DEEL 1: TOEGEPASTE FARMACOLOGIE
ANNE SMITS
INLEIDING (ADME)
TERMINOLOGIE
• Terminologie farmacologie = “leer der geneesmiddelen”
o Omvat de geschiedenis, herkomst, werkingsmechanisme, kinetiek en gebruik en de
fysicochemische eigenschappen
• Farmacologie
o Dierexperimentele farmacologie: wetenschappelijke studie van geneesmiddelen bij
proefdieren.
• Klinische (humane) farmacologie: wetenschappelijke studie van geneesmiddelen bij de mens.
o Farmacotherapie: gebruik van geneesmiddelen in de dagelijkse praktijk
§ preventieve indicatie
§ therapeutische indicatie (causale, symptomatische of substitutie therapie)
§ diagnostische indicatie (Vb. Diagnostische test op punt stellen)
• Toxicologie (leer van neveneffecten)
• Farmacie (het vakgebied van de apotheker: hoe bereiden en de aandachtspunten hierbij)
Ontwikkeling van geneesmiddelen: aantonen van veiligheid en werkzaamheid
Fase 1 = onderzoek bij een kleine groep mensen
om te kijken of de medicatie veilig is en wat de
farmacokinetiek is. à 20 à 100 mensen
Fase 2 = in grotere groep kijken of het bij
patiënten werkt. à 100 à 200 patiënten
Fase 3 = in een grotere onderzoekspopulatie
kijken of het werkt à 1000 à 6000 patiënten
Fase 4 = de effecten van het geneesmiddel nagaan eens het op de markt is.
1
,Geneesmiddelen: Indeling volgens werkingsmechanisme
• CAUSALE werking à oorzaak behandelen
o vb. antibiotica
• PROFYLACTISCHE werking à een ziekte wordt voorkomen
o vb. vaccins (meningitis, hepatitis), vb. antistollingspreparaten (diepe veneuze
thrombose), vb. maagbeschermende preparaten (maagulcera),…
• SYMPTOMATISCHE werking à bestrijden de symptomen (zonder daarom de oorzaak aan te
pakken)
o vb. pijnstilling
• SUBSTITUTIE à een tekort wordt aangevuld
o vb. schildklierhormonen bij hypothyroïdie, hormoonsubstitutietherapie na de
menopauze, hormonen bij infertiliteit
• PLACEBO
Elk geneesmiddel heeft 3 soorten namen
• Chemische naam = de chemische structuur van de molecule.
• Generische naam = de stofnaam, naam van het product – meest universele om te gebruiken.
• Handelsnaam
ALGEMENE ASPECTEN
Farmacokinetiek ‘ Wat het lichaam met het geneesmiddel doet ’
Fasen
• Absorptie
• Distributie
• Metabolisatie
• Excretie
Farmacodynamiek ‘ Wat het geneesmiddel met het lichaam doet ’
Doel
• Optimale werking
• Vermijden van neveneffecten
2
,ALGEMENE PRINCIPES FARMACOKINETIEK
Situering
• De farmacokinetische fase situeert zich tussen de farmaceutische en de farmacodynamische
fase.
• De farmaceutische fase = het GM dat uiteen valt waardoor het actief deel in oplossing komt.
• Geneesmiddel zal hierdoor vrijkomen voor absorptie.
• De farmacodynamische fase = het GM dat een bepaalde werking gaat uitoefenen in het lichaam.
ADME
• Metabolisatie en excretie worden vaak samen benoemd als eliminatie
ABSORPTIE
• Absorptie = het binnenkomen van het geneesmiddel in de systemische bloedcirculatie
• Van inname tot absorptie
3
,Wanneer een patiënt een geneesmiddel inneemt, bijvoorbeeld oraal, moet het eerst verschillende
stappen doorlopen voordat het in de systemische bloedcirculatie terechtkomt. Na orale inname komt het
geneesmiddel in de maag, waar het uiteenvalt en oplost. Deze zogenaamde farmaceutische fase zorgt
ervoor dat de actieve stof wordt vrijgesteld. Vanuit de maag gaat het geneesmiddel verder naar het maag-
darmkanaal, waar het transport zowel longitudinaal (van proximaal naar distaal door peristaltische
bewegingen) als axiaal (door diffusie) verloopt. De belangrijkste absorptie vindt plaats in de proximale
dunne darm, voornamelijk in het duodenum en jejunum. Hier passeert het geneesmiddel de
darmwandcellen en wordt het opgenomen in de bloedbaan. Dit proces leidt uiteindelijk tot het
binnenkomen van het geneesmiddel in de systemische circulatie.
ABSORPTIE IS NIET ALTIJD GELINKT AAN ORALE TOEDIENING.
De mate van absorptie hangt af van de toedieningsweg.
