Inhoudsopgave
Deel 0: introductie ........................................................................................................................................ 4
Deel 1: waarom medische statistiek? ............................................................................................................ 4
Deel 2: enkele basics .................................................................................................................................... 5
Studieprotocol................................................................................................................................................. 5
descriptieve vs inferentiële statistiek ................................................................................................................ 6
descriptieve statistiek .................................................................................................................................. 6
Inferentiële statistiek ................................................................................................................................... 6
Soorten onderzoeksvragen ............................................................................................................................... 6
causale vragen ............................................................................................................................................ 6
Predictieve vragen ....................................................................................................................................... 7
Beschrijvende vragen ................................................................................................................................... 7
Populatie en steekproeftrekking ....................................................................................................................... 7
Populatie ..................................................................................................................................................... 7
Van populatie tot steekproef ........................................................................................................................ 8
steekproeftrekking (sampling) ...................................................................................................................... 8
representativiteit ......................................................................................................................................... 8
Sampling en representativiteit ...................................................................................................................... 9
signaal en ruis ................................................................................................................................................. 9
Conclusie .................................................................................................................................................. 10
Deel 3: datastructuren en statistieken.......................................................................................................... 11
datastructuren............................................................................................................................................... 11
basis ......................................................................................................................................................... 11
ongepaarde data........................................................................................................................................ 11
gepaarde data ........................................................................................................................................... 11
gecombineerde data .................................................................................................................................. 12
De behandeling (standaard vs. nieuw)...................................................................................................... 12
Longitudinale data ..................................................................................................................................... 13
geclusterde data ........................................................................................................................................ 13
veelgebruikte statistieken............................................................................................................................... 13
Descriptieve statistieken voor 1 variabele ................................................................................................... 13
Twee binaire variabelen.............................................................................................................................. 13
terminologie a.d.h.V. voorbeeld keizersnede ............................................................................................... 14
overzicht uitleg termen (chatgpt) ................................................................................................................ 17
binaire vs continue variabelen .................................................................................................................... 18
andere statistieken (zie later)...................................................................................................................... 18
deel 4: inferentiële statistiek ....................................................................................................................... 18
p-waarden en betrouwbaarheidsintervallen .................................................................................................... 18
betrouwbaarheidsinterval .......................................................................................................................... 18
p-waarde ................................................................................................................................................... 19
nulhypothese verwerpen? .......................................................................................................................... 21
betrouwbaarheidsintervallen vs p-waarden................................................................................................. 22
p-waarden zijn variabel .............................................................................................................................. 23
simulatie ................................................................................................................................................... 23
1
, p-waarden: problematisch begrip en gebruik............................................................................................... 24
tweezijdig vs eenzijdig testen ...................................................................................................................... 25
steekproefgrootte (sample size)...................................................................................................................... 25
power ........................................................................................................................................................ 25
Samenvattend overzicht: Power (chatgpt aan de hand van ppt) ........................................................................ 29
samenvattend overzicht: precisie (vs power) (chatgpt ahv ppt) ......................................................................... 31
multiple testing .............................................................................................................................................. 33
Wanneer is multiple testing een probleem?................................................................................................. 33
Hoe omgaan met multiple testing? ............................................................................................................. 34
multiple testing methoden ......................................................................................................................... 34
parametrische vs niet parametrisch: two-sample t-test vs Mann Whitney ......................................................... 35
Two-sample t-test: parametrisch ................................................................................................................ 35
Mann-whitney test: niet-parametrisch ........................................................................................................ 36
assumptie van normaliteit .......................................................................................................................... 36
T-test of mann-whitney .............................................................................................................................. 36
parametrisch vs niet-parametrisch: pearson vs spearman correlatie ................................................................ 37
pearson correlatie (r).................................................................................................................................. 37
Spearman correlatie (rho)........................................................................................................................... 38
pearson vs spearman ................................................................................................................................. 38
parametrisch vs niet-parametrisch ............................................................................................................. 38
correlaties: pearson vs spearman ............................................................................................................... 38
belangrijke overwegingen ............................................................................................................................... 39
association is not causation ....................................................................................................................... 39
statistische vs klinische significantie .......................................................................................................... 40
deel 5: regressieanalyse .............................................................................................................................. 40
lineaire regressie voor continue uitkomsten .................................................................................................... 40
voorbeeld .................................................................................................................................................. 40
Lineaire regressie....................................................................................................................................... 41
multipele lineaire regressie ........................................................................................................................ 44
Corrigeren voor een covariaat ..................................................................................................................... 47
Nomogram: visualisatie ............................................................................................................................. 48
