VERDIEPING IN DE ZIEKTELEER
GENETICA
BASISGENETICA
• Verwacht wordt dat genetica een steeds centralere rol zal gaan spelen op alle gebieden van de
geneeskunde en met name in de eerstelijnszorg, naarmate de genetische bijdragen aan
veelvoorkomende aandoeningen meer aandacht krijgen.
GENEN EN HET MENSELIJK GENOOM
STRUCTUUR EN FUNCTIE
• Het gen = basiseenheid van genetische functie. De
chemische basis is het DNA-molecuul.
o DNA bestaat uit een paar strengen van een
suiker-fosfaatruggengraat waaraan een reeks
pyrimidine- en purinebasen is gekoppeld.
Strengen bij elkaar gehouden door
waterstofbruggen tussen adenine- en
thyminebasen en tussen guanine- en
cytosinebasen.
o Strengen vormen samen een dubbele helix.
• Tijdens de DNA-replicatie scheiden de strengen à basenvolgorde van de nieuw gesynthetiseerde
streng wordt bepaald door complementariteit van adenine met thymine en guanine met cytosine
à DNA bevat in zijn structuur informatie nodig voor zijn replicatie.
• Volgorde van basen in DNA levert de code die de structuur van de eiwitten bepaalt.
o Eiwiten bestaan uit ketens van aminozuren à specifieke volgorde van aminozuren
bepaalt unieke eigenschappen van elk eiwit.
o Aminozuurvolgorde van eiwit wordt bepaald door
volgorde van basen in het stuk DNA dat het eiwit
codeert.
o Elk aminozuur wordt in DNA weergegeven door een 3-tal
basen (codon).
o Basenvolgorde van 1 DNA-streng wordt gekopieerd naar
complementair RNA (mRNA) = transcriptie. Het mRNA
wordt op zijn beurt op het ribosoom vertaald naar een eiwit =translatie.
• Sequentie = opeenvolging van elementen, waarbij de volgorde van belang is.
• Triplet van basen= een reeks van drie opeenvolgende basen in het genetische materiaal (DNA).
1
, • Controle genexpressie:
o Genexpressie is sterk gereguleerd:
§ Promotoren en enhancers in het DNA
bepalen of een gen aan of uit staat.
§ Tijdens transcriptie bindt RNA-polymerase
aan de startplaats van het gen en maakt
een RNA-kopie.
§ mRNA krijgt een 5’-cap en vaak een poly-A-
staart, die het molecuul stabiliseren en
helpen bij transport naar het cytoplasma.
§ DNA van genen bestaat vaak uit exons (coderende delen) en introns (niet-
coderende delen). Tijdens de RNA-processing worden introns verwijderd en
exons samengevoegd (splicing).
o Door alternatieve splicing kunnen verschillende eiwitten ontstaan uit één enkel gen. Dit
verhoogt de diversiteit van eiwitten aanzienlijk.
MENSELIJK GENOOM
• De sequencing van het menselijk genoom leverde enkele verrassende inzichten op:
o Het aantal menselijke genen is veel lager dan gedacht: ongeveer 30.000, niet 100.000.
o Slechts ongeveer 5% van het genoom codeert voor eiwitten. Ongeveer de helft bestaat
uit herhalende sequenties zonder coderende functie.
o Sommige genen coderen voor RNA dat niet in eiwitten wordt vertaald, zoals transfer-
RNA, ribosomaal RNA en regulerende RNA’s.
o Genen liggen niet gelijkmatig verspreid, maar in clusters: sommige gebieden zijn rijk aan
genen, andere arm.
• Sequencing= het proces van het combineren van dingen in een bepaalde volgorde, of het
ontdekken van de volgorde waarin ze worden gecombineerd
• Daarnaast werd duidelijk dat variatie in basenvolgorde tussen individuen zeer gebruikelijk is
(=polymorfismen).
o De meest voorkomende zijn single nucleotide polymorphisms (SNPs): veranderingen
van één enkele base.
o SNPs spelen een belangrijke rol bij genmapping en het opsporen van genen die bijdragen
aan complexe eigenschappen en ziekten.
GENMUTATIE
• Een mutatie is een verandering in de DNA-sequentie van een gen. Dit kan leiden tot:
o Verlies van genexpressie,
o Verstoring van regulatie, of
o Een afwijkende eiwitfunctie.