Enterale toediening (via gastro-intestinale Parenterale toediening (gastro-intestinale systeem
systeem) niet betrokken)
• Subcutaan (SC)
• Via de mond (PO) • Intramusculair (IM)
• Via maagsonde (MS) • Intraveneus (IV)
• Rectaal (IR) • Andere: transdermaal, vaginaal, inhalatie,
• Andere: PEG-sonde, … oogdruppels, neusspray, …
Parenterale toediening
Bij intraveneuze toediening komt het geneesmiddel onmiddellijk in de bloedbaan terecht à de
absorptiefase wordt hierdoor overgeslagen
Orale inname van capsule of tablet
• Passage door de slokdarm
• Aankomst in de maag
• Het actief bestanddeel wordt door het maagzuur vrijgesteld uit de tablet of capsule vooraleer het
klaar is voor absorptie.
• Men spreekt van de farmaceutische fase
o Desintegratie van de toedieningsvorm = het uiteenvallen.
o Dissolutie van het actief bestanddeel in het
waterige milieu van de maag = het oplossen.
• Vlotter verloop van de farmaceutische fase bij inname met
voldoende water.
4
,Curve = concentratietijdscurve (x-as= tijd, y-as= plasmaconcentratie)
DE FARMACEUTISCHE FASE
= het uiteenvallen van de toedieningsvorm
= het oplossen van het actief bestanddeel in het waterige milieu van de maag
• Geneesmiddelen met vertraagde vrijstelling + maagsapresistente tabletten zullen pas in de darm
vrijgezet worden.
• Capsules en tabletten hebben een farmaceutische fase.
• Siropen, oplossingen en bruistabletten worden het snelste opgenomen omdat de actieve
bestandsdelen niet meer uit elkaar moeten vallen à hebben geen farmaceutische fase in de
maag meer nodig.
• Bv. Paracetamol bruistabletten vs paracetamol tabletten
• Bruistabletten werken reeds na 20 minuten.
• Tabletten werken pas na 45 minuten.
• Bruistabletten zijn reeds opgelost voor toediening, tabletten gaan pas in
oplossing in de maag.
DE MAAG IS EEN ‘DOORGEEFLUIK’.
• De maag heeft invloed op de opnamesnelheid van geneesmiddelen, door de snelheid van het
aanbieden van het geneesmiddel aan de dundarm.
• Na de farmaceutische fase treedt er transport op door de maag en dunne darm.
• De eigenlijke absorptie vindt plaats in de proximale dundarm: het duodenum en het jejunum.
3 farmacokinetiek grafieken nl. concentratie-tijd grafieken
• De volle lijn = de situatie pré-operatief - de stippelijn = de stiuatie post-operatief
• Grafiek 1 = vrij gelijkaardige situatie tussen pré- en post-op – gaat over een IV-toediening.
• Start met een hoge geneesmiddelen concentratie die exponentieel daalt.
• Grafiek 2 = concentratie van het geneesmiddel ligt post-op lager dan pré-op. Gaat over een orale
inname. Pré-operatief zla de geneesmiddelenconcentratie eerst tot een piek stijgen en dan
dalen. Post-operatief zal de geneesmiddelenconcentratie licht stijgen, maar niet hoog pieken. De
concentratie zal een plateaufase bereiken en stilaan dalen. Dit omdat de maag niet werkt.
DUS: post-operatief is het geen goed idee om direct orale medicatie te geven.
• Grafiek 3 = klein verschil tussen de pré-operatieve en post-operatieve concentratie. In beide
situaties wordt een piek bereikt.
5
,Postuur heeft een invloed op het nemen van pillen.
• Rode curve = de rechterzijde – absorptie van geneesmiddelen is het beste.
• Gele curve = de linkerzijde – absorptie van geneesmiddelen is het slechtste à passage doorheen
de maag is moeilijker. Medicatie zal hierbij 10x trager opgenomen worden.
MECHANISMEN EN TERMINOLOGIE
• De meeste geneesmiddelen worden geabsorbeerd via passieve diffusie doorheen de intestinale
membranen.
• Sommige geneesmiddelen hebben actief transport nodig over de darmmembraan (via opname
transporters).
• In de wand van de dunne darm zijn enzymen aanwezig die een gedeelte van het geneesmiddel
kunnen afbreken.
• Na mogelijke afbraak in de wand van de dunne darm wordt het geneesmiddel vervoerd via de
poortader, of de vena porta, naar de lever.
à In de lever worden geneesmiddelen eerst nog gedeeltelijk afgebroken door enzymen.
à De afbraak in de darmwand en de lever wordt het first-pass effect genoemd
à De fractie van het geneesmiddel dat de darmwand en de lever passeert zonder afgebroken te
worden bereikt uiteindelijk de systemische bloedbaan.
(EXAMEN)
SAMENVATTING: VAN INNAME TOT EN MET ABSORPTIE
• De weg die een geneesmiddel aflegt voor absorptie:
• Orale inname en passage door de slokdarm.
• Aankomst in de maag: uiteenvallen en oplossen van vaste toedieningsvormen.
• Transport doorheen gastro-intestinale systeem via peristaltische bewegingen.