R² .............................................................................................................................................................. 48
adjusted R² ................................................................................................................................................ 48
assumpties van lineaire regressie ............................................................................................................... 49
logistische regressie voor binaire uitkomsten .................................................................................................. 55
Voorbeeld: Hospitalisatie na beroerte ......................................................................................................... 55
simpele logistische regressie ..................................................................................................................... 55
multiple logistische regressie ..................................................................................................................... 56
logistische regressie .................................................................................................................................. 56
assumpties ............................................................................................................................................... 58
Hosmer-Lemeshow test ............................................................................................................................. 58
Cox ‘proportionalhazards’ regressie voor tijd-tot-event uitkomsten .................................................................. 59
‘time-to-event’ data ................................................................................................................................... 59
censoring .................................................................................................................................................. 59
overlevingskans ......................................................................................................................................... 60
hazard ....................................................................................................................................................... 60
Kaplan-Meier schatting van 𝑆(𝑡) .................................................................................................................. 61
Cox proportional hazards regressie............................................................................................................. 62
2
, overfitting ...................................................................................................................................................... 63
overfitting: intuïtie ...................................................................................................................................... 63
illustratie van niet-lineariteit en additiviteit ...................................................................................................... 64
lineariteit ................................................................................................................................................... 64
Categorisatie ............................................................................................................................................. 65
transformatie............................................................................................................................................. 65
flexibele methoden: splines........................................................................................................................ 65
voorbeeld: hospitalisatie na beroerte .......................................................................................................... 65
additiviteit ................................................................................................................................................. 65
Deel 6: studiedesigns .................................................................................................................................. 67
studiedesign is belangrijk ............................................................................................................................... 67
Interventioneel vs observationeel ................................................................................................................... 68
Interventionele studies............................................................................................................................... 68
observationele studiedesigns ..................................................................................................................... 70
voorbeelden .............................................................................................................................................. 72
deel 7: causaal en predictief onderzoek ....................................................................................................... 72
causale onderzoeksvragen ............................................................................................................................. 72
causale vragen met observationele data? ................................................................................................... 72
exposure kan gedraging/eigenschap zijn ..................................................................................................... 73
exposure kan een interventie zijn ................................................................................................................ 73
confounding .............................................................................................................................................. 73
causale vragen met observationele data ..................................................................................................... 76
predictiemodellen ......................................................................................................................................... 76
wat zijn predictiemodellen?........................................................................................................................ 76
wat voor voorspellingen? ............................................................................................................................ 76
Waarom maken we voorspellingen? ........................................................................................................... 77
hoe covariaten (predictoren) selecteren? .................................................................................................... 78
modelontwikkeling: sample size ................................................................................................................. 78
EPP: events per parameter ......................................................................................................................... 78
modelontwikkeling: sample size? ............................................................................................................... 79
model performantie ................................................................................................................................... 79
overfitting .................................................................................................................................................. 84
modelvalidatie ........................................................................................................................................... 84
Interne validatie ......................................................................................................................................... 85
externe validatie ........................................................................................................................................ 85
Voorbeeldstudie: eierstoktumoren ............................................................................................................. 85
3
,STATISTIEK DEEL II
DEEL 0: INTRODUCTIE
=Algemene informatie over het vak
DEEL 1: WAAROM MEDISCHE STATISTIEK?
We willen dingen te weten komen zoals:
- Interventies of gedragingen goede of slechte gevolgen hebben, en hoe sterk die gevolgen
zijn (causaal effect)
- Of en hoe goed we de aanwezigheid van of het ontwikkelen van een ziekte kunnen
voorspellen (predictie)
- Hoe vaak bepaalde symptomen voorkomen, of hoe vaak verschillende symptomen
samen voorkomen (beschrijving)
We hebben replicaties nodig om hierover uitspraken te kunnen doen. – Steekproefgrootte
Statistiek heeft variatie nodig. De wereld is niet deterministisch, er is veel variabiliteit (bv niet
elke behandeling werkt en werkt bij iedereen even goed). Je kunt pas weten of groepen van elkaar
verschillen door deze variabiliteit in kaart te brengen. Statistiek probeert die variabiliteit te
kwantificeren of modelleren in een poging om door de bomen het bos te zien.
Minder replicaties en/of meer variabiliteit: meer onzekerheid! Die onzekerheid moet voldoende
aandacht krijgen (gebeurt niet altijd). Bv als bij patiënten iedereen met een bepaalde behandeling
geneest, heb je een minder grote groep nodig om dit aan te tonen. Hoe minder variabiliteit op een
kleine steekproef, hoe duidelijker de resultaten.
4
,DEEL 2: ENKELE BASICS
STUDIEPROTOCOL
Studieprotocol = Gedetailleerde uitleg over waarom en hoe de studie zal uitgevoerd worden
(waarom, wie, waar, wat, hoe). Welke vraag stel je en waarom stel je deze, hoe ga je dit doen, hoe
ga je dit analyseren, ...
Je beschrijft de onderzoeksprocedures in detail. Hierover nadenken helpt ook om mogelijke
problemen te identificeren en hierop te anticiperen Maar je kan op voorhand niet alles inschatten
à Wijzigingen aan het protocol kunnen gebeuren indien echt nodig. Alle wijzigingen moeten
beschreven worden, met justificatie.
Is vaak ook noodzakelijk voor ethische goedkeuring, regelgevende instantie (regulatory body),
onderzoek financiering, publicatie etc.
Vooral om de kwaliteit van het onderzoek de maximaliseren:
- Transparantie naar de buitenwereld (niets in de handen, niets in de mouwen) à Dit is het
plan dat we hadden, en mensen kunnen dit dan leggen naast wat er werkelijk gebeurd is.
Mensen kunnen kijken elke uitkomsten men initieel wou meten om te kijken of iets
effectief was en dan kijken of dit ook effectief is gemeten.
- Leidraad voor het studieteam van idee tot publicatie
- Kritisch doordenken van procedures à hierdoor kunnen bepaalde problemen ook
geanticipeerd worden
- Verrassingen en problemen anticiperen, vermijden dat men in zo’n gevallen maar wat
doet.
- Vertekende resultaten voorkomen door de analysemethoden vast te leggen. à Mensen
hebben immers soms de neiging om aan de hand van resultaten het verhaal aan te
passen maar dit is niet de bedoeling, moet op voorhand vastgelegd worden.
- Selectieve of vertekende rapportering vermijden: rapporteer volgens het protocol. à We
zien immers vaak dat in artikels andere dingen gerapporteerd worden dan wat er in het
protocol, besproken was.
- Replicatie toelaten à door te weten wat het plan was, kan replicatie beter plaatsvinden
WANT
- Zou even belangrijk moeten zijn als de paper.
- Zou volledig en gedetailleerd moeten zijn.
