1 Toegepaste farmacologie
TOEGEPASTE FARMACOLOGIE
H1: FARMACOKINETIEK
INLEIDING
- Farmaceutiek (FC) = studie vanaf inname GMpreparaat tot opname van farmacon
- Farmacokinetiek (FK) = studie vd weg die actieve stof aflegt doorheen ons lichaam,
vanaf opname in bloed, naar weefsels en terug tot aan de uitscheiding (ADME)
Absorptie
Distributie
Metabolisatie
Eliminatie
- Farmacodynamiek (FD) = studie van wijze waarop GM klinisch effect teweeg brengt
thv de cel/ op biomedisch niveau
ADME
ABSORPTIE
Vrijstelling en oplossing farmacon uit GM preparaat; farmaceutische beschikbaarheid
Het farmacon diffundeert naar de absorptieplaats (afh van de toedieningsweg)
Absorptie: passage doorheen membraan (uitz. IV toediening); verschillende mechanismen
Biologische beschikbaarheid
TOEDIENINGSWEGEN
- Oraal (First pass efect = FPE)
- Buccaal
- Rectaal (gedeeltelijke FPE)
- SC (sub-cutaan, geen FPE)
- IM
- IV (/IA) => gn absorptiefase
- Transdermaal
- Dermaal
- Nasaal
- Inhalatie (voornamelijk lokaal, deels systemisch)
- Oculair en otogeen
- Vaginaal (soms systemisch)
- Intrathecaal
Een lokaal werkend geneesmiddel werkt op de plaats waar het wordt aangebracht.
Het doel is geen opname in de bloedbaan (of minimaal), zodat het effect beperkt
blijft tot een specifiek gebied.
Een systemisch werkend geneesmiddel wordt opgenomen in de bloedbaan en
verdeelt zich door het hele lichaam, zodat het op meerdere plaatsen kan werken.
FIRST PASS EFECT (FPE) NA PO INNAME
,2 Toegepaste farmacologie
= Gedeeltelijk omzetten van PO-ingenomen GM in (inactieve) metabolieten bij een
eerste passage doorheen darm/lever => minder actieve stof in circulatie (je kan het
FPE omzeilen door andere toedieningswijzen)
Belangrijke opmerkingen:
1) Leverfalen of portocavale shunt → minder FPE → hogere bloedspiegels → dosis
verlagen.
2) Wanneer FPE juist gewenst is:
o Geneesmiddelen die lokaal in de darm moeten werken => worden systemisch
geïnactiveerd door FPE.
o Prodrugs die pas door FPE in hun actieve vorm worden omgezet.
Biologische beschikbaarheid (hoeveel actief GM de circulatie bereikt) hangt af van:
1) Farmaceutische beschikbaarheid
2) Absorptiegraad
3) Grootte van het FPE
PASSAGE DOORHEEN MEMBRAAN: VERSCHILLENDE MECHANISMEN
- Passieve (niet ionische) diffusie
Zwak zuur GM id zure maag
Niet geïoniseerde vorm (molecuul heeft gn lading), kan door de membraan
diffunderen
Zwakke base => opgenomen in de darm
- Filtratie
= kleine, wateroplosbare deeltjes samen met water door poriën of kanaaltjes in
het membraan bewegen. Het is een passief proces: er is geen energie voor nodig.
- Carriër-gemedieerd transport (actief of passief)
Kan hierdoor door het celmembraan gaan
- Endocytose
= Endocytose is een manier waarop cellen stoffen naar binnen “opslorpen” door
een stukje van hun celmembraan in te vouwen tot een blaasje.
SNELHEID & MATE VAN ABSORPTIE BIJ PO INNAME
Is afhankelijk van:
- Farmaceutische beschikbaarheid (hoe het GM is gemaakt: tablet, kapsel, oplosb, .. =>
bepaalt hoe snel het GM vrijkomt ih maagdarmkanaal)
- Eigenschappen farmacon; polariteit, molecuulgrootte (=> diffusie snelheid)
- Interacties met andere GM/voeding
- pH maag
Zuurheid bepaalt of het geneesmiddel goed oplost en in welke vorm het voorkomt
(geladen/ongeladen). → Alleen de niet-geladen vorm wordt goed opgenomen.
- Snelheid maaglediging/darmtransit (GI motiliteit)
Snelle maaglediging => sneller in de dunnen darm => snellere absorptie
Te snelle darmtransit => minder tijd voor opname
- Grootte, permeabiliteit en doorbloeding van darmoppervlak
De dunne darm heeft een groot oppervlak én goede doorbloeding → bevordert
opname.
