GFR
Anders: telkens verandering bij
inspanning, slaap, houding, ...
⇒ vooral belangrijk tss 90 & 180
mmHg (afwezig bij < 90 mmHg)
mmHg (afwezig bij < 90 mmHg)
7
, 8. Bespreek hoe constrictie van enkel de efferente arterie GFR kan beinvloeden.
Door constrictie ⇒ minder vloeistof doorgelaten aan de uitgang ⇒ PGC gaat toenemen & RPF gaat
afnemen
Klokvormige relatie van GFR
- Vanuit normale toestand resulteert dit dat door lichte vasoconstrictie (R↑) GFR gaat stijgen door
dominant effect van verhoogd PGC (= filtratiebevorderend). Dit geldt ook vanuit gedilateerde toestand →
normale toestand.
- Na een zeker punt, bij verdere vasoconstrictie (R ↑↑↑) zal het dominant effect van dalende RPF (en
dus stijgende πGC ; niet filtratie bevorderend) ervoor zorgen dat GFR terug daalt.
⇒ Gecombineerde invloed op PGC EN RPF (via oncotische druk πGC) bepaalt globale invloed op GFR!
8