- Zou publiek beschikbaar moeten zijn, bv pre-registratie.
- Zou finaal moeten zijn voor de studie start.
- Zou gevolgd moeten worden bij het uitvoeren, analyseren en rapporteren
- Declaration of Helsinki
- Wordt in realiteit heel vaak niet/niet volledig gerapporteerd
5
,DESCRIPTIEVE VS INFERENTIËLE STATISTIEK
DESCRIPTIEVE STATISTIEK
Samenvatten en presenteren van data:
- Histogrammen, bar charts, box plots, scatter plots, …
- Frequentietabellen
- Maten voor “centrale tendens” (central tendency): gemiddelde, mediaan, modus
- Maten voor “dispersie” of variatie: standaarddeviatie, interkwartielbereik, bereik
- Maten voor samenhang: Pearson en Spearman correlatiecoëfficiënten
INFERENTIËLE STATISTIEK
Dit gebruiken we om inferenties te maken over een
doelpopulatie, onder andere door:
- Formele hypothesetoetsing (cf. p-waarden)
- Schatten van eigenschappen in de populatie,
met betrouwbaarheidsintervallen.
Die inferenties zijn schattingen en zijn dus onzeker. Die
onzekerheid moet meegegeven worden. Er is onzekerheid
en die onzekerheid moeten we kwantificeren.
SOORTEN ONDERZOEKSVRAGEN
Onderzoek gaat over het proberen beantwoorden van bepaalde onderzoeksvragen. De specifieke
onderzoeksvraag en de context bepalen de methodologie, onderzoeksdesign en statistiek (cf
later).
Maar hetzelfde design en dezelfde statistische methoden (bv regressie) kunnen voor
verschillende soorten onderzoeksvragen gebruikt worden. Voor je begint moet je dus
specificeren wat je wil (en niet wil) onderzoeken, Inclusief het duidelijk/helder/specifiek
omschrijven van de onderzoeksvraag. à Niet zo eenvoudig!
CAUSALE VRAGEN
Is “exposure” (gedrag/eigenschap/behandeling) 𝑥𝑥 een oorzaak van “uitkomst”
(probleem/ziekte) 𝑦?
àDoorgaans focus op het causale effect van een specifieke variabele 𝑥 op 𝑦, waarbij eventueel
rekening gehouden wordt voor andere variabelen (cf later, hangt af van design)
Voorbeelden: Is slaapkwaliteit een oorzaak van het ontwikkelen van dementie? Heeft de leeftijd
van de patiënt invloed op hospitalisatieduur en/of -kost? Is vapen een oorzaak van hart- en
vaatziekten? Is deze nieuwe behandeling effectief bij patiënten met diabetes?
6
,PREDICTIEVE VRAGEN
Hoe kunnen we probleem/ziekte 𝑦 voorspellen op basis van een of meerdere predictoren (𝑥)?
Toepassingen:
- Predictiemodel maken om de hospitalisatieduur van een nieuwe patiënt te voorspellen.
- Predictiemodel maken om de kans in te schatten dat een tumor kwaadaardig is
Predictiemodel maken om de kans op herval in te schatten na kankerbehandeling
- Welke predictoren kunnen voorspellen of een spoedkeizersnede nodig is?
- Verbetert nieuwe DNA-marker het beste predictiemodel voor kwaadaardigheid van
eierstoktumoren?
- Hoe goed voorspelt de CRP-bloedtest de aanwezigheid van reumatoïde artritis?
Recent is er meer aandacht op het voorspellen van de kans op succes van behandelingen:
Klinisch nut van coronaire bypassoperatie (CABG) bij patiënten met coronaire hartziekte
voorspellen Relatief klinisch nut van CABG vs percutane coronaire interventie (PCI) bij patiënten
met CHZ voorspellen.
BESCHRIJVENDE VRAGEN
Samenvatten en/of beschrijven van gebeurtenissen of associaties.
à Geen causale of predictieve doelstellingen.
àNiet altijd eenvoudig: vaak hangt er ergens een zweem van causaliteit/predictie rond, hoewel
beschrijvende studies op de vlakte moeten blijven
Voorbeelden:
- Hoe vaak zien we complicaties bij laparotomie?
- Hoeveel verpleegkundigen hebben last van burn-out, en met welke factoren hangt dat
samen?
- Krijgen zwangere vrouwen met kanker steeds vaker chemo tijdens de zwangerschap?
Voorbeelden zie ppt: altijd goed kijken naar formulering van vragen!!
Beschrijvend, causaal, predictief: Auteurs beschrijven hun onderzoeksvraag vaak niet
scherp. Auteurs zijn doorheen het artikel niet altijd consistent, en rapporteren plots
resultaten die niet passen bij de doelstelling van de studie volgens de auteurs. Deze
drieledige opdeling is ook te weinig gekend/erkend. Dus: niet altijd eenvoudig te achterhalen
in vele gepubliceerde studies.
POPULATIE EN STEEKPROEFTREKKING
POPULATIE
Studiepopulatie = De verzameling ‘eenheden’ (bv. individuen) waarover de onderzoeker
uitspraken wil doen
7
,In medisch/klinisch onderzoek is de populatie vaak in evolutie en oneindig:
Voorbeelden:
o Patiënten met de diagnose borstkanker
o Verpleegkundigen werkzaam op de spoeddienst
Dit verandert voortdurend: individuen treden toe tot de populatie of verlaten ze.
VAN POPULATIE TOT STEEKPROEF
Steekproef (sample) = De eenheden (individuen) uit de
populatie die geselecteerd worden voor de studie.
- Kan je zomaar uit de volledige populatie gaan
selecteren, bv alle borstkankerpatiënten ter
wereld? Vaak niet.