• Soorten mutaties:
o Deleties: verlies van DNA-segmenten, variërend van één base tot een heel gen.
o Inserties: toevoeging van extra DNA.
o Rearrangementen: inversies of translocaties van DNA-segmenten.
o Puntmutaties: verandering van één base.
• Gevolgen van mutaties kunnen zijn:
o Stille mutatie: aminozuur blijft hetzelfde.
2
, o Conservatieve mutatie: een aminozuur wordt vervangen door een chemisch vergelijkbaar
aminozuur.
o Missense mutatie: leidt tot een aminozuurvervanging die de eiwitfunctie verandert.
o Nonsense mutatie: leidt tot een stopcodon en dus voortijdige beëindiging van de
translatie.
o Frameshift: verschuiving in het leesraam door een insertie/deletie die geen veelvoud van
drie basen is, vaak leidend tot inactieve eiwitten.
• Mutaties kunnen ook voorkomen in regulatoire gebieden of introns, waardoor bijvoorbeeld
splicing verstoord wordt. Dit kan leiden tot exon-skip of opname van intronsequenties in het
mRNA.
• Inversie= omkering, translocatie= verplaatsing van een deel van een chromosoom naar een ander
• Stopcodon= specifieke reeks van drie basen in mRNA die het einde van de eiwitsynthese
markeert
• Deletie= verlies van een stukje erfelijk materiaal van een chromosoom, insertie= aanhechting of
invoeging
PATRONEN VAN GENETISCHE OVERERVING
• Een individu erft twee kopieën van elk gen (behalve de genen op de geslachtschromosomen), één
van elke ouder. De kopieën van een bepaald gen heten allelen. Het specifieke paar allelen op een
locus vormt het genotype, en het waarneembare kenmerk dat hieruit voortkomt heet het
fenotype. (Locus= plaats)
o Elke menselijke cel bevat 46 chromosomen: 22 paar autosomen en 2
geslachtschromosomen (XX bij vrouwen, XY bij mannen).
ENKEL-GEN OVERERVING
AUTOSOMAAL RECESSIEF
• Een recessieve eigenschap wordt alleen tot uitdrukking
gebracht wanneer iemand twee gemuteerde allelen erft (één
van elke ouder).
o Persoon is homozygoot voor het gen.
§ Homozygoot = een organisme dat van beide
ouders twee identieke allelen heeft geërfd voor
een bepaaldgen.
o Ouders die ieder één mutant allel dragen zijn dragers
(heterozygoot) en tonen het kenmerk niet (want je moet 2 zieke allelen hebben).
• Twee dragers hebben bij elke zwangerschap 25% kans op een getroffen kind.
• Bv. mucoviscidose
AUTOSOMAAL DOMINANT
• Een dominant kenmerk wordt tot uitdrukking gebracht als
er slechts één mutant allel aanwezig is, ongeacht of de
andere kopie normaal is.
• Een getroffen heterozygote ouder heeft bij elke
zwangerschap 50% kans om het mutant allel door te
geven.
3
, • Komt vaak bij hele families voor.
• Bij veel dominante ziekten zijn de homozygote vormen ernstig of zelfs niet levensvatbaar.
• Auto-inflammatoire aandoeningen (soms met maar 1 ziek gen toch autosomaal dominant ziek,
zonder dat de ouders dit gen hadden – kan een de novo mutatie zijn).
• Penetrantie verwijst naar de mate waarin een specifiek genotype tot expressie komt in het
fenotype van een individu. Het is een belangrijk concept in de genetica dat helpt om te begrijpen
waarom sommige genen mogelijk niet altijd leiden tot de verwachte eigenschappen of
aandoeningen. De penetrantie van een gen kan variëren om verschillende redenen, en deze
variaties kunnen worden onderverdeeld in een aantal factoren:
o Genetische achtergrond : De interactie van een gen met andere genen in het genoom
(epistasis) kan de penetrantie beïnvloeden. Determinanten zoals andere genen die de
expressie van het doelgen kunnen moduleren, spelen een cruciale rol.
o Omgevingsfactoren : De omgeving waarin een individu zich bevindt, zoals dieet,
blootstelling aan toxines of andere externe factoren, kan invloed hebben op de
genexpressie en daardoor op de penetrantie. Bijvoorbeeld, de penetrantie van genen
gerelateerd aan stofwisselingsziekten kan variëren afhankelijk van voedingsgewoonten.
o Leeftijd : Sommige genen kunnen pas op latere leeftijd tot expressie komen. Dit
fenomeen is vaak zichtbaar bij aandoeningen zoals Huntington's ziekte, waar
symptomen meestal pas in de volwassenheid optreden.
