Genetische aandoeningen – MVZ
1. Introductie
Waarom? Zeldzame ziekten??
Hyperdontia – ambras syndrome – neurofibromatosis – progeria
➔ 7000 zeldzame aandoeningen → gigantische groep 4%
Orphan diseases
• Genetische aandoeningen zijn vaak zeldzame aandoeningen.
• Elk apart zijn ze zeldzaam maar als groep zijn de zgn. orphan diseases heel frequent.
• Een niet te onderschatten oorzaak van morbiditeit en mortaliteit in de wereld.
• Zijn vaak een venster op de oorzaken en mechanismen die leiden tot frequente
aandoeningen.
Etiologie van zeldzame aandoeningen vaak beter gekend dan deze van frequenter ziekten.
Neurofibromatosis
• = erfelijke aandoening waarbij goedaardige gezwellen ( =neurofibromen ) op zenuwen
kunnen ontstaan.
• twee vormen van neurofibromatose: NF1 en NF2
• NF1 = Ziekte van Von Recklinghausen:
o neurofibromen (goedaardige gezwellen die uitgaan van het omhulsel van
zenuwen) over het gehele lichaam vanaf ongv 10 jaar, kan onderliggende zenuw
verdrukken → zenuwpijn of verdovend gevoel, ook onderhuidse inwendige
tumoren = plexiforme neurofibromen
o cafe-au-laitvlekken: lichtbruine vlekken op de huid (vanaf geboorte), worden
groter met ouder worden
o freckling: kleine sproetjes in oksels en liezen
o Lisch noduli: geelbruine bolletjes in ogen en iris
Zeldzame aandoeningen geven soms etiologie prijs van sporadische ziekten.
Syndromale presentatie: pars pro toto
• Hypospadias: één van de meest frequente urogenitale afwijkingen 1/200 etiologie?
• ATRX syndroom (alfa-thalassemie-MR) ongv 200 patiënten ATRX gen
• ATRX eiwit: komt tot uiting op urogenitaal tuberkel (aanleiding tot penis en meatus) →
geen expressie eiwit → geen ontwikkeling meatus → zo gezien dat het een rol speelt bij
hypospadias
• ATRX speelt rol in geïsoleerde hypospadias en DSD ‘disorders of sexual development’
Het belang van mechanismen van genetische aandoeningen
1
, 2. Mechanismen van single gene disorders (‘eenvoudige’)
2.1.1 Het onderscheid tussen chromosomale en monogenische aandoeningen vs
complexe ziekten
2.1.2 Mutaties
2.1.2.1 Betekenis van een mutatie, oorsprong en mutatie hotspots
Een foute instructie in een gen leidt tot mutaties of specifieke wijzigingen in de genetische code.
Een mutatie is een verandering in de volgorde van de basen, de bouwstenen van het DNA. Ze
kunnen optreden in elk gen, op elk moment en in elke cel.
Mutaties hebben verschillende oorzaken. Ze ontstaan voornamelijk door vrije radicalen of door
foutjes tijdens de miljarden celdelingen. Wanneer het erfelijke materiaal gekopieerd wordt,
kunnen er verschillende mutaties optreden:
• Er wordt een verkeerde base toegevoegd
• Basen worden vergeten of ten onrechte bijgevoegd
• In veel gevallen muteert er slechts één base, men spreekt in dat geval van puntmutaties.
• Andere mutaties zijn veel groter en omvatten een volledig gen of meerdere genen.
Als er een mutatie optreedt in de geslachtscellen, wordt ze doorgegeven aan de volgende
generaties. Zo ontstaan genetische aandoeningen. Maar mutaties kunnen ook tijdens de
levensloop opduiken in de genen van lichaamscellen en vormen op die manier in sommige
gevallen de basis voor verschillende ziektes en aandoeningen
De gevolgen van mutaties
Genen zorgen voor de productie van een eiwit, een mutatie kan dus leiden tot:
• een verandering in de vorm of de functie van het eiwit
• een verhoogde of verlaagde aanmaak van het bewuste eiwit
2
, Mutaties hebben echter niet altijd nefaste gevolgen. Ze kunnen ook een positieve uitwerking
hebben en bijvoorbeeld de drijvende kracht vormen achter het proces van evolutie en selectie.
