Basisprincipes bloedstolling, anti-trombotica en anti-aggregantia
1. Inleiding
Trombose-complicaties: belangrijke reden van sterfte
Thv het hart (coronaire syndromen), de hersenen en longen (hebben gelijkaardige incidentie)
2. Bloedingstolling-hemostase
Vasoconstrictie / Endotheel
Primaire hemostase
o Bloedplaatjes (vormen een plug) /von Willebrandfactor
Bloedstolling
o Vorming van trombine en fibrine
o Controlemechanismen
natuurlijke anticoagulatie: antitrombine & proteine C/S pathway
Fibrinolyse
A) Bloedvatwand beschadiging vasoconstrictie om bloedverlies te voorkomen (voor een deel
gemedieerd door het endotheel via endotheline-vrijgave) & collageen w blootgesteld
B) vWF hecht zich aan het collageen in de vaatwand & reikt uit naar de bloedplaatjes waardoor
adheratie, activatie, secretie van granules en uiteindelijk aggregatie bloedplaatjesplug
vWF functeert dus als een burg tussen het beschadigd bloedvat & bloedplaatjes
Zieke van Von Willebrand (meest frequente erfelijke bloedingsziekte): tekort of afwijking in
de werking van vWF
vWF: brug tussen beschadigd weefsel (collageen) en
bloedplaatjes
Activatie bloedplaatje vormverandering
gestimuleerd door Ca2+ = klaar om te binden aan
andere moleculen
GPIIb/IIIa-receptoren = oppervlakte eiwitten van
bloedplaatjes: w actief na activatie van het bloedplaatje
binden fibrinogeen: zorgt voor het samenvoegen van
meerdere bloedvaatjes (brug tussen meerdere
geactiveerde bloedplaatjes door te binden aan GPIIb/IIIa-
receptoren op aangrenzende bloedplaatje)
,Atheromateuze plaque die fragiel wordt ruptuur defect in bloedvatwand plugvorming &
herstel van de wand toename van de stenose-graad van deze plaque
Evaluatie van de bloedplaatjesfunctie: bloedingstijd
Verlenging van de bloedingstijd
Trombocytopenie
Kwalitatieve bloedplaatjesstoornis (inclusief aspirine)
Von Willebrand ziekte
Vasculaire afwijkingen
Vroeger: manchette w opgeblazen boven de veneuze druk + mesje hoe lang duurt het vooraleer er
een mechanische plug w gevormd?
Nu: gespecialiseerde bloedplaatjesfunctietesten (aggregatie, secretie) beschikbaar
Stollingscascade
Niet strikt venbuiten
kennen
1) Beschadiging bloedvatwand: TF komt vrij activeert factor VII
2) VIIa + TF activeren samen factor IX en X
3) Xa (met cofactor VA) zet prothrombine (II) om in thrombine (IIa)
Thrombine activeert andere VIII, V en XI waardoor amplificatie ontstaat steeds meer
thrombine!
o Va (cofactor voor Xa)
, o VIIIa (cofactor voor IXa)
o XIa (versterkt Factor IX activering)
4) Thrombine zet fibrinogeen om in fibrine & activeert factor XIII & activeert de bloedplaatjes
5) XIIIa zorgt voor polymerisatie van de fibrine-moleculen stolsel w gevormd
Conclusie:
Tissue Factor (TF): Zorgt voor initiatie.