• Absorptie:
6
, • Absorptie in duodenum of jejunum via passief of actief transport over het intestinaal
membraan.
• Mogelijke afbraak van deel van geneesmiddelen door enzymen in de darmwand (à deel
van het FIRST-PASS effect).
• Transport van de vena porta naar de lever.
• Mogelijke afbraak deel van geneesmiddel door enzymen in de lever (à deel van het
FIRST-PASS effect).
• Transport via de vena hepatica naar de systemische bloedbaan.
• Biologische beschikbaarheid (F):
• De fractie van het geneesmiddel dat onveranderd de bloedbaan bereikt, wordt de
biologische beschikbaarheid genoemd.
• Na de intreveneuze toediening is F per definitie 100%.
• De volledige dosis wordt immers rechtstreeks in de bloedbaan ingespoten.
• Na orale toediening kan F variëren van 0 tot 100%.
• Afhankelijk van het in oplossing gaan van het geneesmiddel in de maag.
• Afhankelijk van de volledigheid van de absorptie door de darmwand.
• Afhankelijk van de stabiliteit van het geneesmiddel in het maagvocht of de
darminhoud.
• Afhankelijk van de enzymatische afbraak in de darmwand of de lever (first-pass
effect).
• FORMULE (KENNEN): F = D x fb x abs x fpe
• F: biologische beschikbaarheid = de mate waarin het geneesmiddel
onveranderd de bloedbaan bereikt
• D: dosis van het geneesmiddel
• fb: farmaceutische beschikbaarheid of ‘farmaceutische fase’ = de mate waarin
het geneesmiddel uiteenvalt en oplost in de maag
• abs: mate van absorptie door de darmwand: vetoplosbare geneesmiddelen
diffunderen gemakkelijker door de darmwand dan wateroplosbare
geneesmiddelen
• fpe: first-pass effect in de darmwand of in de lever door enzymen
• Oraal of IV?
• Indien mogelijk orale toedieningsvormen
• à Geen IV toegang nodig, vaak goedkoper, sneller ontslag
• à Indien dosis IV = dosis PO spreekt men van bio-equivalentie
• à Vaak is dosisaanpassing nodig bij overschakelen van IV naar PO (product
specifiek)
• Cave uitzonderingen: braken, diarree, abnormale absorptie, urgentiesituatie,…
ABSORPTIE – OVERZICHT MECHANISMEN
• Mechanismen bij de opname van stoffen over biologische membranen
• Paracellulair transport
• Transcellulair transport
• Mechanismen die de opname van stoffen over membranen tegenwerken
• Efflux mechanismen
• Enzymen thv de darmwand
• Interfererende factoren bij opname vanuit het gastro-intestinaal stelsel
7
,MECHANISMEN BIJ DE OPNAME VAN STOFFEN OVER BIOLOGISCHE MEMBRANEN
PARACELLULAIR TRANSPORT
§ à Transport van stoffen doorheen poriën TUSSEN de cellen (in casu enterocyten)
§ à Beperkte bijdrage aan de totale opname van geneesmiddelen
§ à Voornamelijk kleine, goed wateroplosbare farmaca
§ à Passief, via tight junctions
TRANSCELLULAIR TRANSPORT
• à Transport van stoffen OVER de celmembraan heen
• à Belangrijkste route
• à 3 grote vormen
• Passieve diffusie (belangrijkste)
• Actief transport (carrier-gemedieerd, transporter)
• Pinocytose (vesikels met hierin het geneesmiddel)
PASSIEVE DIFFUSIE
Drijvende kracht = concentratiegradiënt (van hoog naar laag)
Diffusiesnelheid beschreven door de diffusiewet van Fick: dS/dt = D x (A/d) x P x (C0-Ci)
§ Lineair verband tussen diffusiesnelheid en concentratiegradiënt
§ D: van een stof weer over waterige en lipofiele fase. Hoe groter P, hoe lipofieler een stof)
§ C0-Ci: concentratiegradiëntdiffusieconstante
§ A: oppervlakte waarover de diffusie plaatsvindt
§ d: membraandikte
§ P: partitiecoëfficient (geeft verdeling
Absorptie verloopt sneller indien
• De molecule kleiner is
• De oppervlakte (A) waarover diffusie plaatsvindt groter is
(dundarm > maag)
• Een stof lipofieler is. Nadeel van lipofiele stof is dat haar wateroplosbaarheid afneemt en dus de
dissolutie een beperkende factor wordt.
• De concentratiegradiënt groter is tussen het gastro-intestinale lumen en de bloedbaan
Dissolutie van een geneesmiddel in het waterige milieu van de maag Verloopt beter naarmate het
hydrofieler is. ó Absorptie door diffusie verloopt sneller naarmate een geneesmiddel lipofieler is.