Steekproefkader (sample frame) = De verzameling
eenheden uit de populatie die kan geselecteerd worden
- Voorbeeld: borstkankerpatiënten in België, of zelfs
in UZ Leuven (Zijn die representatief voor de globale
populatie?)
STEEKPROEFTREKKING (SAMPLING)
Inferenties naar de populatie veronderstellen toevallige (random) steekproeven. Random
steekproeven verschillen “niet-systematisch” van de populatie, enkel door random variatie.
Dus: Resultaten verschillen niet-systematisch van het resultaat in de populatie. Er is enkel
random variatie (die kleiner wordt met de steekproefgrootte).
Steekproeven die systematisch verschillen van de populatie zijn niet representatief
(representeren de populatie niet goed). De resultaten (schattingen) zullen dan vaak ook
systematisch verschillen van het resultaat in de populatie (bias). à Systematische vertekening
in resultaten = bias
REPRESENTATIVITEIT
In empirisch onderzoek is representativiteit niet eenvoudig
o Random steekproeven uit de populatie of het steekproefkader zijn vaak quasi
onmogelijk.
o Representatieve steekproefkaders zijn al moeilijk op zich. Bv we gaan random in België
doen, maar België op zich gaat al verschillen van andere landen
o Geselecteerde eenheden (deelnemers) kunnen deelname weigeren of stopzetten. Bv
door bepaalde soort patiënten: zeer zieke patiënten die niet meer willen meedoen.
8
, o Ontbrekende metingen (missing data) komen vaak voor en zijn zelden puur toevallig. Bv
patiënt die zeer ziek is en daardoor survey niet invult à dit is niet toevallig maar door
ziekte.
- Dit vraagt om voorzichtigheid/bescheidenheid/terughoudendheid bij inferenties
- Opletten bij het interpreteren van studies, een empirische studie toont nooit iets aan, het
geeft steun aan iets
Vraag: Zijn deelnemers in de analyse van de studie systematisch verschillend van deelnemers
die werden weggelaten uit de analyse en van de doelpopulatie?
Verzamel informatie hierover waar mogelijk:
o Descriptieve statistieken voor deelnemers in de analyse en weggelaten deelnemers
o Vermijd om deelnemers weg te laten, bv door het imputeren van missing data
o Vergelijk steekproef met betrouwbare gegevens uit de doelpopulatie, als die
beschikbaar zijn
SAMPLING EN REPRESENTATIVITEIT
Random sampling uit de doelpopulatie/ steekproefkader is dus vaak niet of nauwelijks mogelijk.
In de praktijk wordt convenience sampling vaak gebruikt, i.e. focus op ‘bereikbare’ individuen
Voorbeeld: patiënten uit 1 of meerdere ziekenhuizen als een bereikbaar steekproefkader
Consecutieve sampling is een vorm van convenience sampling. Bv alle patiënten die zich
aanmelden met eierstokkanker gaan we includeren mits ze toestemming geven à in de realiteit
is dit wel iets moeilijk om te realiseren.
Typisch voorbeeld: alle relevante patiënten die zich aanbieden in de deelnemende ziekenhuizen
tijdens de rekruteringsperiode.
Zelfs perfecte consecutieve sampling is in de praktijk niet eenvoudig. Denk aan:
o Patiënten die zich aanbieden op weekdagen versus weekenddagen.
o Onderzoekers die op vakantie zijn.
o Grote ziekenhuizen maar meerdere clinici los van elkaar relevante patiënten zien.
SIGNAAL EN RUIS
Centraal idee: datasets bevatten ‘signaal’ en ‘ruis’.
Signaal = Echte onderliggende (causale) relaties tussen variabelen à De ware associaties
tussen variabelen die in de steekproef en populatie aanwezig zijn
Ruis = Random variatie (elke steekproef omvat andere deelnemers en is daarom anders) à dit
gaat impact hebben op de resultaten die je hebt
Twee steekproeven uit dezelfde populatie: ‘Signaal’ is hetzelfde, ‘ruis’ is verschillend
Alleen ‘God’ weet precies wat signaal is, en wat ruis. Wij weten dat niet. à Met statistische
methoden proberen we het signaal te vinden.
9
, Dat is eenvoudiger als:
o De steekproefgrootte hoger is: ruis speelt minder mee, signaal wordt makkelijker
zichtbaar. à Een studie met N=10 hangt sterk af van welke 10 deelnemers per ongeluk
geïncludeerd werden. Als N=10000, dan hangt het minder af welke 10000 deelnemers
meededen
o Het signaal sterker is (bv geneesmiddel met sterk effect vs geneesmiddel met kleiner
effect): sterker signaal is makkelijker zichtbaar met kleinere N
Klinische geneeskunde: signaal vaak niet erg sterk
- Met descriptieve statistiek kan je aan de hand van histogrammen dit ook bekijken, hier ga
je zien dat er een ‘piek’ gaat zijn rond het signaal
Voorbeeld:
CONCLUSIE
Het leven is niet deterministisch: er is variatie tussen individuen. We proberen die variatie te
modelleren/ analyseren door datasets met replicaties.
Steekproeven hebben ruis en we kennen de waarheid (signaal) niet. Signaal kan variëren in
sterkte: sommige associaties of effecten zijn sterker dan andere.
Meer replicaties (hogere steekproefgrootte) reduceren impact van ruis, onzekerheid rond
schattingen wordt kleiner.
Statistische analyses zijn geen orakel en bevatten onzekerheid.
- We hebben replicatie nodig om met statistiek uitspraken te kunnen doen over de realiteit.
Door meer replicaties te doen, kan je de ruis meer onder controle houden en het signaal
er meer gaan uithalen.
