Farmacologie & farmacokinetiek
Introductie
1. Terminologie
Farmacologie = de studie van geneesmiddelen
Klinische farmacologie = de studie van geneesmiddelen in mensen die research & ontwikkeling van nieuwe
geneesmiddelen & het gebruik van bestaande drugs omvat
Farmacotherapie = het deel van de klinische farmacologie dat zich bezig houdt met het dagelijks & verstandig
gebruik van geneesmiddelen voor preventie, behandeling & diagnose
Toxicologie = de studie van vergif of de ongewenste effecten van geneesmiddelen
Farmacokinetiek = wat het lichaam doet met de geneesmiddelen
Farmacodynamiek = wat de geneesmiddelen doen met het lichaam
2.Absorptie: transport van geneesmiddelen over biologische
membranen
Orale inname van geneesmiddelen → slokdarm → maag
→ API = active pharmaceutical ingredient
→ farmaceutische fase = desintegratie van het tablet & oplossing van API in het waterig milieu van de maag
⇒ beschikbaar voor opname
→ efficiënter als het tablet met genoeg water wordt ingenomen (200 ml)
→ kan het begin van de drug activity significant versnellen
Longitudinaal gastro-intestinaal transport: van proximaal naar distaal
→ door de beweging van het chime door peristaltiek & axiaal transport door diffusie
De absorptie in de vasculaire ruimte vindt grotendeels plaats in de proximale dunne darm (duodenum &
jejunum)
Mechanismen voor de opname van substanties over biologische membranen
Paracellulair transport = transport van substanties door poriën tussen cellen
→ alleen kleine, goed in water oplosbare componenten zullen via deze manier opgenomen worden
Transcellulair transport = transport van substanties over de cellulaire
membraan
→ belangrijkste route voor opname van drugs
→ passieve diffusie = transport dat gebruik maakt van de
concentratiegradiënt als drijvende kracht
→ diffusiesnelheid (= flux) = aantal partikels die over de
membraan getransporteerd worden per tijdseenheid
→ wet van Fick: J = D . (A/d) . P . (C0 - Ci) = K . ΔC
→ D = diffusieconstante, A = oppervlakte, d =
membraandikte, P = partitiecoëfficiënt
,→ carrier-mediated actief transport = transport tegen een concentratiegradiënt in, heeft energie nodig
→ belangrijk voor hydrofiele substanties, kunnen anders niet over de membraan
→ carrier proteïnen zijn substraatspecifiek, kunnen verzadigd geraken & worden onderworpen aan
competitie
→ opnamesnelheid via Michaëlis-Menten kinetiek: dS/dt = (C x Vmax)/(Km + C)
P = [D]vet / [D]water
→ geneesmiddel lost gedeeltelijk op in beide lagen
→ ongeveer evenveel opgelost ⇒ P = 1
→ beste situatie want het geneesmiddel moet van een waterrijk milieu naar een vetrijk milieu
terug naar een waterrijk milieu
→ als P > 5 kunnen drugs accumuleren in de celmembraan & absorptie tegen gaan
Biofarmaceutisch classificatie systeem:
● Klasse I: goede oplosbaarheid & permeabiliteit
● Klasse II: slechte oplosbaarheid, goede permeabiliteit
● Klasse III: goede oplosbaarheid, slechte permeabiliteit
● Klasse IV: slechte oplosbaarheid & permeabiliteit
De zuurconstante, pKa van het geneesmiddel & de pH van de omgeving spelen ook een grote rol in de
oplossing & absorptie
→ relatie tussen pKa & pH bepaalt de graad van ionisatie van het geneesmiddel
→ ratio tussen lipofiliteit & hydrofiliteit
PH-partitie theorie = een molecule zal accumuleren aan de kant van het membraan waar het de hoogste graad
van ionisatie bereikt, dus de beste oplosbaarheid heeft
Enkel ongeladen moleculen kunnen over een membraan geraken
→ zwakke basen worden snel geabsorbeerd in een zuur milieu
Henderson-Hasselbalch: Pka - pH = log [HA]/[A-] (zwakke base)