8
,ACTIEF TRANSPORT
§ à Carrier-gemedieerd (transporteiwitten)
§ à TEGEN concentratiegradiënt in
§ à Actief = energie nodig
§ à Waar? Dundarm, galwegen, niertubuli, bloed-hersenbarrière
Voorbeelden carrier-gemedieerd actief transport
• Hydrofiele stoffen
o Glucose, Aminozuren, Galzouten
• Farmaca
o L-dopa, Penicillinen, Cefalospoinen, ACE-inhibitoren, methotrexaat
• Dragereiwit is
o Substraatspecifiek
§ Het dragereiwit herkent en transporteert enkel bepaalde stoffen (specifieke
geneesmiddelen of moleculen).
o Verzadigbaar
§ Een dragereiwit heeft een beperkt aantal bindingsplaatsen.
§ Wanneer alle plaatsen bezet zijn, kan een hogere concentratie van het
geneesmiddel niet leiden tot een sneller of groter effect.
§ Het transport wordt dan volledig bepaald door de maximale transportsnelheid
van het dragereiwit.
o Onderhevig aan competitie
§ Verschillende geneesmiddelen kunnen gebruikmaken van dezelfde transporter.
§ Daardoor kunnen ze elkaars opname be√Ønvloeden.
§ Dit verklaart bepaalde geneesmiddelinteracties waarbij gelijktijdige inname
zorgt voor een versterkt of verzwakt effect.
PINOCYTOSE (VESTIKELS)
Pinocytose is een vorm van transport waarbij het geneesmiddel samen met een stukje van het
celmembraan kleine vesikels vormt. Deze vesikels worden vervolgens afgesnoerd en door de
darmwandcel getransporteerd. Aan het basolaterale uiteinde versmelt de vesikel opnieuw met het
celmembraan, waarna het geneesmiddel in de bloedbaan wordt vrijgezet.
VOOR DISSOLUTIE, OPNAME VAN FARMACA ZIJN VOLGENDE FACTOREN VAN BELANG:
• Fysicochemische eigenschappen:
o Moleculuul grootte
o Vetoplosbaarheid (lipofiel of hydrofiel?)
• Ionisatiegraad:
o Wordt bepaald door verhouding van pHA van geneesmiddel versus omgevings-pH
o Lipofiele vorm (niet-geïoniseerd) versus hydrofiele vorm (geïoniseerd)
o Meeste geneesmiddelen zijn zwakke basen of zwakke zuren.
o Verschillen in pH aan 2 zijden van een membraan warover transport gebeurt, resulteert
in verschillen in ionisatiegraad en dus oplosbaarheid aan beide zijden.
• pH-partititietheorie
o Een farmacon hoopt zich op aan die zijde van het membraan waar het overwegend in
geïoniseerde vorm (i.e. de meest wateroplosbare vorm) aanwezig is.
9
, o Gezien uitsluitend de ongeladen (niet-geïoniseerde) vorm door de membranen kan
diffunderen, zal een zwak zuur in zure milieu van de maag snel geabsorbeerd worden
terwijl een zwakke base slecht geabsorbeerd wordt onder dezelfde omstandigheden.
Leeftijdsafhankelijke veranderingen in absorptie
De fysiologie van het darmsysteem evolueert doorheen de tijd, dus afhankelijk van de leeftijd is er een betere
absorptie of niet en hoe goed dat een geneesmiddel gaat werken of niet. Er MOET rekening gehouden worden
met de leeftijd bij het voorschrijven van een geneesmiddel!
MECHANISMEN DIE DE OPNAME VAN STOFFEN OVER MEMBRANEN TEGENWERKEN
EFFLUXMECHANISMEN
= efflux pompen à actief verwijderen
van xenobiotica (= lichaamsvreemde stoffen, zoals medicatie,
gifstoffen of kleurstoffen) uit lichaamscellen. Ze beschermen dus de
cel door vreemde stoffen ACTIEF (kost energie) uit het cytoplasma te
verwijderen.
Voorbeeld: P-glycoproteine (P-gp)
• Efflux pomp, membraaneiwit, alom in het lichaam aanwezig (darm, lever, nier, hersenen,
placenta)
• Gen product van het multiple drug resistance gene (MDR-gen)
• Rol in resistentie aan cytostatica (chemo)
• P-gp thv brush border dundarm à verminderde opname van sommige stoffen na orale inname,
maar: ontwikkeling van P-gp inhibitoren (medicatie die P-gp blokkeert) zodat orale toediening
toch mogelijk blijft & de werkzaamheid niet vermindert
ENZYMEN TER HOOGTE VAN DE DARMWAND
• Metabole enzymen
• Voornamelijk CYP3A4 (cfr. deel biotransormatie, metabolisatie) !!
o Zit voor groot deel in de lever en de darm. Gaat 50% van de geneesmiddelen die we
innemen afbreken à gevolg is dat we minder geneesmiddelen kunnen opnemen.