§ Penetrantie per leeftijd bv. Huntington: bepaalde repeats à probleem is dat als
het vaak wordt overgeschreven à 1 iemand in de familie kan 40, iemand anders
50 en iemand anders 60 repeats hebben.
o Mosaicisme : In sommige gevallen kan een genotype niet uniform aanwezig zijn in alle
cellen van een individu, wat leidt tot variaties in fenotype en daardoor een lagere
penetrantie.
o Mutaties : Specifieke mutaties in een gen kunnen de functionaliteit ervan beïnvloeden,
wat leidt tot variatie in de penetrantie. Soms kan een wijziging of een combinatie van
wijzigingen in een gen hetEffect van dat gen op het fenotype versterken of verminderen.
• Er zijn verschillende manieren om penetrantie te meten, vaak met behulp van statistische
methoden en gezondheidsstudies. Bij aandoeningen met een dominante overervingseenheid is
het gebruikelijk om penetrantie te kwantificeren door het percentage individuen met het gen die
daadwerkelijk het fenotype vertonen. Dit helpt onderzoekers en clinici om de complexiteit van
genetische aandoeningen beter te begrijpen en maakt het mogelijk om nauwkeuriger
risicobeoordelingen te maken.
• Deze variabiliteit benadrukt de complexiteit van genexpressie en laat zien dat genotypen niet
altijd leiden tot uniforme fenotypen, afhankelijk van verschillende interne en externe factoren.
X-GEBONDEN OVERERVING
• Bij X-gebonden recessieve eigenschappen:
o Mannen (XY) worden getroffen als zij één mutant allel op
hun X-chromosoom erven.
o Vrouwen (XX) zijn meestal draagsters en tonen het
kenmerk niet, omdat het tweede X-chromosoom
compenseert.
o Een draagster moeder geeft de mutatie door aan 50%
van haar zonen (getroffen) en 50% van haar dochters
(draagsters).
4
GENETICA
BASISGENETICA
• Verwacht wordt dat genetica een steeds centralere rol zal gaan spelen op alle gebieden van de
geneeskunde en met name in de eerstelijnszorg, naarmate de genetische bijdragen aan
veelvoorkomende aandoeningen meer aandacht krijgen.
GENEN EN HET MENSELIJK GENOOM
STRUCTUUR EN FUNCTIE
• Het gen = basiseenheid van genetische functie. De
chemische basis is het DNA-molecuul.
o DNA bestaat uit een paar strengen van een
suiker-fosfaatruggengraat waaraan een reeks
pyrimidine- en purinebasen is gekoppeld.
Strengen bij elkaar gehouden door
waterstofbruggen tussen adenine- en
thyminebasen en tussen guanine- en
cytosinebasen.
o Strengen vormen samen een dubbele helix.
• Tijdens de DNA-replicatie scheiden de strengen à basenvolgorde van de nieuw gesynthetiseerde
streng wordt bepaald door complementariteit van adenine met thymine en guanine met cytosine
à DNA bevat in zijn structuur informatie nodig voor zijn replicatie.
• Volgorde van basen in DNA levert de code die de structuur van de eiwitten bepaalt.
o Eiwiten bestaan uit ketens van aminozuren à specifieke volgorde van aminozuren
bepaalt unieke eigenschappen van elk eiwit.
o Aminozuurvolgorde van eiwit wordt bepaald door
volgorde van basen in het stuk DNA dat het eiwit
codeert.
o Elk aminozuur wordt in DNA weergegeven door een 3-tal
basen (codon).
o Basenvolgorde van 1 DNA-streng wordt gekopieerd naar
complementair RNA (mRNA) = transcriptie. Het mRNA
wordt op zijn beurt op het ribosoom vertaald naar een eiwit =translatie.
• Sequentie = opeenvolging van elementen, waarbij de volgorde van belang is.
• Triplet van basen= een reeks van drie opeenvolgende basen in het genetische materiaal (DNA).
1
, • Controle genexpressie:
o Genexpressie is sterk gereguleerd:
§ Promotoren en enhancers in het DNA
bepalen of een gen aan of uit staat.
