Literatuuronderzoek
Project Dierkunde Farmacon
VL404
Plaats, datum: Utrecht, 13-06-2013
Tutor: Johanna Louter
Opgesteld door:
Halegül Karaoglu
Jacq van Neer
Marcin Braams
Marij van de Tol
Mark Chung
Max Bos
Yvette Vleeschdraager
,Literatuuronderzoek Project Dierkunde Farmacon Pagina 2
Voorwoord
In het kader van de oriëntatie op de specialisatie richting Dierkunde is dit project Dierkunde
Farmacon opgezet. Wij hebben gekozen om het chemotherapeuticum 5-Fluorouracil te gaan
onderzoeken Hiervoor is de C. elegans gebruikt. Hierbij hebben we gekeken naar wat het
effect is op de vruchtbaarheid van de C. elegans en naar het effect van de ontwikkeling van de
C. elegans. Vooraf is er literatuuronderzoek gedaan naar de verschillende aspecten van het
farmacon, zoals farmacokinetiek, farmacodynamiek en toxiciteit. Ook is er gekeken naar
water te vinden is voor informatie over de C. elegans, zoals ontwikkeling, de anatomie en
voortplanting.
Ook willen wij als groep VL404 van de gelegenheid gebruik maken om mevrouw Louter te
bedanken voor haar tijd en inzet gedurende dit project.
24 augustus 2014 VL404
, Literatuuronderzoek Project Dierkunde Farmacon Pagina 3
Samenvatting
Tijdens het project Dierkunde Farmacon koos de groep VL404 ervoor om een
chemotherapeuticum te onderzoeken. Na enig onderzoek viel de keuze op het farmacon 5-
Fluorouracil, ook wel 5-FU genoemd. In het literatuuronderzoek is er nadruk gelegd op de
farmacologische aspecten, werkingsmechanismen en de toxicologische aspecten van het
farmacon. Ook is een deel van het literatuuronderzoek toegewijd aan de C. Elegans.
5-Fluorouracil
5-FU, ook wel beter bekend als 5-Flourouracil, is een kanker remmende stof. 5-FU behoort tot
de groep antimetabolieten. Een antimetaboliet is chemotherapie wat aangrijpt tijdens de s fase
in de mitose van de cel. In 1957 was 5-Flourouracil officieel voor het eerst gemaakt door
Charles Heidelberger. Charles’ doel was om een middel te maken wat een antagonist voor
Uracil kon zijn. Dit middel bleek een tumor remming te bevatten, waardoor er tot op de dag
van vandaag er nog steeds veel onderzoek naar wordt gedaan.
5-Fluoruracil kan op verschillende manieren worden toegediend: via een infuus, doormiddel
van een crème voor plekken op de huid en daarnaast kan de medicijn ook oraal ingenomen
worden. Bij toediening via een infuus diffundeert 5-FU naar weefsels. In een cel wordt het
omgezet in actieve metabolieten. In de lever komt 5-FU in aanraking met dihydropyrimidine
dehydrogenase, dat breekt 5-FU namelijk af tot dihydro-5-fluorouracil (DHFU). Dit is de
inactivatie route van 5-Fluoruracil.
De omzetting van 5-FU naar de actieve metabolieten gebeurt op twee manieren. Ten eerste
kan het rechtstreeks worden omgezet door orotate fosforibosyltransferase. De andere route is
een indirecte omzetting. Hierbij wordt eerst 5-FU door uridine fosforylase omgezet naar
fluorouridine. Hierna wordt FUR omgezet met behulp van urudine kinase tot FUMP. Zodra 5-
FU omgezet is naar FUMP wordt deze gefosforyleerd tot fluorouridine diphosphate (FUDP).
Vanaf deze omzetting vindt er een splitsing plaats. FUDP kan namelijk omgezet worden tot
twee verschillende stoffen, waaronder fluorodeoxyuridine diphosphate (FdUDP) Hierna kan
ook FdUDP weer omgezet worden in twee verschillende actieve metabolieten, FdUMP en
FdUTP. Deze actieve vorm van 5-FU zorgt voor een verstoring in de nucleotide pool balans.
Vanuit deze nucleotide pool komen alle nucleotide die nodig zijn bij verschillende processen,
waaronder DNA replicatie.
De hoeveelheid toxiciteit en veiligheid van 5-FU is afhankelijk van de hoeveelheid dosering
en manier waarop het toegediend wordt. De dosering is afhankelijk van de algemene conditie
en lichaamsgewicht van de patiënt, of men een operatie heeft ondergaan of niet en hoe goed
de lever en nieren werken. Na de eerste dosis wordt er gekeken naar de uitslag van het
bloedonderzoek. Het laagste aantal bloedcellen wordt tussen dag 7 en 14 waargenomen.
Tegen dag 30 is het aantal witte bloedcellen weer normaal. Artsen schrijven 5-FU voor bij
borstkanker, darmkanker, maagkanker en baarmoederkanker.