,3 Toegepaste farmacologie
- FPE
Een deel van het geneesmiddel wordt bij eerste passage door darm + lever
afgebroken. => Minder actieve stof in de circulatie.
- Opm. CR preparaten (Controlled Release)
Deze geven het geneesmiddel gespreid in de tijd vrij → tragere, gelijkmatigere
absorptie.
=> Niet kauwen, breken of pletten!
DISTRIBUTIE
= verdeling farmacon over de weefsels
Alleen vrije fractie! (alleen de niet gebonden GM kunnen uit de bloedbaan gaan en naar
de weefsels gaan)
Snelheid en mate van distributie is afhankelijk van:
- Lipofiel/hydrofiel karakter farmacon
- % lichaamsvocht, % lichaamsvet
- Bloeddebiet naar weefsels
- Permeabiliteit van barrières
- Sterkte van eiwitbinding
- Gehalte aan plasma-eiwitten
Distributievolume VD = (denkbeeldig) volume waarin het farmacon zich verdeeld
VD = Dt/Cp
Hoe groter het VD hoe sterker de distributie naar de weefsels
Bijzondere weefsels mbt distributie:
- Hersenen (BHB): Strak gesloten barrière in de hersenen. Vooral kleine, lipofiele
geneesmiddelen kunnen passeren; grote of geladen stoffen nauwelijks. → Beperkt
toegang van veel medicijnen tot het CZS.
- Placenta: Halfdoorlaatbare barrière tussen moeder en foetus. De meeste
geneesmiddelen kunnen er toch doorheen, vooral kleine en lipofiele stoffen. → Kans
op foetale blootstelling en schadelijke effecten.
- Moedermelk: Geneesmiddelen diffunderen in beperkte mate naar de melk. Vooral
lipofiele en basische stoffen komen makkelijk over. → Baby kan medicatie
binnenkrijgen via borstvoeding.
METABOLISATIE (BIOTRANSFORMATIE)
= Chemische omzetting van farmaca tot metabolieten door enzymen, vnl in lever (darm,
long, nier)
Lipofiele stof meer hydrofiel maken snellere eliminatie
- Fase 1 door CYP450-enzymen omzetten tot inactieve metaboliet (uitz. activatie
van prodrug tot drug)
- Fase 2 conjugatie van fase 1 metaboliet aan groot polair molecule door
transferasen
Metabolisatie snelheid is afhankelijk van
, 4 Toegepaste farmacologie
- Activiteit van CYP450-enzymen;
Leeftijd: bij pasgeborenen en ouderen is metabolisatie trager.
Geslacht: hormonale verschillen kunnen enzymactiviteit beïnvloeden.
Individuele verschillen (genetisch polymorfisme): individuele variaties in enzymen
→ snelle of trage metaboliseerders.
Enzyminductie/enzyminhibitie (GM-interacties!): andere geneesmiddelen of
stoffen kunnen enzymen activeren of blokkeren → belangrijke interacties.
- Functionele capaciteit van lever: leverziekten verminderen afbraakcapaciteit.
- Doorbloeding van lever: minder bloedtoevoer = trager metabolisme.
ELIMINATIE
Uitscheiding van farmacon of diens metabolieten via
- Lever biliaire excretie (uitsch via gal en darm)
- Nier renale excretie (via urine)
- Andere eliminatie wegen; longen, huid, speekselklieren, borstklieren, placenta,
traanklieren, haren
Begrippen:
- Eliminatieconstante: fractie GM per tijdseenheid wordt uitgescheiden
- Clearance (klaring) volume plasma per tijdseenheid van een stof wordt gezuiverd
- Halfwaardetijd (t1/2): tijd nodig om helft van stof uit lichaam te verwijderen
Eliminatiesnelheid is afh van:
- Metabolisatiesnelheid door lever (enterohepatische cyclus!)
- Nierfunctie; glomerulaire filtratie, tubulaire reabsorptie, tubulaire secretie
FARMACOKINETISCHE VERANDERINGEN BIJ DE ZWANGERSCHAP
VERANDERINGEN ABSORPTIE
- pH maag
- Snelheid maaglediging/darmtransit (GI motiliteit)
- Doorbloeding darmoppervlak
Kleine veranderingen bij ZS (algemeen lagere absorptie)
VERANDERINGEN DISTRIBUTIE
- Groter bloedvolume hemodilutie
- Toename vetpercentage
- Minder albumine grotere vrije fractie
- Placentaire barrière
Kleine veranderingen bij ZS
PLACENTAIRE BARRIÈRE
Bijna alle geneesmiddelen passeren de placenta (uitzonderingen: insuline en heparine).
Factoren die de doorgang bepalen:
- Placentaire doorbloeding: neemt toe naarmate de zwangerschap vordert → meer
passage.