10
Deel 0: introductie ........................................................................................................................................ 4
Deel 1: waarom medische statistiek? ............................................................................................................ 4
Deel 2: enkele basics .................................................................................................................................... 5
Studieprotocol................................................................................................................................................. 5
descriptieve vs inferentiële statistiek ................................................................................................................ 6
descriptieve statistiek .................................................................................................................................. 6
Inferentiële statistiek ................................................................................................................................... 6
Soorten onderzoeksvragen ............................................................................................................................... 6
causale vragen ............................................................................................................................................ 6
Predictieve vragen ....................................................................................................................................... 7
Beschrijvende vragen ................................................................................................................................... 7
Populatie en steekproeftrekking ....................................................................................................................... 7
Populatie ..................................................................................................................................................... 7
Van populatie tot steekproef ........................................................................................................................ 8
steekproeftrekking (sampling) ...................................................................................................................... 8
representativiteit ......................................................................................................................................... 8
Sampling en representativiteit ...................................................................................................................... 9
signaal en ruis ................................................................................................................................................. 9
Conclusie .................................................................................................................................................. 10
Deel 3: datastructuren en statistieken.......................................................................................................... 11
datastructuren............................................................................................................................................... 11
basis ......................................................................................................................................................... 11
ongepaarde data........................................................................................................................................ 11
gepaarde data ........................................................................................................................................... 11
gecombineerde data .................................................................................................................................. 12
De behandeling (standaard vs. nieuw)...................................................................................................... 12
Longitudinale data ..................................................................................................................................... 13
geclusterde data ........................................................................................................................................ 13
veelgebruikte statistieken............................................................................................................................... 13
Descriptieve statistieken voor 1 variabele ................................................................................................... 13
Twee binaire variabelen.............................................................................................................................. 13
terminologie a.d.h.V. voorbeeld keizersnede ............................................................................................... 14
overzicht uitleg termen (chatgpt) ................................................................................................................ 17
binaire vs continue variabelen .................................................................................................................... 18
andere statistieken (zie later)...................................................................................................................... 18
deel 4: inferentiële statistiek ....................................................................................................................... 18
p-waarden en betrouwbaarheidsintervallen .................................................................................................... 18
betrouwbaarheidsinterval .......................................................................................................................... 18
p-waarde ................................................................................................................................................... 19
nulhypothese verwerpen? .......................................................................................................................... 21
betrouwbaarheidsintervallen vs p-waarden................................................................................................. 22
p-waarden zijn variabel .............................................................................................................................. 23
simulatie ................................................................................................................................................... 23
1
, p-waarden: problematisch begrip en gebruik............................................................................................... 24
tweezijdig vs eenzijdig testen ...................................................................................................................... 25
steekproefgrootte (sample size)...................................................................................................................... 25
power ........................................................................................................................................................ 25
Samenvattend overzicht: Power (chatgpt aan de hand van ppt) ........................................................................ 29
samenvattend overzicht: precisie (vs power) (chatgpt ahv ppt) ......................................................................... 31
multiple testing .............................................................................................................................................. 33
Wanneer is multiple testing een probleem?................................................................................................. 33
Hoe omgaan met multiple testing? ............................................................................................................. 34
multiple testing methoden ......................................................................................................................... 34
parametrische vs niet parametrisch: two-sample t-test vs Mann Whitney ......................................................... 35
Two-sample t-test: parametrisch ................................................................................................................ 35
Mann-whitney test: niet-parametrisch ........................................................................................................ 36
assumptie van normaliteit .......................................................................................................................... 36
T-test of mann-whitney .............................................................................................................................. 36
parametrisch vs niet-parametrisch: pearson vs spearman correlatie ................................................................ 37
pearson correlatie (r).................................................................................................................................. 37
Spearman correlatie (rho)........................................................................................................................... 38
pearson vs spearman ................................................................................................................................. 38
parametrisch vs niet-parametrisch ............................................................................................................. 38
correlaties: pearson vs spearman ............................................................................................................... 38
belangrijke overwegingen ............................................................................................................................... 39
association is not causation ....................................................................................................................... 39
statistische vs klinische significantie .......................................................................................................... 40
deel 5: regressieanalyse .............................................................................................................................. 40
lineaire regressie voor continue uitkomsten .................................................................................................... 40
voorbeeld .................................................................................................................................................. 40
Lineaire regressie....................................................................................................................................... 41
multipele lineaire regressie ........................................................................................................................ 44
Corrigeren voor een covariaat ..................................................................................................................... 47
Nomogram: visualisatie ............................................................................................................................. 48