→ een zwak zuur is beter oplosbaar bij een pH > pKa
→ bv. aspirine (= acetylsalicylzuur)
→ een zwakke base is beter oplosbaar bij een pH < pKa
Ook de affiniteit voor plasmaproteïnen bepaald de verschillende drugconcentraties aan weerzijden van de
celmembraan
→ door binding met plasmaproteïnen kunnen moleculen accumuleren
Mechanismen die de opname van moleculen over membranen beïnvloeden
P-glycoproteïne (Pgp) is een membraan proteïne & het product van een multiple drug resisance (MDR) gene
→ pomp moleculen weer uit de cel
→ ATP is de drijvende kracht
→ weinig substraat specifiek
Bv. breast cancer resistance protein (BCRP) is een effluxpomp die het centraal zenuwstelsel op het level van de
bloed-hersen barrière beschermt tegen toxische substanties
→ verhindert ook de opname van therapeutische substanties in het centraal zenuwstelsel
Effluxpompen dragen actief bij aan de drug-clearance
Biologische beschikbaarheid (F) = de fractie van een geneesmiddel dat daadwerkelijk in het lichaam terecht
komt
, → andere fracties zullen niet in oplossing gaan, gemetaboliseerd worden of weer naar buiten gepompt worden
Voedsel zorgt ervoor dat de pH in de maag stijgt, ondanks de toegenomen zuurproductie
→ langere tijd voordat geneesmiddelen in de dunne darm terecht komen ⇒ vertragend effect
→ concentratiegradiënt daalt ⇒ geneesmiddelen geraken moeilijker over membranen
→ bevat vezels die de absorptie van geneesmiddelen kunnen belemmeren
→ bevat kationen waarmee geneesmiddelen een complex kunnen vormen ⇒ onoplosbaar ⇒ geen absorptie
→ Tmax stijgt, Cmax daalt
Interfererende factoren voor de absorptie in het gastro-intestinaal systeem
● pH
○ een stijging in pH kan leiden tot premature vrijstelling van een molecule (= dose dumping)
○ Moleculen die gedegradeerd worden in een zuur milieu kunnen opgelost worden in de maag
● Maaglediging & transitietijd
○ Onder nuchtere condities zal het 30-60 minuten duren voor een molecule in de darmen terecht
komt (= transitietijd)
○ Vertragende factoren (eten, zwangerschap,...) kunnen de transitietijd doen oplopen tot 3-4 uur
○ Een verminderde motiliteit van de dunne darm kan leiden tot een betere absoprtie voor slecht
vetoplosbare moleculen
● Absorptie & chelatie
○ Drugs kunnen binden met de vezels in voedsel waardoor ze niet meer geabsorbeerd kunnen
worden
○ Drugs kunnen onoplosbare complexen of chelaten vormen met di- & trivalente kationen
waardoor ze zullen neerslaan & niet meer geabsorbeerd kunnen worden
● Metabolische enzymen & efflux mechanismen
○ Metabolische enzymen & effluxpompen kunnen beide geïnhibeerd of gestimuleerd worden door
drugs waardoor de biologische beschikbaarheid van de drugs zal veranderen
● Ziekten & bariatrische chirurgie
○ De oplosbaarheid in de maag zal dalen door de verandering in pH & een verminderd
maaglumen bij bariatrische chirurgie
○ Bij bypass chirurgie zal de oppervlakte voor absorptie in de dunne darm drastisch gereduceerd
worden
3.Distributie
Distributievolume
Distributievolume = schijnbaar volume dat een bepaald geneesmiddel nodig heeft om dezelfde
plasmaconcentraties als geobserveerd te bekomen
→ hoe groter, hoe meer het geneesmiddel geabsorbeerd wordt door weefsels
→ kleinst mogelijk: 2,5l = plasmavolume
→ parameter die aangeeft hoeveel van de drug de circulatie zal verlaten
Vd = Ab/CP
→ totale concentratie drugs in het lichaam/plasma drug concentratie
Moleculen zullen eerst verspreiden over de best bevloeide organen (bv. lever, nieren, hersenen) , dan de minder
bevloeide organen (bv. vet, botten,...)