TOEGEPASTE FARMACOLOGIE
H1: FARMACOKINETIEK
INLEIDING
- Farmaceutiek (FC) = studie vanaf inname GMpreparaat tot opname van farmacon
- Farmacokinetiek (FK) = studie vd weg die actieve stof aflegt doorheen ons lichaam,
vanaf opname in bloed, naar weefsels en terug tot aan de uitscheiding (ADME)
Absorptie
Distributie
Metabolisatie
Eliminatie
- Farmacodynamiek (FD) = studie van wijze waarop GM klinisch effect teweeg brengt
thv de cel/ op biomedisch niveau
ADME
ABSORPTIE
Vrijstelling en oplossing farmacon uit GM preparaat; farmaceutische beschikbaarheid
Het farmacon diffundeert naar de absorptieplaats (afh van de toedieningsweg)
Absorptie: passage doorheen membraan (uitz. IV toediening); verschillende mechanismen
Biologische beschikbaarheid
TOEDIENINGSWEGEN
- Oraal (First pass efect = FPE)
- Buccaal
- Rectaal (gedeeltelijke FPE)
- SC (sub-cutaan, geen FPE)
- IM
- IV (/IA) => gn absorptiefase
- Transdermaal
- Dermaal
- Nasaal
- Inhalatie (voornamelijk lokaal, deels systemisch)
- Oculair en otogeen
- Vaginaal (soms systemisch)
- Intrathecaal
Een lokaal werkend geneesmiddel werkt op de plaats waar het wordt aangebracht.
Het doel is geen opname in de bloedbaan (of minimaal), zodat het effect beperkt
blijft tot een specifiek gebied.
Een systemisch werkend geneesmiddel wordt opgenomen in de bloedbaan en
verdeelt zich door het hele lichaam, zodat het op meerdere plaatsen kan werken.
FIRST PASS EFECT (FPE) NA PO INNAME
,2 Toegepaste farmacologie
= Gedeeltelijk omzetten van PO-ingenomen GM in (inactieve) metabolieten bij een
eerste passage doorheen darm/lever => minder actieve stof in circulatie (je kan het
FPE omzeilen door andere toedieningswijzen)
Belangrijke opmerkingen:
1) Leverfalen of portocavale shunt → minder FPE → hogere bloedspiegels → dosis
verlagen.
2) Wanneer FPE juist gewenst is:
o Geneesmiddelen die lokaal in de darm moeten werken => worden systemisch
geïnactiveerd door FPE.
o Prodrugs die pas door FPE in hun actieve vorm worden omgezet.
Biologische beschikbaarheid (hoeveel actief GM de circulatie bereikt) hangt af van:
1) Farmaceutische beschikbaarheid
2) Absorptiegraad
3) Grootte van het FPE
PASSAGE DOORHEEN MEMBRAAN: VERSCHILLENDE MECHANISMEN
- Passieve (niet ionische) diffusie
Zwak zuur GM id zure maag
Niet geïoniseerde vorm (molecuul heeft gn lading), kan door de membraan
diffunderen
Zwakke base => opgenomen in de darm
- Filtratie
= kleine, wateroplosbare deeltjes samen met water door poriën of kanaaltjes in
het membraan bewegen. Het is een passief proces: er is geen energie voor nodig.
- Carriër-gemedieerd transport (actief of passief)
Kan hierdoor door het celmembraan gaan
- Endocytose
= Endocytose is een manier waarop cellen stoffen naar binnen “opslorpen” door
een stukje van hun celmembraan in te vouwen tot een blaasje.
SNELHEID & MATE VAN ABSORPTIE BIJ PO INNAME
Is afhankelijk van:
- Farmaceutische beschikbaarheid (hoe het GM is gemaakt: tablet, kapsel, oplosb, .. =>
bepaalt hoe snel het GM vrijkomt ih maagdarmkanaal)
- Eigenschappen farmacon; polariteit, molecuulgrootte (=> diffusie snelheid)
- Interacties met andere GM/voeding
- pH maag
Zuurheid bepaalt of het geneesmiddel goed oplost en in welke vorm het voorkomt
(geladen/ongeladen). → Alleen de niet-geladen vorm wordt goed opgenomen.
- Snelheid maaglediging/darmtransit (GI motiliteit)
Snelle maaglediging => sneller in de dunnen darm => snellere absorptie
Te snelle darmtransit => minder tijd voor opname
- Grootte, permeabiliteit en doorbloeding van darmoppervlak
De dunne darm heeft een groot oppervlak én goede doorbloeding → bevordert
opname.
,3 Toegepaste farmacologie
- FPE
Een deel van het geneesmiddel wordt bij eerste passage door darm + lever
afgebroken. => Minder actieve stof in de circulatie.