24 augustus 2014 VL404
Project Dierkunde Farmacon
VL404
Plaats, datum: Utrecht, 13-06-2013
Tutor: Johanna Louter
Opgesteld door:
Halegül Karaoglu
Jacq van Neer
Marcin Braams
Marij van de Tol
Mark Chung
Max Bos
Yvette Vleeschdraager
,Literatuuronderzoek Project Dierkunde Farmacon Pagina 2
Voorwoord
In het kader van de oriëntatie op de specialisatie richting Dierkunde is dit project Dierkunde
Farmacon opgezet. Wij hebben gekozen om het chemotherapeuticum 5-Fluorouracil te gaan
onderzoeken Hiervoor is de C. elegans gebruikt. Hierbij hebben we gekeken naar wat het
effect is op de vruchtbaarheid van de C. elegans en naar het effect van de ontwikkeling van de
C. elegans. Vooraf is er literatuuronderzoek gedaan naar de verschillende aspecten van het
farmacon, zoals farmacokinetiek, farmacodynamiek en toxiciteit. Ook is er gekeken naar
water te vinden is voor informatie over de C. elegans, zoals ontwikkeling, de anatomie en
voortplanting.
Ook willen wij als groep VL404 van de gelegenheid gebruik maken om mevrouw Louter te
bedanken voor haar tijd en inzet gedurende dit project.
24 augustus 2014 VL404
, Literatuuronderzoek Project Dierkunde Farmacon Pagina 3
Samenvatting
Tijdens het project Dierkunde Farmacon koos de groep VL404 ervoor om een
chemotherapeuticum te onderzoeken. Na enig onderzoek viel de keuze op het farmacon 5-
Fluorouracil, ook wel 5-FU genoemd. In het literatuuronderzoek is er nadruk gelegd op de
farmacologische aspecten, werkingsmechanismen en de toxicologische aspecten van het
farmacon. Ook is een deel van het literatuuronderzoek toegewijd aan de C. Elegans.
5-Fluorouracil
5-FU, ook wel beter bekend als 5-Flourouracil, is een kanker remmende stof. 5-FU behoort tot
de groep antimetabolieten. Een antimetaboliet is chemotherapie wat aangrijpt tijdens de s fase
in de mitose van de cel. In 1957 was 5-Flourouracil officieel voor het eerst gemaakt door
Charles Heidelberger. Charles’ doel was om een middel te maken wat een antagonist voor
Uracil kon zijn. Dit middel bleek een tumor remming te bevatten, waardoor er tot op de dag
van vandaag er nog steeds veel onderzoek naar wordt gedaan.
5-Fluoruracil kan op verschillende manieren worden toegediend: via een infuus, doormiddel
van een crème voor plekken op de huid en daarnaast kan de medicijn ook oraal ingenomen
worden. Bij toediening via een infuus diffundeert 5-FU naar weefsels. In een cel wordt het
omgezet in actieve metabolieten. In de lever komt 5-FU in aanraking met dihydropyrimidine
dehydrogenase, dat breekt 5-FU namelijk af tot dihydro-5-fluorouracil (DHFU). Dit is de
inactivatie route van 5-Fluoruracil.
De omzetting van 5-FU naar de actieve metabolieten gebeurt op twee manieren. Ten eerste
kan het rechtstreeks worden omgezet door orotate fosforibosyltransferase. De andere route is
een indirecte omzetting. Hierbij wordt eerst 5-FU door uridine fosforylase omgezet naar
fluorouridine. Hierna wordt FUR omgezet met behulp van urudine kinase tot FUMP. Zodra 5-
FU omgezet is naar FUMP wordt deze gefosforyleerd tot fluorouridine diphosphate (FUDP).
Vanaf deze omzetting vindt er een splitsing plaats. FUDP kan namelijk omgezet worden tot
twee verschillende stoffen, waaronder fluorodeoxyuridine diphosphate (FdUDP) Hierna kan
ook FdUDP weer omgezet worden in twee verschillende actieve metabolieten, FdUMP en
FdUTP. Deze actieve vorm van 5-FU zorgt voor een verstoring in de nucleotide pool balans.
Vanuit deze nucleotide pool komen alle nucleotide die nodig zijn bij verschillende processen,
waaronder DNA replicatie.
De hoeveelheid toxiciteit en veiligheid van 5-FU is afhankelijk van de hoeveelheid dosering
en manier waarop het toegediend wordt. De dosering is afhankelijk van de algemene conditie
en lichaamsgewicht van de patiënt, of men een operatie heeft ondergaan of niet en hoe goed
de lever en nieren werken. Na de eerste dosis wordt er gekeken naar de uitslag van het
bloedonderzoek. Het laagste aantal bloedcellen wordt tussen dag 7 en 14 waargenomen.
Tegen dag 30 is het aantal witte bloedcellen weer normaal. Artsen schrijven 5-FU voor bij
borstkanker, darmkanker, maagkanker en baarmoederkanker.
24 augustus 2014 VL404
