Samenvatting - Problemen van erfelijkheid, kind en adolescent, partim genetica

GENETICA – F.MALFAIT
HOOFDSTUK 1: STAMBOOMINTERPRETATIE

BEGRIPPEN
Erfelijkheidsadviser Klinisch geneticus helpt individu/familie:
ing  Medische feiten begrijpen
 Inzicht in de erfelijkheid en rol in kans van optreden
 Psychologische stress klein houden, toename persoonlijke
controle
 Begrijpen wat de keuzemogelijkheden zijn
 Passende keuze maken zowel voor het individu als voor de
familie
 Best mogelijke aanpassing tot de aandoening en/of de
kans van optreden van deze aandoening te realiseren
Zeldzame Europa: als de aandoening bij minder dan 1/2000 voorkomt, 80%
aandoening is genetisch
 Congenitaal vs kinderleeftijd vs late onset
 Zichtbaar (dysmorfe kenmerken, klein gestalte) vs
onzichtbaar
 Vaak complex, multisystemisch
 Vaak chronisch, sommige levensbedreigend
 Meestal geen geneesmiddel, enkel symptomatisch en
verbetering QoL
The diagnostic Het duurt vaak jaren vooraleer de juiste diagnose gesteld wordt,
odyssea zeker bij late-onset aandoeningen, terwijl correcte en tijdige
diagnose juist heel belangrijk is
Gower’s maneuver Symptoom van spierzwakte waarbij extra hulp nodig is om recht
te staan => met handen duwen op benen en dijen, optrekken
aan stoel of andere steun
Komt voor bij bvb ziekte van Duchenne
Penetrantie De proportie van mensen met een bepaald genotype, die ook
daadwerkelijk he fenotype vertonen
 Veel genetische aandoeningen vertonen geen volledige
penetrantie
 Ook binnen een syndroom kunnen verschillende
karakteristieken verschillende penetrantie vertonen
Bvb HBOC: borstCA 70% en ovariumCa 45%
 Sommige aandoeningen vertonen leeftijdsgebonden
penetrantie (bvb Ziekte van Huntington => penetratie is
100%, maar ziekte ontwikkelt pas op latere leeftijd =
leeftijdsgebonden penetrantie)
Pleiotropie Multiple fenotypische effecten van een defect in een enkel gen.
Deze term wordt vnl gebruikt als de effecten niet duidelijk
gerelateerd zijn aan elkaar
 Bvb Birt-Hogg-Dubé syndroom
Variabele De waaier van symptomen en karakteristieken die gezien kunnen
expressie worden in verschillende individuen met eenzelfde genetische
afwijking
Oorzaken:
 Modificerende genen: genen die het fenotype modificeren
van de mendeliaanse aandoening, waarvan de primaire
oorzaak een defect in een ander gen is

,  Omgevingsfactoren
 Bvb: NF type 1 => invloed van modificerende genen
Heritabiliteit Maat voor de bijdrage van genen tot de variatie van een bepaald
kenmerk, hoe groter de heritabiliteit, hoe groter het aandeel van
de genetische factoren in het ontstaan van de aandoening
Speelt een rol bij zowel ‘common’ als ‘complex’ diseases




Monogene vs
oligogene vs
polygene
aandoeningen




Constitutionele De afwijking is aanwezig in elke cel
afwijking  Kiembaanmutaties: de mutatie is overgeërfd via de
maternele en/of paternele gameten
Mozaïsche De afwijking is aanwezig in een bepaald percentage van de cellen
afwijkingen => altijd postzygotisch
Bvb gezonde ouders krijgen kind met autosomaal dominante
aandoening => 1vd ouders moet mutatie ook hebben => bij
ouder gwn niet tot uiting gekomen
Theoretisch herhalingsrisico bij volgende kind: 5-10%



OVERERVINGSVORMEN

- Monogene (mendeliaanse) afwijking
o Autosomaal dominante overerving met volledige of onvolledige penetrantie
o Autosomaal recessieve overerving
o X-gebonden overerving, recessief of dominant
o Mitochondriale aandoening
- Chromosomale afwijking
- Multifactoriële aandoening
- Niet-genetisch bepaalde aandoening