Mutaties verhogen immers de diversiteit binnen een soort. Dit doet de overlevingskansen in
wisselende levensomstandigheden toenemen.
Het genetische misverstand… de meest frequente genetische afwijkingen zijn sporadische, de
novo mutaties.
Ontstaan van mutaties:
Spontane mutaties
• door productie van vrije radicalen (zuurstof inademen→ vrije radicaal → DNA schade)
• DNA replicatie errors
o Proofreading & mismatch repair eiwitten
• Gebeuren ‘at random’
<-> geïnduceerde mutaties
• Oiv toxische stof, straling, zon
Hoge (nieuwe) mutatie-ratio: 1 x 10-4
• Neurofibromatose (NFI gen)
• Duchenne musculaire dystrofie (DMD gen)
Lage (nieuwe) mutatie-ratio: 1 x 10-6
• Ziekte van Huntington (HD gen)
Verklaringen?
• Grootte van het target gen
o Hoe groter het gen, hoe meer bp die gemuteerd kunnen worden
• Aanwezigheid van hotspots
o Sommige genen liggen in delen van het genoom die gevoeliger zijn voor DNA
schade of bevatten sequenties die sneller spontane mutaties zullen bevatten.
o CpG eilanden
DNA (desoxyribonucleïnezuur)
• Polymeer van nucleotiden
• Structuur DNA
o Water
o Suiker (deoxyribose)
o Fosfaat
o N-bevattende base
▪ Adenine (purine)
▪ Guanine (purine)
▪ Cytosine (pyramidine)
▪ Thymine (pyramidine)
Mutatie hot spots
• Transitie
o Substitutie van één purine naar een ander
o Substitutie van één pyramidine naar een ander
3
1. Introductie
Waarom? Zeldzame ziekten??
Hyperdontia – ambras syndrome – neurofibromatosis – progeria
➔ 7000 zeldzame aandoeningen → gigantische groep 4%
Orphan diseases
• Genetische aandoeningen zijn vaak zeldzame aandoeningen.
• Elk apart zijn ze zeldzaam maar als groep zijn de zgn. orphan diseases heel frequent.
• Een niet te onderschatten oorzaak van morbiditeit en mortaliteit in de wereld.
• Zijn vaak een venster op de oorzaken en mechanismen die leiden tot frequente
aandoeningen.
Etiologie van zeldzame aandoeningen vaak beter gekend dan deze van frequenter ziekten.
Neurofibromatosis
• = erfelijke aandoening waarbij goedaardige gezwellen ( =neurofibromen ) op zenuwen
kunnen ontstaan.
• twee vormen van neurofibromatose: NF1 en NF2
• NF1 = Ziekte van Von Recklinghausen:
o neurofibromen (goedaardige gezwellen die uitgaan van het omhulsel van
zenuwen) over het gehele lichaam vanaf ongv 10 jaar, kan onderliggende zenuw
verdrukken → zenuwpijn of verdovend gevoel, ook onderhuidse inwendige
tumoren = plexiforme neurofibromen
o cafe-au-laitvlekken: lichtbruine vlekken op de huid (vanaf geboorte), worden
groter met ouder worden
o freckling: kleine sproetjes in oksels en liezen
o Lisch noduli: geelbruine bolletjes in ogen en iris
Zeldzame aandoeningen geven soms etiologie prijs van sporadische ziekten.
Syndromale presentatie: pars pro toto
• Hypospadias: één van de meest frequente urogenitale afwijkingen 1/200 etiologie?