- Opm. CR preparaten (Controlled Release)
Deze geven het geneesmiddel gespreid in de tijd vrij → tragere, gelijkmatigere
absorptie.
=> Niet kauwen, breken of pletten!
DISTRIBUTIE
= verdeling farmacon over de weefsels
Alleen vrije fractie! (alleen de niet gebonden GM kunnen uit de bloedbaan gaan en naar
de weefsels gaan)
Snelheid en mate van distributie is afhankelijk van:
- Lipofiel/hydrofiel karakter farmacon
- % lichaamsvocht, % lichaamsvet
- Bloeddebiet naar weefsels
- Permeabiliteit van barrières
- Sterkte van eiwitbinding
- Gehalte aan plasma-eiwitten
Distributievolume VD = (denkbeeldig) volume waarin het farmacon zich verdeeld
VD = Dt/Cp
Hoe groter het VD hoe sterker de distributie naar de weefsels
Bijzondere weefsels mbt distributie:
- Hersenen (BHB): Strak gesloten barrière in de hersenen. Vooral kleine, lipofiele
geneesmiddelen kunnen passeren; grote of geladen stoffen nauwelijks. → Beperkt
toegang van veel medicijnen tot het CZS.
- Placenta: Halfdoorlaatbare barrière tussen moeder en foetus. De meeste
geneesmiddelen kunnen er toch doorheen, vooral kleine en lipofiele stoffen. → Kans
op foetale blootstelling en schadelijke effecten.
- Moedermelk: Geneesmiddelen diffunderen in beperkte mate naar de melk. Vooral
lipofiele en basische stoffen komen makkelijk over. → Baby kan medicatie
binnenkrijgen via borstvoeding.
METABOLISATIE (BIOTRANSFORMATIE)
= Chemische omzetting van farmaca tot metabolieten door enzymen, vnl in lever (darm,
long, nier)
Lipofiele stof meer hydrofiel maken snellere eliminatie
- Fase 1 door CYP450-enzymen omzetten tot inactieve metaboliet (uitz. activatie
van prodrug tot drug)
- Fase 2 conjugatie van fase 1 metaboliet aan groot polair molecule door
transferasen
Metabolisatie snelheid is afhankelijk van
, 4 Toegepaste farmacologie
- Activiteit van CYP450-enzymen;
Leeftijd: bij pasgeborenen en ouderen is metabolisatie trager.
Geslacht: hormonale verschillen kunnen enzymactiviteit beïnvloeden.
Individuele verschillen (genetisch polymorfisme): individuele variaties in enzymen
→ snelle of trage metaboliseerders.
Enzyminductie/enzyminhibitie (GM-interacties!): andere geneesmiddelen of
stoffen kunnen enzymen activeren of blokkeren → belangrijke interacties.
- Functionele capaciteit van lever: leverziekten verminderen afbraakcapaciteit.
- Doorbloeding van lever: minder bloedtoevoer = trager metabolisme.
ELIMINATIE
Uitscheiding van farmacon of diens metabolieten via
- Lever biliaire excretie (uitsch via gal en darm)
- Nier renale excretie (via urine)
- Andere eliminatie wegen; longen, huid, speekselklieren, borstklieren, placenta,
traanklieren, haren
Begrippen:
- Eliminatieconstante: fractie GM per tijdseenheid wordt uitgescheiden
- Clearance (klaring) volume plasma per tijdseenheid van een stof wordt gezuiverd
- Halfwaardetijd (t1/2): tijd nodig om helft van stof uit lichaam te verwijderen
Eliminatiesnelheid is afh van:
- Metabolisatiesnelheid door lever (enterohepatische cyclus!)
- Nierfunctie; glomerulaire filtratie, tubulaire reabsorptie, tubulaire secretie
FARMACOKINETISCHE VERANDERINGEN BIJ DE ZWANGERSCHAP
VERANDERINGEN ABSORPTIE
- pH maag
- Snelheid maaglediging/darmtransit (GI motiliteit)
- Doorbloeding darmoppervlak
Kleine veranderingen bij ZS (algemeen lagere absorptie)
VERANDERINGEN DISTRIBUTIE
- Groter bloedvolume hemodilutie
- Toename vetpercentage
- Minder albumine grotere vrije fractie
- Placentaire barrière
Kleine veranderingen bij ZS
PLACENTAIRE BARRIÈRE
Bijna alle geneesmiddelen passeren de placenta (uitzonderingen: insuline en heparine).
Factoren die de doorgang bepalen:
- Placentaire doorbloeding: neemt toe naarmate de zwangerschap vordert → meer
passage.