R² .............................................................................................................................................................. 48
adjusted R² ................................................................................................................................................ 48
assumpties van lineaire regressie ............................................................................................................... 49
logistische regressie voor binaire uitkomsten .................................................................................................. 55
Voorbeeld: Hospitalisatie na beroerte ......................................................................................................... 55
simpele logistische regressie ..................................................................................................................... 55
multiple logistische regressie ..................................................................................................................... 56
logistische regressie .................................................................................................................................. 56
assumpties ............................................................................................................................................... 58
Hosmer-Lemeshow test ............................................................................................................................. 58
Cox ‘proportionalhazards’ regressie voor tijd-tot-event uitkomsten .................................................................. 59
‘time-to-event’ data ................................................................................................................................... 59
censoring .................................................................................................................................................. 59
overlevingskans ......................................................................................................................................... 60
hazard ....................................................................................................................................................... 60
Kaplan-Meier schatting van 𝑆(𝑡) .................................................................................................................. 61
Cox proportional hazards regressie............................................................................................................. 62
2
, overfitting ...................................................................................................................................................... 63
overfitting: intuïtie ...................................................................................................................................... 63
illustratie van niet-lineariteit en additiviteit ...................................................................................................... 64
lineariteit ................................................................................................................................................... 64
Categorisatie ............................................................................................................................................. 65
transformatie............................................................................................................................................. 65
flexibele methoden: splines........................................................................................................................ 65
voorbeeld: hospitalisatie na beroerte .......................................................................................................... 65
additiviteit ................................................................................................................................................. 65
Deel 6: studiedesigns .................................................................................................................................. 67
studiedesign is belangrijk ............................................................................................................................... 67
Interventioneel vs observationeel ................................................................................................................... 68
Interventionele studies............................................................................................................................... 68
observationele studiedesigns ..................................................................................................................... 70
voorbeelden .............................................................................................................................................. 72
deel 7: causaal en predictief onderzoek ....................................................................................................... 72
causale onderzoeksvragen ............................................................................................................................. 72
causale vragen met observationele data? ................................................................................................... 72
exposure kan gedraging/eigenschap zijn ..................................................................................................... 73
exposure kan een interventie zijn ................................................................................................................ 73
confounding .............................................................................................................................................. 73
causale vragen met observationele data ..................................................................................................... 76
predictiemodellen ......................................................................................................................................... 76
wat zijn predictiemodellen?........................................................................................................................ 76
wat voor voorspellingen? ............................................................................................................................ 76
Waarom maken we voorspellingen? ........................................................................................................... 77
hoe covariaten (predictoren) selecteren? .................................................................................................... 78
modelontwikkeling: sample size ................................................................................................................. 78
EPP: events per parameter ......................................................................................................................... 78
modelontwikkeling: sample size? ............................................................................................................... 79
model performantie ................................................................................................................................... 79
overfitting .................................................................................................................................................. 84
modelvalidatie ........................................................................................................................................... 84
Interne validatie ......................................................................................................................................... 85
externe validatie ........................................................................................................................................ 85
Voorbeeldstudie: eierstoktumoren ............................................................................................................. 85
3
,STATISTIEK DEEL II
DEEL 0: INTRODUCTIE
=Algemene informatie over het vak
DEEL 1: WAAROM MEDISCHE STATISTIEK?
We willen dingen te weten komen zoals:
- Interventies of gedragingen goede of slechte gevolgen hebben, en hoe sterk die gevolgen
zijn (causaal effect)
- Of en hoe goed we de aanwezigheid van of het ontwikkelen van een ziekte kunnen
voorspellen (predictie)
- Hoe vaak bepaalde symptomen voorkomen, of hoe vaak verschillende symptomen
samen voorkomen (beschrijving)
We hebben replicaties nodig om hierover uitspraken te kunnen doen. – Steekproefgrootte
Statistiek heeft variatie nodig. De wereld is niet deterministisch, er is veel variabiliteit (bv niet
elke behandeling werkt en werkt bij iedereen even goed). Je kunt pas weten of groepen van elkaar
verschillen door deze variabiliteit in kaart te brengen. Statistiek probeert die variabiliteit te
kwantificeren of modelleren in een poging om door de bomen het bos te zien.
Minder replicaties en/of meer variabiliteit: meer onzekerheid! Die onzekerheid moet voldoende
aandacht krijgen (gebeurt niet altijd). Bv als bij patiënten iedereen met een bepaalde behandeling
geneest, heb je een minder grote groep nodig om dit aan te tonen. Hoe minder variabiliteit op een
kleine steekproef, hoe duidelijker de resultaten.
4
,DEEL 2: ENKELE BASICS
STUDIEPROTOCOL
Studieprotocol = Gedetailleerde uitleg over waarom en hoe de studie zal uitgevoerd worden
(waarom, wie, waar, wat, hoe). Welke vraag stel je en waarom stel je deze, hoe ga je dit doen, hoe
ga je dit analyseren, ...
Je beschrijft de onderzoeksprocedures in detail. Hierover nadenken helpt ook om mogelijke
problemen te identificeren en hierop te anticiperen Maar je kan op voorhand niet alles inschatten
à Wijzigingen aan het protocol kunnen gebeuren indien echt nodig. Alle wijzigingen moeten
beschreven worden, met justificatie.
Is vaak ook noodzakelijk voor ethische goedkeuring, regelgevende instantie (regulatory body),
onderzoek financiering, publicatie etc.
Vooral om de kwaliteit van het onderzoek de maximaliseren:
- Transparantie naar de buitenwereld (niets in de handen, niets in de mouwen) à Dit is het
plan dat we hadden, en mensen kunnen dit dan leggen naast wat er werkelijk gebeurd is.
Mensen kunnen kijken elke uitkomsten men initieel wou meten om te kijken of iets
effectief was en dan kijken of dit ook effectief is gemeten.
- Leidraad voor het studieteam van idee tot publicatie
- Kritisch doordenken van procedures à hierdoor kunnen bepaalde problemen ook
geanticipeerd worden
- Verrassingen en problemen anticiperen, vermijden dat men in zo’n gevallen maar wat
doet.
- Vertekende resultaten voorkomen door de analysemethoden vast te leggen. à Mensen
hebben immers soms de neiging om aan de hand van resultaten het verhaal aan te
passen maar dit is niet de bedoeling, moet op voorhand vastgelegd worden.
- Selectieve of vertekende rapportering vermijden: rapporteer volgens het protocol. à We
zien immers vaak dat in artikels andere dingen gerapporteerd worden dan wat er in het
protocol, besproken was.
- Replicatie toelaten à door te weten wat het plan was, kan replicatie beter plaatsvinden
WANT
- Zou even belangrijk moeten zijn als de paper.
- Zou volledig en gedetailleerd moeten zijn.