• Gaan sommige geneesmiddelen afbreken alvorens ze de portaalcirculatie bereiken
• Resultaat: verminderende systemische beschikbaarheid van deze geneesmiddelen
10
ANNE SMITS
INLEIDING (ADME)
TERMINOLOGIE
• Terminologie farmacologie = “leer der geneesmiddelen”
o Omvat de geschiedenis, herkomst, werkingsmechanisme, kinetiek en gebruik en de
fysicochemische eigenschappen
• Farmacologie
o Dierexperimentele farmacologie: wetenschappelijke studie van geneesmiddelen bij
proefdieren.
• Klinische (humane) farmacologie: wetenschappelijke studie van geneesmiddelen bij de mens.
o Farmacotherapie: gebruik van geneesmiddelen in de dagelijkse praktijk
§ preventieve indicatie
§ therapeutische indicatie (causale, symptomatische of substitutie therapie)
§ diagnostische indicatie (Vb. Diagnostische test op punt stellen)
• Toxicologie (leer van neveneffecten)
• Farmacie (het vakgebied van de apotheker: hoe bereiden en de aandachtspunten hierbij)
Ontwikkeling van geneesmiddelen: aantonen van veiligheid en werkzaamheid
Fase 1 = onderzoek bij een kleine groep mensen
om te kijken of de medicatie veilig is en wat de
farmacokinetiek is. à 20 à 100 mensen
Fase 2 = in grotere groep kijken of het bij
patiënten werkt. à 100 à 200 patiënten
Fase 3 = in een grotere onderzoekspopulatie
kijken of het werkt à 1000 à 6000 patiënten
Fase 4 = de effecten van het geneesmiddel nagaan eens het op de markt is.
1
,Geneesmiddelen: Indeling volgens werkingsmechanisme
• CAUSALE werking à oorzaak behandelen
o vb. antibiotica
• PROFYLACTISCHE werking à een ziekte wordt voorkomen
o vb. vaccins (meningitis, hepatitis), vb. antistollingspreparaten (diepe veneuze
thrombose), vb. maagbeschermende preparaten (maagulcera),…
• SYMPTOMATISCHE werking à bestrijden de symptomen (zonder daarom de oorzaak aan te
pakken)
o vb. pijnstilling
• SUBSTITUTIE à een tekort wordt aangevuld
o vb. schildklierhormonen bij hypothyroïdie, hormoonsubstitutietherapie na de
menopauze, hormonen bij infertiliteit
• PLACEBO
Elk geneesmiddel heeft 3 soorten namen
• Chemische naam = de chemische structuur van de molecule.
• Generische naam = de stofnaam, naam van het product – meest universele om te gebruiken.
• Handelsnaam
ALGEMENE ASPECTEN
Farmacokinetiek ‘ Wat het lichaam met het geneesmiddel doet ’
Fasen
• Absorptie
• Distributie
• Metabolisatie
• Excretie
Farmacodynamiek ‘ Wat het geneesmiddel met het lichaam doet ’
Doel
• Optimale werking
• Vermijden van neveneffecten
2
,ALGEMENE PRINCIPES FARMACOKINETIEK
Situering
• De farmacokinetische fase situeert zich tussen de farmaceutische en de farmacodynamische
fase.
• De farmaceutische fase = het GM dat uiteen valt waardoor het actief deel in oplossing komt.
• Geneesmiddel zal hierdoor vrijkomen voor absorptie.
• De farmacodynamische fase = het GM dat een bepaalde werking gaat uitoefenen in het lichaam.
ADME
• Metabolisatie en excretie worden vaak samen benoemd als eliminatie
ABSORPTIE
• Absorptie = het binnenkomen van het geneesmiddel in de systemische bloedcirculatie
• Van inname tot absorptie
3
,Wanneer een patiënt een geneesmiddel inneemt, bijvoorbeeld oraal, moet het eerst verschillende
stappen doorlopen voordat het in de systemische bloedcirculatie terechtkomt. Na orale inname komt het
geneesmiddel in de maag, waar het uiteenvalt en oplost. Deze zogenaamde farmaceutische fase zorgt
ervoor dat de actieve stof wordt vrijgesteld. Vanuit de maag gaat het geneesmiddel verder naar het maag-
darmkanaal, waar het transport zowel longitudinaal (van proximaal naar distaal door peristaltische
bewegingen) als axiaal (door diffusie) verloopt. De belangrijkste absorptie vindt plaats in de proximale
dunne darm, voornamelijk in het duodenum en jejunum. Hier passeert het geneesmiddel de
darmwandcellen en wordt het opgenomen in de bloedbaan. Dit proces leidt uiteindelijk tot het
binnenkomen van het geneesmiddel in de systemische circulatie.
ABSORPTIE IS NIET ALTIJD GELINKT AAN ORALE TOEDIENING.
De mate van absorptie hangt af van de toedieningsweg.