Vitamine K afhankelijkheid: Factoren VII, IX, en X en prothrombine hebben vitamine K nodig
Thrombine (IIa): De centrale speler in zowel amplificatie als stolselvorming
Fibrine-polymerisatie: Fibrine vormt een stabiel netwerk dat het stolsel afsluit
Factor XII
W geactiveerd door contact met vreemde voorwerpen, bacteriën en necrotische cellen
Tekort aan factor XII zorgt niet voor bloedingen (geen essentieel onderdeel), MAAR wel
belangrijk indien contact met pathogene, kunstkleppen, …
Vitamine K afhankelijke binding op fosfolipiden
Vit-K afhankelijke stollingsfactoren hebben een GLA-domein (vit K-afhankelijk gamma-
carboxyglutamine domein): Vit-K zorgt voor de carboxylering dit domein complexeert met calcium
binding aan fosfolipiden is mogelijk (negatief geladen) stolllinsgfactoren w op de juiste plaats
gecomplexeerd
Negatief geladen glutaminezuren zijn noodzakelijk om met calcium te binden aan de
membraanfosfolipiden van de geactiveerde bloedplaatjes
Controlemechanismen
1) Natuurlijke antistollingsmechanismen: antitrombine & proteine C/S pathway
Nodig : klein beetje TF zorgt voor steeds meer trombine, MAAR het BV mag niet
vastgeklonterd w
Treden in werking na vorming van de klonter
Tissue factor pathway inhibitor: neutraliseert snel de initiatie door TF (‘gemaakt door FXa)
Antitrombine: bindt op heparine-achtige structuren op NORMALE endotheelcellen
neutraliseert trombine, geactiveerde factor X en XI (geactiveerde SF op verkeerde plaatsen
zullen dus prompt geneutraliseerd w)
, Trombine bindt aan trombomoduline (endotheelreceptor) verandert van functie: w een
anticoagulans activatie proteïne C: inactiveert FVIIaI & FVa samen met zijn cofactor
(proteïne S)
Stollingscascade w geremd
Tekorten/afwijkingen in deze natuurlijke antistollingsmechanismen: hogere vatbaarheid voor
trombose
o Tekort aan prot C/S, antitrombine
o Factor V lijden variant: resistentie aan neutralisatie door proteïne C te veel actief
actor V (aPC-resistentie)
Meest frequente erfelijke risicofactor voor veneuze trombo-embolie
o Te actieve trombinevariant
o …
2) Afbraak fibrineklonters : fibrinolyse
Plasmine: lost de klonter op tot fibrine-afbraakproducten (oa D-dimeren)
*PAI-1 = plasminogeen-activator-inhibitor
*tPA = tissue plasminogeen-activator
Klonter blijft beperkt tot de
beschadigde vaatwand & opruiming
klonter eens volledige wondheling
1. Inleiding
Trombose-complicaties: belangrijke reden van sterfte
Thv het hart (coronaire syndromen), de hersenen en longen (hebben gelijkaardige incidentie)
2. Bloedingstolling-hemostase
Vasoconstrictie / Endotheel
Primaire hemostase
o Bloedplaatjes (vormen een plug) /von Willebrandfactor
Bloedstolling
o Vorming van trombine en fibrine
o Controlemechanismen
natuurlijke anticoagulatie: antitrombine & proteine C/S pathway
Fibrinolyse
A) Bloedvatwand beschadiging vasoconstrictie om bloedverlies te voorkomen (voor een deel
gemedieerd door het endotheel via endotheline-vrijgave) & collageen w blootgesteld
B) vWF hecht zich aan het collageen in de vaatwand & reikt uit naar de bloedplaatjes waardoor
adheratie, activatie, secretie van granules en uiteindelijk aggregatie bloedplaatjesplug
vWF functeert dus als een burg tussen het beschadigd bloedvat & bloedplaatjes
Zieke van Von Willebrand (meest frequente erfelijke bloedingsziekte): tekort of afwijking in
de werking van vWF
vWF: brug tussen beschadigd weefsel (collageen) en
bloedplaatjes
Activatie bloedplaatje vormverandering
gestimuleerd door Ca2+ = klaar om te binden aan
andere moleculen
GPIIb/IIIa-receptoren = oppervlakte eiwitten van
bloedplaatjes: w actief na activatie van het bloedplaatje
binden fibrinogeen: zorgt voor het samenvoegen van
meerdere bloedvaatjes (brug tussen meerdere
geactiveerde bloedplaatjes door te binden aan GPIIb/IIIa-
receptoren op aangrenzende bloedplaatje)
,Atheromateuze plaque die fragiel wordt ruptuur defect in bloedvatwand plugvorming &
herstel van de wand toename van de stenose-graad van deze plaque
Evaluatie van de bloedplaatjesfunctie: bloedingstijd
Verlenging van de bloedingstijd
Trombocytopenie
Kwalitatieve bloedplaatjesstoornis (inclusief aspirine)
Von Willebrand ziekte
Vasculaire afwijkingen
Vroeger: manchette w opgeblazen boven de veneuze druk + mesje hoe lang duurt het vooraleer er
een mechanische plug w gevormd?