- Zou publiek beschikbaar moeten zijn, bv pre-registratie.
- Zou finaal moeten zijn voor de studie start.
- Zou gevolgd moeten worden bij het uitvoeren, analyseren en rapporteren
- Declaration of Helsinki
- Wordt in realiteit heel vaak niet/niet volledig gerapporteerd
5
,DESCRIPTIEVE VS INFERENTIËLE STATISTIEK
DESCRIPTIEVE STATISTIEK
Samenvatten en presenteren van data:
- Histogrammen, bar charts, box plots, scatter plots, …
- Frequentietabellen
- Maten voor “centrale tendens” (central tendency): gemiddelde, mediaan, modus
- Maten voor “dispersie” of variatie: standaarddeviatie, interkwartielbereik, bereik
- Maten voor samenhang: Pearson en Spearman correlatiecoëfficiënten
INFERENTIËLE STATISTIEK
Dit gebruiken we om inferenties te maken over een
doelpopulatie, onder andere door:
- Formele hypothesetoetsing (cf. p-waarden)
- Schatten van eigenschappen in de populatie,
met betrouwbaarheidsintervallen.
Die inferenties zijn schattingen en zijn dus onzeker. Die
onzekerheid moet meegegeven worden. Er is onzekerheid
en die onzekerheid moeten we kwantificeren.
SOORTEN ONDERZOEKSVRAGEN
Onderzoek gaat over het proberen beantwoorden van bepaalde onderzoeksvragen. De specifieke
onderzoeksvraag en de context bepalen de methodologie, onderzoeksdesign en statistiek (cf
later).
Maar hetzelfde design en dezelfde statistische methoden (bv regressie) kunnen voor
verschillende soorten onderzoeksvragen gebruikt worden. Voor je begint moet je dus
specificeren wat je wil (en niet wil) onderzoeken, Inclusief het duidelijk/helder/specifiek
omschrijven van de onderzoeksvraag. à Niet zo eenvoudig!
CAUSALE VRAGEN
Is “exposure” (gedrag/eigenschap/behandeling) 𝑥𝑥 een oorzaak van “uitkomst”
(probleem/ziekte) 𝑦?
àDoorgaans focus op het causale effect van een specifieke variabele 𝑥 op 𝑦, waarbij eventueel
rekening gehouden wordt voor andere variabelen (cf later, hangt af van design)
Voorbeelden: Is slaapkwaliteit een oorzaak van het ontwikkelen van dementie? Heeft de leeftijd
van de patiënt invloed op hospitalisatieduur en/of -kost? Is vapen een oorzaak van hart- en
vaatziekten? Is deze nieuwe behandeling effectief bij patiënten met diabetes?
6
,PREDICTIEVE VRAGEN
Hoe kunnen we probleem/ziekte 𝑦 voorspellen op basis van een of meerdere predictoren (𝑥)?
Toepassingen:
- Predictiemodel maken om de hospitalisatieduur van een nieuwe patiënt te voorspellen.
- Predictiemodel maken om de kans in te schatten dat een tumor kwaadaardig is
Predictiemodel maken om de kans op herval in te schatten na kankerbehandeling
- Welke predictoren kunnen voorspellen of een spoedkeizersnede nodig is?
- Verbetert nieuwe DNA-marker het beste predictiemodel voor kwaadaardigheid van
eierstoktumoren?
- Hoe goed voorspelt de CRP-bloedtest de aanwezigheid van reumatoïde artritis?
Recent is er meer aandacht op het voorspellen van de kans op succes van behandelingen:
Klinisch nut van coronaire bypassoperatie (CABG) bij patiënten met coronaire hartziekte
voorspellen Relatief klinisch nut van CABG vs percutane coronaire interventie (PCI) bij patiënten
met CHZ voorspellen.
BESCHRIJVENDE VRAGEN
Samenvatten en/of beschrijven van gebeurtenissen of associaties.
à Geen causale of predictieve doelstellingen.
àNiet altijd eenvoudig: vaak hangt er ergens een zweem van causaliteit/predictie rond, hoewel
beschrijvende studies op de vlakte moeten blijven
Voorbeelden:
- Hoe vaak zien we complicaties bij laparotomie?
- Hoeveel verpleegkundigen hebben last van burn-out, en met welke factoren hangt dat
samen?
- Krijgen zwangere vrouwen met kanker steeds vaker chemo tijdens de zwangerschap?
Voorbeelden zie ppt: altijd goed kijken naar formulering van vragen!!
Beschrijvend, causaal, predictief: Auteurs beschrijven hun onderzoeksvraag vaak niet
scherp. Auteurs zijn doorheen het artikel niet altijd consistent, en rapporteren plots
resultaten die niet passen bij de doelstelling van de studie volgens de auteurs. Deze
drieledige opdeling is ook te weinig gekend/erkend. Dus: niet altijd eenvoudig te achterhalen
in vele gepubliceerde studies.
POPULATIE EN STEEKPROEFTREKKING
POPULATIE
Studiepopulatie = De verzameling ‘eenheden’ (bv. individuen) waarover de onderzoeker
uitspraken wil doen
7
,In medisch/klinisch onderzoek is de populatie vaak in evolutie en oneindig:
Voorbeelden:
o Patiënten met de diagnose borstkanker
o Verpleegkundigen werkzaam op de spoeddienst
Dit verandert voortdurend: individuen treden toe tot de populatie of verlaten ze.
VAN POPULATIE TOT STEEKPROEF
Steekproef (sample) = De eenheden (individuen) uit de
populatie die geselecteerd worden voor de studie.
- Kan je zomaar uit de volledige populatie gaan
selecteren, bv alle borstkankerpatiënten ter
wereld? Vaak niet.