• ATRX syndroom (alfa-thalassemie-MR) ongv 200 patiënten ATRX gen
• ATRX eiwit: komt tot uiting op urogenitaal tuberkel (aanleiding tot penis en meatus) →
geen expressie eiwit → geen ontwikkeling meatus → zo gezien dat het een rol speelt bij
hypospadias
• ATRX speelt rol in geïsoleerde hypospadias en DSD ‘disorders of sexual development’
Het belang van mechanismen van genetische aandoeningen
1
, 2. Mechanismen van single gene disorders (‘eenvoudige’)
2.1.1 Het onderscheid tussen chromosomale en monogenische aandoeningen vs
complexe ziekten
2.1.2 Mutaties
2.1.2.1 Betekenis van een mutatie, oorsprong en mutatie hotspots
Een foute instructie in een gen leidt tot mutaties of specifieke wijzigingen in de genetische code.
Een mutatie is een verandering in de volgorde van de basen, de bouwstenen van het DNA. Ze
kunnen optreden in elk gen, op elk moment en in elke cel.
Mutaties hebben verschillende oorzaken. Ze ontstaan voornamelijk door vrije radicalen of door
foutjes tijdens de miljarden celdelingen. Wanneer het erfelijke materiaal gekopieerd wordt,
kunnen er verschillende mutaties optreden:
• Er wordt een verkeerde base toegevoegd
• Basen worden vergeten of ten onrechte bijgevoegd
• In veel gevallen muteert er slechts één base, men spreekt in dat geval van puntmutaties.
• Andere mutaties zijn veel groter en omvatten een volledig gen of meerdere genen.
Als er een mutatie optreedt in de geslachtscellen, wordt ze doorgegeven aan de volgende
generaties. Zo ontstaan genetische aandoeningen. Maar mutaties kunnen ook tijdens de
levensloop opduiken in de genen van lichaamscellen en vormen op die manier in sommige
gevallen de basis voor verschillende ziektes en aandoeningen
De gevolgen van mutaties
Genen zorgen voor de productie van een eiwit, een mutatie kan dus leiden tot:
• een verandering in de vorm of de functie van het eiwit
• een verhoogde of verlaagde aanmaak van het bewuste eiwit
2
, Mutaties hebben echter niet altijd nefaste gevolgen. Ze kunnen ook een positieve uitwerking
hebben en bijvoorbeeld de drijvende kracht vormen achter het proces van evolutie en selectie.
Mutaties verhogen immers de diversiteit binnen een soort. Dit doet de overlevingskansen in
wisselende levensomstandigheden toenemen.
Het genetische misverstand… de meest frequente genetische afwijkingen zijn sporadische, de
novo mutaties.
Ontstaan van mutaties:
Spontane mutaties
• door productie van vrije radicalen (zuurstof inademen→ vrije radicaal → DNA schade)
• DNA replicatie errors
o Proofreading & mismatch repair eiwitten
• Gebeuren ‘at random’
<-> geïnduceerde mutaties
• Oiv toxische stof, straling, zon
Hoge (nieuwe) mutatie-ratio: 1 x 10-4
• Neurofibromatose (NFI gen)
• Duchenne musculaire dystrofie (DMD gen)
Lage (nieuwe) mutatie-ratio: 1 x 10-6
• Ziekte van Huntington (HD gen)
Verklaringen?
• Grootte van het target gen
o Hoe groter het gen, hoe meer bp die gemuteerd kunnen worden
• Aanwezigheid van hotspots
o Sommige genen liggen in delen van het genoom die gevoeliger zijn voor DNA
schade of bevatten sequenties die sneller spontane mutaties zullen bevatten.
o CpG eilanden
DNA (desoxyribonucleïnezuur)
• Polymeer van nucleotiden
• Structuur DNA
o Water
o Suiker (deoxyribose)
o Fosfaat
o N-bevattende base
▪ Adenine (purine)
▪ Guanine (purine)
▪ Cytosine (pyramidine)
▪ Thymine (pyramidine)
Mutatie hot spots
• Transitie
o Substitutie van één purine naar een ander
o Substitutie van één pyramidine naar een ander
3