,Overervings Kenmerken Voorbeelden
vorm
Autosomaal  In alle generaties Marfan
dominant  Verticaal patroon syndroom,
 1 vd ouders aangetast Ziekte van
 Kans even groot voor beide geslachten Huntington,
 Risico op overerving bij kinderen: 50% Hereditait
 1 mutatie (paterneel of materneel) Borst- en
veroorzaakt de aandoening Ovariumcarcin
oom
Syndroom,
Lynch
syndroom,
achondroplasi
e,
neurofibromat
ose type 1
Autosomaal  Horizontaal patroon Mucoviscidose
recessief  Beide ouders drager, meestal zonder ,
ziektetekenen phenylketonur
 Aangetaste kinderen: soms door consanguine ie, spinale
ouders; meerdere consanguine koppels => musculaire
aandoening komt voor in meerdere generaties atrofie
 Risico op overerving bij kinderen: 25%
 Overerving van 2 mutaties (paterneel en
materneel)
 Vaststelling dragerschap => cascade-testing
vanaf volwassen leeftijd (zie verder, H5)
X-gebonden  Doorgaans jongens aangetast Ziekte van
recessief  Vrouwen kunnen gezonde drager zijn Duchenne,
(uitzonderlijk milde symptomen) Hemophilie
 Aangetaste jongens zijn via maternele lijn met
elkaar verwant
 Nooit vader op zoon
 Ouders en kinderen vaak gezond
 Broers van aangetaste jongens: 50%
 Zusjes: 50% kans op dragerschap
 Overerving van 1 mutatie op het X-
chromosoom
X-gebonden  Aangetaste man: alle dochters aangetast, Rett
dominant zonen niet syndroom,
 Vaak milder en meer variabel in vrouwen dan syndroom van
in mannen Alport
 Cave: ook hier kunnen de novo mutaties
voorkomen
 overerving van 1 mutatie op het X-
chromosoom
Mitochondrial  Enkel moeder kan de mutatie doorgeven Leber
e overerving  Homoplasie: situatie waar enkel identieke Hereditaite
mtDNA kopieën aanwezig zijn in de cel Opticus
 Heteroplasie: aanwezigheid van niet-identieke Atrofie, MELAS
mtDNA-kopieën (Mitochondrial
 Van belang bij het al dan niet tot uiting komen e
van de afwijking encephalopat
 Verticaal patroon van overerving hie,

,  Kinderen v aangetaste mannen zijn nooit lactaatacidose
aangetast en Stroke-like
 Alle kinderen van een aangetaste vrouw zijn episodes)
ook aangetast, maar met zeer grote
variabiliteit
 Overerving van 1 mutatie op het
mitochondriaal DNA
 Defecten vooral in organen met grote
energiebehoeft: hersenen, dwarsgestreepte
spieren, ogen, oren, nieren, hartspier
 Onvolledige penetrantie
 Variabele expressie
 Pleiotropie (weefseldistributie)
Multifactoriële  Samenspel v meerdere genen en invloeden
overerving van buitenaf
 Geen duidelijke overervingsregels
 Als kinderen de aanleg voor een bepaalde
eigenschap of aandoening erven van hun
ouders, hangt het af van allerlei andere
factoren of de kinderen last krijgen van deze
aandoening. Andere factoren zijn bvb
voedingsgewoontes, infecties of eventueel
contact met schadelijke stoffen
 Indien dit voorkomt in een familie valt meestal
niet te voorspellen wie de aandoening zal
krijgen
 Meeste aandoeningen zijn multifactorieel



SYNDROMEN/AANDOENINGEN
Birt-Hogg-Dubé  Genodermatose (erfelijke huidaandoening)
syndroom  Veroorzaakt door heterozygote mutaties in FLCN
gen coderend voor folliculine (vermoedelijk
tumorsuppressor gen)
 AD
 Typisch clustering v symptomen: fibrofolliculomen,
longcystes => pneumothorax, niertumoren
(chromofob RCC, oncocytoma)
 Symptomen starten typisch pas op volwassen leeftijd
 Multisystemische pleiotrope aandoening
Marfan syndroom  AD
 Frequente erfelijke bindweefselaandoening
 Mutatie in FBN1-gen dat codeert voor fibrilline
 Verlies van elastinevezels in vele weefsels =>
pleiotropie
 Klinisch: cardiovasculair, oftalmologisch,
musculoskeletaal
 Clustering van symptomen die op het eerste zicht
niets met elkaar te maken hebben
Neurofibromatose type  AD
1  50% sporadisch
 Volledige penetrantie, variabele expressie (extreem
door de vele modificerende genen)
 Progressieve aandoening
 Kanker predispositie (borstkanker)
 NF1 = tumor suppressor gen (loss of function
mutations)
MELAS (Mitochondriale  Mitochondriale overerving