Enterale toediening (via gastro-intestinale Parenterale toediening (gastro-intestinale systeem
systeem) niet betrokken)
• Subcutaan (SC)
• Via de mond (PO) • Intramusculair (IM)
• Via maagsonde (MS) • Intraveneus (IV)
• Rectaal (IR) • Andere: transdermaal, vaginaal, inhalatie,
• Andere: PEG-sonde, … oogdruppels, neusspray, …
Parenterale toediening
Bij intraveneuze toediening komt het geneesmiddel onmiddellijk in de bloedbaan terecht à de
absorptiefase wordt hierdoor overgeslagen
Orale inname van capsule of tablet
• Passage door de slokdarm
• Aankomst in de maag
• Het actief bestanddeel wordt door het maagzuur vrijgesteld uit de tablet of capsule vooraleer het
klaar is voor absorptie.
• Men spreekt van de farmaceutische fase
o Desintegratie van de toedieningsvorm = het uiteenvallen.
o Dissolutie van het actief bestanddeel in het
waterige milieu van de maag = het oplossen.
• Vlotter verloop van de farmaceutische fase bij inname met
voldoende water.
4
,Curve = concentratietijdscurve (x-as= tijd, y-as= plasmaconcentratie)
DE FARMACEUTISCHE FASE
= het uiteenvallen van de toedieningsvorm
= het oplossen van het actief bestanddeel in het waterige milieu van de maag
• Geneesmiddelen met vertraagde vrijstelling + maagsapresistente tabletten zullen pas in de darm
vrijgezet worden.
• Capsules en tabletten hebben een farmaceutische fase.
• Siropen, oplossingen en bruistabletten worden het snelste opgenomen omdat de actieve
bestandsdelen niet meer uit elkaar moeten vallen à hebben geen farmaceutische fase in de
maag meer nodig.
• Bv. Paracetamol bruistabletten vs paracetamol tabletten
• Bruistabletten werken reeds na 20 minuten.
• Tabletten werken pas na 45 minuten.
• Bruistabletten zijn reeds opgelost voor toediening, tabletten gaan pas in
oplossing in de maag.
DE MAAG IS EEN ‘DOORGEEFLUIK’.
• De maag heeft invloed op de opnamesnelheid van geneesmiddelen, door de snelheid van het
aanbieden van het geneesmiddel aan de dundarm.
• Na de farmaceutische fase treedt er transport op door de maag en dunne darm.
• De eigenlijke absorptie vindt plaats in de proximale dundarm: het duodenum en het jejunum.
3 farmacokinetiek grafieken nl. concentratie-tijd grafieken
• De volle lijn = de situatie pré-operatief - de stippelijn = de stiuatie post-operatief
• Grafiek 1 = vrij gelijkaardige situatie tussen pré- en post-op – gaat over een IV-toediening.
• Start met een hoge geneesmiddelen concentratie die exponentieel daalt.
• Grafiek 2 = concentratie van het geneesmiddel ligt post-op lager dan pré-op. Gaat over een orale
inname. Pré-operatief zla de geneesmiddelenconcentratie eerst tot een piek stijgen en dan
dalen. Post-operatief zal de geneesmiddelenconcentratie licht stijgen, maar niet hoog pieken. De
concentratie zal een plateaufase bereiken en stilaan dalen. Dit omdat de maag niet werkt.
DUS: post-operatief is het geen goed idee om direct orale medicatie te geven.
• Grafiek 3 = klein verschil tussen de pré-operatieve en post-operatieve concentratie. In beide
situaties wordt een piek bereikt.
5
,Postuur heeft een invloed op het nemen van pillen.
• Rode curve = de rechterzijde – absorptie van geneesmiddelen is het beste.
• Gele curve = de linkerzijde – absorptie van geneesmiddelen is het slechtste à passage doorheen
de maag is moeilijker. Medicatie zal hierbij 10x trager opgenomen worden.
MECHANISMEN EN TERMINOLOGIE
• De meeste geneesmiddelen worden geabsorbeerd via passieve diffusie doorheen de intestinale
membranen.
• Sommige geneesmiddelen hebben actief transport nodig over de darmmembraan (via opname
transporters).
• In de wand van de dunne darm zijn enzymen aanwezig die een gedeelte van het geneesmiddel
kunnen afbreken.
• Na mogelijke afbraak in de wand van de dunne darm wordt het geneesmiddel vervoerd via de
poortader, of de vena porta, naar de lever.
à In de lever worden geneesmiddelen eerst nog gedeeltelijk afgebroken door enzymen.
à De afbraak in de darmwand en de lever wordt het first-pass effect genoemd
à De fractie van het geneesmiddel dat de darmwand en de lever passeert zonder afgebroken te
worden bereikt uiteindelijk de systemische bloedbaan.
(EXAMEN)
SAMENVATTING: VAN INNAME TOT EN MET ABSORPTIE
• De weg die een geneesmiddel aflegt voor absorptie:
• Orale inname en passage door de slokdarm.
• Aankomst in de maag: uiteenvallen en oplossen van vaste toedieningsvormen.
• Transport doorheen gastro-intestinale systeem via peristaltische bewegingen.