, Waarvan is het distributievolume afhankelijk?
Fysicochemische eigenschappen van de drug:
● Lipofiel vs. hydrofiel
→ lipofiele moleculen hebben meestal een groter distributievolume
● Ionisatiegraad
● Moleculaire grootte
→ grootte moleculen kunnen moeilijker over membranen & hebben dus een klein distributievolume
Binding aan proteïnen
→ zwakke zuren binden vooral aan albumine, zwakke basen vooral aan glyco- of lipoproteïnen
Alleen de ongebonden fractie (fu) van de drug kan uit de circulatie geraken
→ fu = Cu/Cp
Het aantal bindingen aan proteïnen is afhankelijk van het aantal binding sites & de affiniteit van de drug voor
plasmaproteïnen
Als het aantal beschikbare proteïne binding sites onvoldoende is, is er een grotere ongebonden fractie
⇒ ongewenste (toxische) effecten
Als een drug verdreven wordt van de carrier proteïne door een andere drug kunnen er ook ongewenste effecten
optreden
Associatieconstante: KA = [DP]/[D]*[P]
𝑛 × 𝐾𝐴 × [𝐷]
Langmuir absorptie vergelijking: r = 1 + 𝐾𝐴 × [𝐷]
Redistributie = drugs die al verspreid waren over weefsels, diffunderen terug naar de circulatie
Speciale weefsels
De bloedhersenbarrière bestaat uit endotheel met veel tight junctions, een basale membraan & astrocyten
→ slecht selectief permeabel & enkel via passieve diffusie of carrier-mediated transport
→ P-gp & andere effluxpompen als bescherming tegen vreemde moleculen
De placenta laat kleine lipofiele moleculen door via diffusie of actief transport
→ bevat metabole enzymen die de drugs zullen afbreken tot metabolieten
Introductie
1. Terminologie
Farmacologie = de studie van geneesmiddelen
Klinische farmacologie = de studie van geneesmiddelen in mensen die research & ontwikkeling van nieuwe
geneesmiddelen & het gebruik van bestaande drugs omvat
Farmacotherapie = het deel van de klinische farmacologie dat zich bezig houdt met het dagelijks & verstandig
gebruik van geneesmiddelen voor preventie, behandeling & diagnose
Toxicologie = de studie van vergif of de ongewenste effecten van geneesmiddelen
Farmacokinetiek = wat het lichaam doet met de geneesmiddelen
Farmacodynamiek = wat de geneesmiddelen doen met het lichaam
2.Absorptie: transport van geneesmiddelen over biologische
membranen
Orale inname van geneesmiddelen → slokdarm → maag
→ API = active pharmaceutical ingredient
→ farmaceutische fase = desintegratie van het tablet & oplossing van API in het waterig milieu van de maag
⇒ beschikbaar voor opname
→ efficiënter als het tablet met genoeg water wordt ingenomen (200 ml)
→ kan het begin van de drug activity significant versnellen
Longitudinaal gastro-intestinaal transport: van proximaal naar distaal
→ door de beweging van het chime door peristaltiek & axiaal transport door diffusie
De absorptie in de vasculaire ruimte vindt grotendeels plaats in de proximale dunne darm (duodenum &
jejunum)
Mechanismen voor de opname van substanties over biologische membranen
Paracellulair transport = transport van substanties door poriën tussen cellen
→ alleen kleine, goed in water oplosbare componenten zullen via deze manier opgenomen worden
Transcellulair transport = transport van substanties over de cellulaire
membraan
→ belangrijkste route voor opname van drugs
→ passieve diffusie = transport dat gebruik maakt van de
concentratiegradiënt als drijvende kracht
→ diffusiesnelheid (= flux) = aantal partikels die over de