§ Tijdens transcriptie bindt RNA-polymerase
aan de startplaats van het gen en maakt
een RNA-kopie.
§ mRNA krijgt een 5’-cap en vaak een poly-A-
staart, die het molecuul stabiliseren en
helpen bij transport naar het cytoplasma.
§ DNA van genen bestaat vaak uit exons (coderende delen) en introns (niet-
coderende delen). Tijdens de RNA-processing worden introns verwijderd en
exons samengevoegd (splicing).
o Door alternatieve splicing kunnen verschillende eiwitten ontstaan uit één enkel gen. Dit
verhoogt de diversiteit van eiwitten aanzienlijk.
MENSELIJK GENOOM
• De sequencing van het menselijk genoom leverde enkele verrassende inzichten op:
o Het aantal menselijke genen is veel lager dan gedacht: ongeveer 30.000, niet 100.000.
o Slechts ongeveer 5% van het genoom codeert voor eiwitten. Ongeveer de helft bestaat
uit herhalende sequenties zonder coderende functie.
o Sommige genen coderen voor RNA dat niet in eiwitten wordt vertaald, zoals transfer-
RNA, ribosomaal RNA en regulerende RNA’s.
o Genen liggen niet gelijkmatig verspreid, maar in clusters: sommige gebieden zijn rijk aan
genen, andere arm.
• Sequencing= het proces van het combineren van dingen in een bepaalde volgorde, of het
ontdekken van de volgorde waarin ze worden gecombineerd
• Daarnaast werd duidelijk dat variatie in basenvolgorde tussen individuen zeer gebruikelijk is
(=polymorfismen).
o De meest voorkomende zijn single nucleotide polymorphisms (SNPs): veranderingen
van één enkele base.
o SNPs spelen een belangrijke rol bij genmapping en het opsporen van genen die bijdragen
aan complexe eigenschappen en ziekten.
GENMUTATIE
• Een mutatie is een verandering in de DNA-sequentie van een gen. Dit kan leiden tot:
o Verlies van genexpressie,
o Verstoring van regulatie, of
o Een afwijkende eiwitfunctie.
• Soorten mutaties:
o Deleties: verlies van DNA-segmenten, variërend van één base tot een heel gen.
o Inserties: toevoeging van extra DNA.
o Rearrangementen: inversies of translocaties van DNA-segmenten.
o Puntmutaties: verandering van één base.
• Gevolgen van mutaties kunnen zijn:
o Stille mutatie: aminozuur blijft hetzelfde.
2
, o Conservatieve mutatie: een aminozuur wordt vervangen door een chemisch vergelijkbaar
aminozuur.
o Missense mutatie: leidt tot een aminozuurvervanging die de eiwitfunctie verandert.
o Nonsense mutatie: leidt tot een stopcodon en dus voortijdige beëindiging van de
translatie.
o Frameshift: verschuiving in het leesraam door een insertie/deletie die geen veelvoud van
drie basen is, vaak leidend tot inactieve eiwitten.
• Mutaties kunnen ook voorkomen in regulatoire gebieden of introns, waardoor bijvoorbeeld
splicing verstoord wordt. Dit kan leiden tot exon-skip of opname van intronsequenties in het
mRNA.
• Inversie= omkering, translocatie= verplaatsing van een deel van een chromosoom naar een ander
• Stopcodon= specifieke reeks van drie basen in mRNA die het einde van de eiwitsynthese
markeert
• Deletie= verlies van een stukje erfelijk materiaal van een chromosoom, insertie= aanhechting of
invoeging
PATRONEN VAN GENETISCHE OVERERVING
• Een individu erft twee kopieën van elk gen (behalve de genen op de geslachtschromosomen), één
van elke ouder. De kopieën van een bepaald gen heten allelen. Het specifieke paar allelen op een
locus vormt het genotype, en het waarneembare kenmerk dat hieruit voortkomt heet het
fenotype. (Locus= plaats)
o Elke menselijke cel bevat 46 chromosomen: 22 paar autosomen en 2
geslachtschromosomen (XX bij vrouwen, XY bij mannen).
ENKEL-GEN OVERERVING
AUTOSOMAAL RECESSIEF
• Een recessieve eigenschap wordt alleen tot uitdrukking
gebracht wanneer iemand twee gemuteerde allelen erft (één
van elke ouder).
o Persoon is homozygoot voor het gen.