• Absorptie:
6
, • Absorptie in duodenum of jejunum via passief of actief transport over het intestinaal
membraan.
• Mogelijke afbraak van deel van geneesmiddelen door enzymen in de darmwand (à deel
van het FIRST-PASS effect).
• Transport van de vena porta naar de lever.
• Mogelijke afbraak deel van geneesmiddel door enzymen in de lever (à deel van het
FIRST-PASS effect).
• Transport via de vena hepatica naar de systemische bloedbaan.
• Biologische beschikbaarheid (F):
• De fractie van het geneesmiddel dat onveranderd de bloedbaan bereikt, wordt de
biologische beschikbaarheid genoemd.
• Na de intreveneuze toediening is F per definitie 100%.
• De volledige dosis wordt immers rechtstreeks in de bloedbaan ingespoten.
• Na orale toediening kan F variëren van 0 tot 100%.
• Afhankelijk van het in oplossing gaan van het geneesmiddel in de maag.
• Afhankelijk van de volledigheid van de absorptie door de darmwand.
• Afhankelijk van de stabiliteit van het geneesmiddel in het maagvocht of de
darminhoud.
• Afhankelijk van de enzymatische afbraak in de darmwand of de lever (first-pass
effect).
• FORMULE (KENNEN): F = D x fb x abs x fpe
• F: biologische beschikbaarheid = de mate waarin het geneesmiddel
onveranderd de bloedbaan bereikt
• D: dosis van het geneesmiddel
• fb: farmaceutische beschikbaarheid of ‘farmaceutische fase’ = de mate waarin
het geneesmiddel uiteenvalt en oplost in de maag
• abs: mate van absorptie door de darmwand: vetoplosbare geneesmiddelen
diffunderen gemakkelijker door de darmwand dan wateroplosbare
geneesmiddelen
• fpe: first-pass effect in de darmwand of in de lever door enzymen
• Oraal of IV?
• Indien mogelijk orale toedieningsvormen
• à Geen IV toegang nodig, vaak goedkoper, sneller ontslag
• à Indien dosis IV = dosis PO spreekt men van bio-equivalentie
• à Vaak is dosisaanpassing nodig bij overschakelen van IV naar PO (product
specifiek)
• Cave uitzonderingen: braken, diarree, abnormale absorptie, urgentiesituatie,…
ABSORPTIE – OVERZICHT MECHANISMEN
• Mechanismen bij de opname van stoffen over biologische membranen
• Paracellulair transport
• Transcellulair transport
• Mechanismen die de opname van stoffen over membranen tegenwerken
• Efflux mechanismen
• Enzymen thv de darmwand
• Interfererende factoren bij opname vanuit het gastro-intestinaal stelsel
7
,MECHANISMEN BIJ DE OPNAME VAN STOFFEN OVER BIOLOGISCHE MEMBRANEN
PARACELLULAIR TRANSPORT
§ à Transport van stoffen doorheen poriën TUSSEN de cellen (in casu enterocyten)
§ à Beperkte bijdrage aan de totale opname van geneesmiddelen
§ à Voornamelijk kleine, goed wateroplosbare farmaca
§ à Passief, via tight junctions
TRANSCELLULAIR TRANSPORT
• à Transport van stoffen OVER de celmembraan heen
• à Belangrijkste route
• à 3 grote vormen
• Passieve diffusie (belangrijkste)
• Actief transport (carrier-gemedieerd, transporter)
• Pinocytose (vesikels met hierin het geneesmiddel)
PASSIEVE DIFFUSIE
Drijvende kracht = concentratiegradiënt (van hoog naar laag)
Diffusiesnelheid beschreven door de diffusiewet van Fick: dS/dt = D x (A/d) x P x (C0-Ci)
§ Lineair verband tussen diffusiesnelheid en concentratiegradiënt
§ D: van een stof weer over waterige en lipofiele fase. Hoe groter P, hoe lipofieler een stof)
§ C0-Ci: concentratiegradiëntdiffusieconstante
§ A: oppervlakte waarover de diffusie plaatsvindt
§ d: membraandikte
§ P: partitiecoëfficient (geeft verdeling
Absorptie verloopt sneller indien
• De molecule kleiner is
• De oppervlakte (A) waarover diffusie plaatsvindt groter is
(dundarm > maag)
• Een stof lipofieler is. Nadeel van lipofiele stof is dat haar wateroplosbaarheid afneemt en dus de
dissolutie een beperkende factor wordt.
• De concentratiegradiënt groter is tussen het gastro-intestinale lumen en de bloedbaan
Dissolutie van een geneesmiddel in het waterige milieu van de maag Verloopt beter naarmate het
hydrofieler is. ó Absorptie door diffusie verloopt sneller naarmate een geneesmiddel lipofieler is.