membraan getransporteerd worden per tijdseenheid
→ wet van Fick: J = D . (A/d) . P . (C0 - Ci) = K . ΔC
→ D = diffusieconstante, A = oppervlakte, d =
membraandikte, P = partitiecoëfficiënt
,→ carrier-mediated actief transport = transport tegen een concentratiegradiënt in, heeft energie nodig
→ belangrijk voor hydrofiele substanties, kunnen anders niet over de membraan
→ carrier proteïnen zijn substraatspecifiek, kunnen verzadigd geraken & worden onderworpen aan
competitie
→ opnamesnelheid via Michaëlis-Menten kinetiek: dS/dt = (C x Vmax)/(Km + C)
P = [D]vet / [D]water
→ geneesmiddel lost gedeeltelijk op in beide lagen
→ ongeveer evenveel opgelost ⇒ P = 1
→ beste situatie want het geneesmiddel moet van een waterrijk milieu naar een vetrijk milieu
terug naar een waterrijk milieu
→ als P > 5 kunnen drugs accumuleren in de celmembraan & absorptie tegen gaan
Biofarmaceutisch classificatie systeem:
● Klasse I: goede oplosbaarheid & permeabiliteit
● Klasse II: slechte oplosbaarheid, goede permeabiliteit
● Klasse III: goede oplosbaarheid, slechte permeabiliteit
● Klasse IV: slechte oplosbaarheid & permeabiliteit
De zuurconstante, pKa van het geneesmiddel & de pH van de omgeving spelen ook een grote rol in de
oplossing & absorptie
→ relatie tussen pKa & pH bepaalt de graad van ionisatie van het geneesmiddel
→ ratio tussen lipofiliteit & hydrofiliteit
PH-partitie theorie = een molecule zal accumuleren aan de kant van het membraan waar het de hoogste graad
van ionisatie bereikt, dus de beste oplosbaarheid heeft
Enkel ongeladen moleculen kunnen over een membraan geraken
→ zwakke basen worden snel geabsorbeerd in een zuur milieu
Henderson-Hasselbalch: Pka - pH = log [HA]/[A-] (zwakke base)
→ een zwak zuur is beter oplosbaar bij een pH > pKa
→ bv. aspirine (= acetylsalicylzuur)
→ een zwakke base is beter oplosbaar bij een pH < pKa
Ook de affiniteit voor plasmaproteïnen bepaald de verschillende drugconcentraties aan weerzijden van de
celmembraan
→ door binding met plasmaproteïnen kunnen moleculen accumuleren
Mechanismen die de opname van moleculen over membranen beïnvloeden
P-glycoproteïne (Pgp) is een membraan proteïne & het product van een multiple drug resisance (MDR) gene
→ pomp moleculen weer uit de cel
→ ATP is de drijvende kracht
→ weinig substraat specifiek
Bv. breast cancer resistance protein (BCRP) is een effluxpomp die het centraal zenuwstelsel op het level van de
bloed-hersen barrière beschermt tegen toxische substanties
→ verhindert ook de opname van therapeutische substanties in het centraal zenuwstelsel
Effluxpompen dragen actief bij aan de drug-clearance
Biologische beschikbaarheid (F) = de fractie van een geneesmiddel dat daadwerkelijk in het lichaam terecht
komt
, → andere fracties zullen niet in oplossing gaan, gemetaboliseerd worden of weer naar buiten gepompt worden
Voedsel zorgt ervoor dat de pH in de maag stijgt, ondanks de toegenomen zuurproductie
→ langere tijd voordat geneesmiddelen in de dunne darm terecht komen ⇒ vertragend effect
→ concentratiegradiënt daalt ⇒ geneesmiddelen geraken moeilijker over membranen
→ bevat vezels die de absorptie van geneesmiddelen kunnen belemmeren
→ bevat kationen waarmee geneesmiddelen een complex kunnen vormen ⇒ onoplosbaar ⇒ geen absorptie
→ Tmax stijgt, Cmax daalt
Interfererende factoren voor de absorptie in het gastro-intestinaal systeem
● pH