Steekproefkader (sample frame) = De verzameling
eenheden uit de populatie die kan geselecteerd worden
- Voorbeeld: borstkankerpatiënten in België, of zelfs
in UZ Leuven (Zijn die representatief voor de globale
populatie?)
STEEKPROEFTREKKING (SAMPLING)
Inferenties naar de populatie veronderstellen toevallige (random) steekproeven. Random
steekproeven verschillen “niet-systematisch” van de populatie, enkel door random variatie.
Dus: Resultaten verschillen niet-systematisch van het resultaat in de populatie. Er is enkel
random variatie (die kleiner wordt met de steekproefgrootte).
Steekproeven die systematisch verschillen van de populatie zijn niet representatief
(representeren de populatie niet goed). De resultaten (schattingen) zullen dan vaak ook
systematisch verschillen van het resultaat in de populatie (bias). à Systematische vertekening
in resultaten = bias
REPRESENTATIVITEIT
In empirisch onderzoek is representativiteit niet eenvoudig
o Random steekproeven uit de populatie of het steekproefkader zijn vaak quasi
onmogelijk.
o Representatieve steekproefkaders zijn al moeilijk op zich. Bv we gaan random in België
doen, maar België op zich gaat al verschillen van andere landen
o Geselecteerde eenheden (deelnemers) kunnen deelname weigeren of stopzetten. Bv
door bepaalde soort patiënten: zeer zieke patiënten die niet meer willen meedoen.
8
, o Ontbrekende metingen (missing data) komen vaak voor en zijn zelden puur toevallig. Bv
patiënt die zeer ziek is en daardoor survey niet invult à dit is niet toevallig maar door
ziekte.
- Dit vraagt om voorzichtigheid/bescheidenheid/terughoudendheid bij inferenties
- Opletten bij het interpreteren van studies, een empirische studie toont nooit iets aan, het
geeft steun aan iets
Vraag: Zijn deelnemers in de analyse van de studie systematisch verschillend van deelnemers
die werden weggelaten uit de analyse en van de doelpopulatie?
Verzamel informatie hierover waar mogelijk:
o Descriptieve statistieken voor deelnemers in de analyse en weggelaten deelnemers
o Vermijd om deelnemers weg te laten, bv door het imputeren van missing data
o Vergelijk steekproef met betrouwbare gegevens uit de doelpopulatie, als die
beschikbaar zijn
SAMPLING EN REPRESENTATIVITEIT
Random sampling uit de doelpopulatie/ steekproefkader is dus vaak niet of nauwelijks mogelijk.
In de praktijk wordt convenience sampling vaak gebruikt, i.e. focus op ‘bereikbare’ individuen
Voorbeeld: patiënten uit 1 of meerdere ziekenhuizen als een bereikbaar steekproefkader
Consecutieve sampling is een vorm van convenience sampling. Bv alle patiënten die zich
aanmelden met eierstokkanker gaan we includeren mits ze toestemming geven à in de realiteit
is dit wel iets moeilijk om te realiseren.
Typisch voorbeeld: alle relevante patiënten die zich aanbieden in de deelnemende ziekenhuizen
tijdens de rekruteringsperiode.
Zelfs perfecte consecutieve sampling is in de praktijk niet eenvoudig. Denk aan:
o Patiënten die zich aanbieden op weekdagen versus weekenddagen.
o Onderzoekers die op vakantie zijn.
o Grote ziekenhuizen maar meerdere clinici los van elkaar relevante patiënten zien.
SIGNAAL EN RUIS
Centraal idee: datasets bevatten ‘signaal’ en ‘ruis’.
Signaal = Echte onderliggende (causale) relaties tussen variabelen à De ware associaties
tussen variabelen die in de steekproef en populatie aanwezig zijn
Ruis = Random variatie (elke steekproef omvat andere deelnemers en is daarom anders) à dit
gaat impact hebben op de resultaten die je hebt
Twee steekproeven uit dezelfde populatie: ‘Signaal’ is hetzelfde, ‘ruis’ is verschillend
Alleen ‘God’ weet precies wat signaal is, en wat ruis. Wij weten dat niet. à Met statistische
methoden proberen we het signaal te vinden.
9
, Dat is eenvoudiger als:
o De steekproefgrootte hoger is: ruis speelt minder mee, signaal wordt makkelijker
zichtbaar. à Een studie met N=10 hangt sterk af van welke 10 deelnemers per ongeluk
geïncludeerd werden. Als N=10000, dan hangt het minder af welke 10000 deelnemers
meededen
o Het signaal sterker is (bv geneesmiddel met sterk effect vs geneesmiddel met kleiner
effect): sterker signaal is makkelijker zichtbaar met kleinere N
Klinische geneeskunde: signaal vaak niet erg sterk
- Met descriptieve statistiek kan je aan de hand van histogrammen dit ook bekijken, hier ga
je zien dat er een ‘piek’ gaat zijn rond het signaal
Voorbeeld:
CONCLUSIE
Het leven is niet deterministisch: er is variatie tussen individuen. We proberen die variatie te
modelleren/ analyseren door datasets met replicaties.
Steekproeven hebben ruis en we kennen de waarheid (signaal) niet. Signaal kan variëren in
sterkte: sommige associaties of effecten zijn sterker dan andere.
Meer replicaties (hogere steekproefgrootte) reduceren impact van ruis, onzekerheid rond
schattingen wordt kleiner.
Statistische analyses zijn geen orakel en bevatten onzekerheid.
- We hebben replicatie nodig om met statistiek uitspraken te kunnen doen over de realiteit.
Door meer replicaties te doen, kan je de ruis meer onder controle houden en het signaal
er meer gaan uithalen.
10