8
,ACTIEF TRANSPORT
§ à Carrier-gemedieerd (transporteiwitten)
§ à TEGEN concentratiegradiënt in
§ à Actief = energie nodig
§ à Waar? Dundarm, galwegen, niertubuli, bloed-hersenbarrière
Voorbeelden carrier-gemedieerd actief transport
• Hydrofiele stoffen
o Glucose, Aminozuren, Galzouten
• Farmaca
o L-dopa, Penicillinen, Cefalospoinen, ACE-inhibitoren, methotrexaat
• Dragereiwit is
o Substraatspecifiek
§ Het dragereiwit herkent en transporteert enkel bepaalde stoffen (specifieke
geneesmiddelen of moleculen).
o Verzadigbaar
§ Een dragereiwit heeft een beperkt aantal bindingsplaatsen.
§ Wanneer alle plaatsen bezet zijn, kan een hogere concentratie van het
geneesmiddel niet leiden tot een sneller of groter effect.
§ Het transport wordt dan volledig bepaald door de maximale transportsnelheid
van het dragereiwit.
o Onderhevig aan competitie
§ Verschillende geneesmiddelen kunnen gebruikmaken van dezelfde transporter.
§ Daardoor kunnen ze elkaars opname be√Ønvloeden.
§ Dit verklaart bepaalde geneesmiddelinteracties waarbij gelijktijdige inname
zorgt voor een versterkt of verzwakt effect.
PINOCYTOSE (VESTIKELS)
Pinocytose is een vorm van transport waarbij het geneesmiddel samen met een stukje van het
celmembraan kleine vesikels vormt. Deze vesikels worden vervolgens afgesnoerd en door de
darmwandcel getransporteerd. Aan het basolaterale uiteinde versmelt de vesikel opnieuw met het
celmembraan, waarna het geneesmiddel in de bloedbaan wordt vrijgezet.
VOOR DISSOLUTIE, OPNAME VAN FARMACA ZIJN VOLGENDE FACTOREN VAN BELANG:
• Fysicochemische eigenschappen:
o Moleculuul grootte
o Vetoplosbaarheid (lipofiel of hydrofiel?)
• Ionisatiegraad:
o Wordt bepaald door verhouding van pHA van geneesmiddel versus omgevings-pH
o Lipofiele vorm (niet-geïoniseerd) versus hydrofiele vorm (geïoniseerd)
o Meeste geneesmiddelen zijn zwakke basen of zwakke zuren.
o Verschillen in pH aan 2 zijden van een membraan warover transport gebeurt, resulteert
in verschillen in ionisatiegraad en dus oplosbaarheid aan beide zijden.
• pH-partititietheorie
o Een farmacon hoopt zich op aan die zijde van het membraan waar het overwegend in
geïoniseerde vorm (i.e. de meest wateroplosbare vorm) aanwezig is.
9
, o Gezien uitsluitend de ongeladen (niet-geïoniseerde) vorm door de membranen kan
diffunderen, zal een zwak zuur in zure milieu van de maag snel geabsorbeerd worden
terwijl een zwakke base slecht geabsorbeerd wordt onder dezelfde omstandigheden.
Leeftijdsafhankelijke veranderingen in absorptie
De fysiologie van het darmsysteem evolueert doorheen de tijd, dus afhankelijk van de leeftijd is er een betere
absorptie of niet en hoe goed dat een geneesmiddel gaat werken of niet. Er MOET rekening gehouden worden
met de leeftijd bij het voorschrijven van een geneesmiddel!
MECHANISMEN DIE DE OPNAME VAN STOFFEN OVER MEMBRANEN TEGENWERKEN
EFFLUXMECHANISMEN
= efflux pompen à actief verwijderen
van xenobiotica (= lichaamsvreemde stoffen, zoals medicatie,
gifstoffen of kleurstoffen) uit lichaamscellen. Ze beschermen dus de
cel door vreemde stoffen ACTIEF (kost energie) uit het cytoplasma te
verwijderen.
Voorbeeld: P-glycoproteine (P-gp)
• Efflux pomp, membraaneiwit, alom in het lichaam aanwezig (darm, lever, nier, hersenen,
placenta)
• Gen product van het multiple drug resistance gene (MDR-gen)
• Rol in resistentie aan cytostatica (chemo)
• P-gp thv brush border dundarm à verminderde opname van sommige stoffen na orale inname,
maar: ontwikkeling van P-gp inhibitoren (medicatie die P-gp blokkeert) zodat orale toediening
toch mogelijk blijft & de werkzaamheid niet vermindert
ENZYMEN TER HOOGTE VAN DE DARMWAND
• Metabole enzymen
• Voornamelijk CYP3A4 (cfr. deel biotransormatie, metabolisatie) !!
o Zit voor groot deel in de lever en de darm. Gaat 50% van de geneesmiddelen die we
innemen afbreken à gevolg is dat we minder geneesmiddelen kunnen opnemen.
• Gaan sommige geneesmiddelen afbreken alvorens ze de portaalcirculatie bereiken
• Resultaat: verminderende systemische beschikbaarheid van deze geneesmiddelen
10