○ een stijging in pH kan leiden tot premature vrijstelling van een molecule (= dose dumping)
○ Moleculen die gedegradeerd worden in een zuur milieu kunnen opgelost worden in de maag
● Maaglediging & transitietijd
○ Onder nuchtere condities zal het 30-60 minuten duren voor een molecule in de darmen terecht
komt (= transitietijd)
○ Vertragende factoren (eten, zwangerschap,...) kunnen de transitietijd doen oplopen tot 3-4 uur
○ Een verminderde motiliteit van de dunne darm kan leiden tot een betere absoprtie voor slecht
vetoplosbare moleculen
● Absorptie & chelatie
○ Drugs kunnen binden met de vezels in voedsel waardoor ze niet meer geabsorbeerd kunnen
worden
○ Drugs kunnen onoplosbare complexen of chelaten vormen met di- & trivalente kationen
waardoor ze zullen neerslaan & niet meer geabsorbeerd kunnen worden
● Metabolische enzymen & efflux mechanismen
○ Metabolische enzymen & effluxpompen kunnen beide geïnhibeerd of gestimuleerd worden door
drugs waardoor de biologische beschikbaarheid van de drugs zal veranderen
● Ziekten & bariatrische chirurgie
○ De oplosbaarheid in de maag zal dalen door de verandering in pH & een verminderd
maaglumen bij bariatrische chirurgie
○ Bij bypass chirurgie zal de oppervlakte voor absorptie in de dunne darm drastisch gereduceerd
worden
3.Distributie
Distributievolume
Distributievolume = schijnbaar volume dat een bepaald geneesmiddel nodig heeft om dezelfde
plasmaconcentraties als geobserveerd te bekomen
→ hoe groter, hoe meer het geneesmiddel geabsorbeerd wordt door weefsels
→ kleinst mogelijk: 2,5l = plasmavolume
→ parameter die aangeeft hoeveel van de drug de circulatie zal verlaten
Vd = Ab/CP
→ totale concentratie drugs in het lichaam/plasma drug concentratie
Moleculen zullen eerst verspreiden over de best bevloeide organen (bv. lever, nieren, hersenen) , dan de minder
bevloeide organen (bv. vet, botten,...)
, Waarvan is het distributievolume afhankelijk?
Fysicochemische eigenschappen van de drug:
● Lipofiel vs. hydrofiel
→ lipofiele moleculen hebben meestal een groter distributievolume
● Ionisatiegraad
● Moleculaire grootte
→ grootte moleculen kunnen moeilijker over membranen & hebben dus een klein distributievolume
Binding aan proteïnen
→ zwakke zuren binden vooral aan albumine, zwakke basen vooral aan glyco- of lipoproteïnen
Alleen de ongebonden fractie (fu) van de drug kan uit de circulatie geraken
→ fu = Cu/Cp
Het aantal bindingen aan proteïnen is afhankelijk van het aantal binding sites & de affiniteit van de drug voor
plasmaproteïnen
Als het aantal beschikbare proteïne binding sites onvoldoende is, is er een grotere ongebonden fractie
⇒ ongewenste (toxische) effecten
Als een drug verdreven wordt van de carrier proteïne door een andere drug kunnen er ook ongewenste effecten
optreden
Associatieconstante: KA = [DP]/[D]*[P]
𝑛 × 𝐾𝐴 × [𝐷]
Langmuir absorptie vergelijking: r = 1 + 𝐾𝐴 × [𝐷]
Redistributie = drugs die al verspreid waren over weefsels, diffunderen terug naar de circulatie
Speciale weefsels
De bloedhersenbarrière bestaat uit endotheel met veel tight junctions, een basale membraan & astrocyten
→ slecht selectief permeabel & enkel via passieve diffusie of carrier-mediated transport
→ P-gp & andere effluxpompen als bescherming tegen vreemde moleculen
De placenta laat kleine lipofiele moleculen door via diffusie of actief transport
→ bevat metabole enzymen die de drugs zullen afbreken tot metabolieten