§ Homozygoot = een organisme dat van beide
ouders twee identieke allelen heeft geërfd voor
een bepaaldgen.
o Ouders die ieder één mutant allel dragen zijn dragers
(heterozygoot) en tonen het kenmerk niet (want je moet 2 zieke allelen hebben).
• Twee dragers hebben bij elke zwangerschap 25% kans op een getroffen kind.
• Bv. mucoviscidose
AUTOSOMAAL DOMINANT
• Een dominant kenmerk wordt tot uitdrukking gebracht als
er slechts één mutant allel aanwezig is, ongeacht of de
andere kopie normaal is.
• Een getroffen heterozygote ouder heeft bij elke
zwangerschap 50% kans om het mutant allel door te
geven.
3
, • Komt vaak bij hele families voor.
• Bij veel dominante ziekten zijn de homozygote vormen ernstig of zelfs niet levensvatbaar.
• Auto-inflammatoire aandoeningen (soms met maar 1 ziek gen toch autosomaal dominant ziek,
zonder dat de ouders dit gen hadden – kan een de novo mutatie zijn).
• Penetrantie verwijst naar de mate waarin een specifiek genotype tot expressie komt in het
fenotype van een individu. Het is een belangrijk concept in de genetica dat helpt om te begrijpen
waarom sommige genen mogelijk niet altijd leiden tot de verwachte eigenschappen of
aandoeningen. De penetrantie van een gen kan variëren om verschillende redenen, en deze
variaties kunnen worden onderverdeeld in een aantal factoren:
o Genetische achtergrond : De interactie van een gen met andere genen in het genoom
(epistasis) kan de penetrantie beïnvloeden. Determinanten zoals andere genen die de
expressie van het doelgen kunnen moduleren, spelen een cruciale rol.
o Omgevingsfactoren : De omgeving waarin een individu zich bevindt, zoals dieet,
blootstelling aan toxines of andere externe factoren, kan invloed hebben op de
genexpressie en daardoor op de penetrantie. Bijvoorbeeld, de penetrantie van genen
gerelateerd aan stofwisselingsziekten kan variëren afhankelijk van voedingsgewoonten.
o Leeftijd : Sommige genen kunnen pas op latere leeftijd tot expressie komen. Dit
fenomeen is vaak zichtbaar bij aandoeningen zoals Huntington's ziekte, waar
symptomen meestal pas in de volwassenheid optreden.
§ Penetrantie per leeftijd bv. Huntington: bepaalde repeats à probleem is dat als
het vaak wordt overgeschreven à 1 iemand in de familie kan 40, iemand anders
50 en iemand anders 60 repeats hebben.
o Mosaicisme : In sommige gevallen kan een genotype niet uniform aanwezig zijn in alle
cellen van een individu, wat leidt tot variaties in fenotype en daardoor een lagere
penetrantie.
o Mutaties : Specifieke mutaties in een gen kunnen de functionaliteit ervan beïnvloeden,
wat leidt tot variatie in de penetrantie. Soms kan een wijziging of een combinatie van
wijzigingen in een gen hetEffect van dat gen op het fenotype versterken of verminderen.
• Er zijn verschillende manieren om penetrantie te meten, vaak met behulp van statistische
methoden en gezondheidsstudies. Bij aandoeningen met een dominante overervingseenheid is
het gebruikelijk om penetrantie te kwantificeren door het percentage individuen met het gen die
daadwerkelijk het fenotype vertonen. Dit helpt onderzoekers en clinici om de complexiteit van
genetische aandoeningen beter te begrijpen en maakt het mogelijk om nauwkeuriger
risicobeoordelingen te maken.
• Deze variabiliteit benadrukt de complexiteit van genexpressie en laat zien dat genotypen niet
altijd leiden tot uniforme fenotypen, afhankelijk van verschillende interne en externe factoren.
X-GEBONDEN OVERERVING
• Bij X-gebonden recessieve eigenschappen:
o Mannen (XY) worden getroffen als zij één mutant allel op
hun X-chromosoom erven.
o Vrouwen (XX) zijn meestal draagsters en tonen het
kenmerk niet, omdat het tweede X-chromosoom
compenseert.
o Een draagster moeder geeft de mutatie door aan 50%
van haar zonen (getroffen) en 50% van haar dochters
(draagsters).
4