Nu: gespecialiseerde bloedplaatjesfunctietesten (aggregatie, secretie) beschikbaar
Stollingscascade
Niet strikt venbuiten
kennen
1) Beschadiging bloedvatwand: TF komt vrij activeert factor VII
2) VIIa + TF activeren samen factor IX en X
3) Xa (met cofactor VA) zet prothrombine (II) om in thrombine (IIa)
Thrombine activeert andere VIII, V en XI waardoor amplificatie ontstaat steeds meer
thrombine!
o Va (cofactor voor Xa)
, o VIIIa (cofactor voor IXa)
o XIa (versterkt Factor IX activering)
4) Thrombine zet fibrinogeen om in fibrine & activeert factor XIII & activeert de bloedplaatjes
5) XIIIa zorgt voor polymerisatie van de fibrine-moleculen stolsel w gevormd
Conclusie:
Tissue Factor (TF): Zorgt voor initiatie.
Vitamine K afhankelijkheid: Factoren VII, IX, en X en prothrombine hebben vitamine K nodig
Thrombine (IIa): De centrale speler in zowel amplificatie als stolselvorming
Fibrine-polymerisatie: Fibrine vormt een stabiel netwerk dat het stolsel afsluit
Factor XII
W geactiveerd door contact met vreemde voorwerpen, bacteriën en necrotische cellen
Tekort aan factor XII zorgt niet voor bloedingen (geen essentieel onderdeel), MAAR wel
belangrijk indien contact met pathogene, kunstkleppen, …
Vitamine K afhankelijke binding op fosfolipiden
Vit-K afhankelijke stollingsfactoren hebben een GLA-domein (vit K-afhankelijk gamma-
carboxyglutamine domein): Vit-K zorgt voor de carboxylering dit domein complexeert met calcium
binding aan fosfolipiden is mogelijk (negatief geladen) stolllinsgfactoren w op de juiste plaats
gecomplexeerd
Negatief geladen glutaminezuren zijn noodzakelijk om met calcium te binden aan de
membraanfosfolipiden van de geactiveerde bloedplaatjes
Controlemechanismen
1) Natuurlijke antistollingsmechanismen: antitrombine & proteine C/S pathway
Nodig : klein beetje TF zorgt voor steeds meer trombine, MAAR het BV mag niet
vastgeklonterd w
Treden in werking na vorming van de klonter
Tissue factor pathway inhibitor: neutraliseert snel de initiatie door TF (‘gemaakt door FXa)
Antitrombine: bindt op heparine-achtige structuren op NORMALE endotheelcellen
neutraliseert trombine, geactiveerde factor X en XI (geactiveerde SF op verkeerde plaatsen
zullen dus prompt geneutraliseerd w)
, Trombine bindt aan trombomoduline (endotheelreceptor) verandert van functie: w een
anticoagulans activatie proteïne C: inactiveert FVIIaI & FVa samen met zijn cofactor
(proteïne S)
Stollingscascade w geremd
Tekorten/afwijkingen in deze natuurlijke antistollingsmechanismen: hogere vatbaarheid voor
trombose
o Tekort aan prot C/S, antitrombine
o Factor V lijden variant: resistentie aan neutralisatie door proteïne C te veel actief
actor V (aPC-resistentie)
Meest frequente erfelijke risicofactor voor veneuze trombo-embolie
o Te actieve trombinevariant
o …
2) Afbraak fibrineklonters : fibrinolyse
Plasmine: lost de klonter op tot fibrine-afbraakproducten (oa D-dimeren)
*PAI-1 = plasminogeen-activator-inhibitor
*tPA = tissue plasminogeen-activator
Klonter blijft beperkt tot de
beschadigde vaatwand & opruiming
klonter eens volledige wondheling
